智能手机认知行为疗法作为难治性抑郁症药物治疗的辅助:随机对照试验

简介

重度抑郁症非常普遍，使人衰弱，而且代价高昂[1-3.］．预计到2030年，它将成为高收入国家过早死亡和残疾的主要原因，并成为低收入和中等收入国家的第三大原因[4］．高收入国家为患者提供的资源和他们获得护理的机会仍然有限，在中低收入国家更是如此[5，6］．

虽然抗抑郁药物治疗是治疗重度抑郁症的主要方法[7]，经过几周的治疗后，只有50%的人的抑郁症严重程度降低了一半或更多，只有30%的人恢复了健康状态[8］．在治疗难治性抑郁症的管理中没有标准的方法存在。指南建议包括增加剂量，改用另一种抗抑郁药，或用另一种药物或心理疗法加强治疗[9，10］．

认知行为疗法(CBT)已被证明是治疗重度抑郁症的有效方法。11]或配合药物治疗[12，13］．然而，CBT的标准课程需要10到20次，每次持续45到60分钟，由合格的专业人员进行。因此，它在世界各地的可用性是有限的[14，15］．电话或视频会议CBT消除了面对面访问的负担，但需要大约相同的治疗师时间和相同的能力。

引导式自助CBT只需要很少甚至不需要临床医生的时间，并已被证明与面对面的CBT具有相当的效果[16］．资讯及通讯科技(ICT)用于自助认知行为治疗(CBT)，包括电脑化的独立软件及互联网网页，在初步试验中已显示出令人满意的结果[17］．然而，最近一项使用两种广为人知的基于网络的CBT包的实用试验未能证明在初级保健中比常规护理更有价值，这可能是因为该计划的依从性非常低[18］．

信息通信技术的主导方式正在迅速发展，智能手机正在改变世界各地人们的生活。与独立或联网的电脑相比，智能手机增强了便携性和即时性，使CBT完全可访问，因此有望成为引导自助的新维度。移动健康应用程序目前在电子世界中激增，网上有超过16.5万个健康应用程序[19-21］．然而，很少有应用程序证明了质量。22，23]，目前还没有随机对照试验(RCT)证明，在治疗临床诊断的重度抑郁症时，智能手机应用程序与对照条件相比有哪些好处。一些试验研究了使用智能手机来监测症状[24-26]或应用CBT原则的智能手机应用，但仅限于从自我报告抑郁症状水平升高的普通人群中招募的参与者[27-33］．一些人检查了被诊断为重度抑郁症的参与者，但只与积极对照组进行了对比。一项试点RCT对35名通过电话诊断访谈确诊抑郁症的参与者进行了基于网络的CBT和智能手机版本的比较[34］．另一组研究人员开发了一款用于行为激活的智能手机应用程序，并将其与面对面的完整版本进行了测试。35]或反对以正念为基础的计划[36他们分别是通过大众媒体广告招募的93名和81名患者，但他们的重度抑郁症诊断是通过电话采访确认的。在这些研究中，干预组和对照组的结果没有显著差异。

对于世界各地的患者、临床医生和政策制定者来说，基于智能手机的CBT是否在临床诊断的重度抑郁症治疗中具有任何可证明的价值是一个紧迫的问题[22，23］．我们已经开发并试运行了一款名为Kokoro-app的智能手机应用程序(kokoro在日语中是“心灵”的意思)，这是基于CBT手册，在多个随机对照试验中证明了远程电话或小组形式的有效性[37，38]或与抗抑郁药联合使用[39］．这项研究是第一个随机对照研究，在对先前抗抑郁治疗无反应的重度抑郁症患者中，研究基于智能手机的辅助CBT对药物改变的影响。

方法

设计

该研究是一项多站点、评估者蒙面、平行组随机对照试验，分配比例为1:1。

参与者

研究方案的详细描述已在其他地方报道[40]，并附上as多媒体附件1．该研究由参与中心的伦理委员会批准，并在日本临床试验登记处注册(UMIN CTR 000013693)，于2014年9月至2016年10月在日本各地的20家精神科诊所和医院进行。多媒体附件2提供试验地点和研究人员的完整列表。

符合条件的参与者(1)年龄在25至59岁之间，(2)有主要诊断为重度抑郁症，没有精神病特征精神疾病诊断与统计手册(第五版)[41]由精神障碍初级护理评估程序确定[42]，(3)为抗抑郁药耐药，定义为贝克抑郁量表- ii (BDI-II)得分10分或以上[37，43]在服用一种或多种足够剂量的抗抑郁药4周或更长时间后(根据Thase和Rush的标准，I、II或III阶段[44])，(4)未开艾司西酞普兰或舍曲林，也未接受CBT或人际治疗。

研究精神科医生从他们正在治疗的患者中挑选出有可能符合试验条件的患者，并邀请他们自愿参与试验。在充分披露试验内容和程序后，所有受试者均提供书面知情同意书。没有通过媒体进行广告宣传。

随机化

在进入时，所有参与者开始更换抗抑郁药，将kokoro应用程序安装到他们的iPhone上，并可以进入欢迎环节，主要目的是在对CBT进行简要描述后，训练参与者使用智能手机及其语音识别。(当参与者没有iPhone时，我们在试验期间借给他们一部。)在这一周的试运行后，他们接受了患者健康问卷-9 (PHQ-9)和副作用频率、强度和负担评级(FIBSER)的电话采访，并被分为两个样本之一。每种方案的样本包括自第0周以来无反应或仅部分反应的患者(PHQ-9评分≥5 [45)，他们能够忍受并坚持使用这种新型抗抑郁药，并且在使用智能手机和kokoro应用程序时没有任何问题。辅助示例包括所有其他示例。总样本(按方案样本加上辅助样本)将回答现实世界的问题，即在临床医生最初考虑为其开智能手机CBT处方的患者中，包括那些不耐受新药或使用智能手机应用程序有困难的患者，而按方案样本将回答智能手机CBT在更狭窄的情况下(即:在能够遵循该方案的患者中，应用程序预计将展示其全部效果)。

在分组分层后，使用自动化Web程序实现最小化方法，参与者以1:1的比例随机分为抗抑郁药物开关加智能手机CBT组(干预组)或单独抗抑郁药物开关组(控制组)。因此，随机化是隐藏的。诊所、先前为指数发作开出的抗抑郁药数量(≥3 vs <3)和第1周的PHQ-9总分(≥10 vs <10)被用作最小化变量。

在PHQ-9的电话采访中，如果参与者在过去两周中有超过一半的天数或几乎每天报告有自杀念头，采访者会立即通知中心办公室的工作人员，然后由他们通知负责的精神病医生。

干预措施

干预组同时接受抗抑郁开关和智能手机CBT，而对照组在干预期间直到第9周仅接受抗抑郁开关。每项干预措施的细节将在随后描述。

抗抑郁药开关

所有研究参与者在第0周开始将抗抑郁药改为艾司西酞普兰(5-10毫克/天)或舍曲林(25-100毫克/天)。之前的抗抑郁药在第5周逐渐减少。我们将抗抑郁药的选择限制在艾司西酞普兰和舍曲林，这在之前的系统综述中显示出良好的疗效和可接受性[46]，以确保试验期间抗抑郁药物治疗的平衡。如果参与者不耐受艾司西酞普兰或舍曲林，医生可以恢复到以前的抗抑郁药或开始一个新的。只有抗焦虑药和催眠药被允许作为处方精神药物。就诊频率设定为每四周至少一次，研究医师判断有必要时可进行额外的随访。

智能手机认知行为疗法

Kokoro-app是一款自助智能手机应用程序，包括一个欢迎环节、两个自我监控环节、两个行为激活环节、两个认知重构环节、一个预防复发的epilog等8个环节。每节课以卡通人物即时通讯的形式，讲解认知行为治疗的原理及技巧(图1)．在自我监控课程中，患者学习如何监控他们对情况的反应，包括感觉、思想、身体反应和行为，并在“思维导图”中描述它们。在行为激活课程中，患者根据“当你的身体移动时，你的思想也会移动”的原则，学习进行小的愉悦行为的“个人实验”。

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为了帮助患者拓宽思维，认知重建课程提供了四种工具，每一种工具都可以通过与角色的互动引导患者找到不同的想法。每节课应该持续1周:参与者只有在1周后才能进入下一节课，并且必须完成该节课的一项作业。看到多媒体欲知详情。一个疗程大约需要20分钟才能完成。

每个参与者在Kokoro-app上的进度可以在“Kokoro-Web”上监控。参与者和他们的治疗精神科医生可以使用唯一的识别号码和密码访问他们的记录。安全套接字层认证通过Internet交换的数据的安全性。

每周，中心办公室都会向参与者发送电子邮件，祝贺他们取得的进步。消息是模板化的，但根据参与者的进度和他们在每次会议结束时上传的评论单独修改。写一封这样的邮件需要3到10分钟。

所有研究参与者都可以在第0周参加欢迎会议。在第1周随机分组后，干预组收到另一个密码，并继续进行进一步的会话。对照组仅继续更换药物。两组都禁止面对面的CBT或人际治疗。

9周后随访

在第9周的评估后，在药物或心理治疗方面没有进一步的限制。控制臂的参与者会收到启动Kokoro-app的密码;随访评估于第17周进行。

结果

蒙面评估员在第0周、第1周、第5周、第9周和第17周用PHQ-9和FIBSER电话采访了参与者。

第9周的主要结果是PHQ-9。它包括重度抑郁症的九项诊断标准[47］．每个项目的评分范围从0=“根本不做”到3=“几乎每天都做”。总分为0 ~ 27分。该仪器具有良好的信度、效度和响应性[48］．缓解被定义为PHQ-9评分为4分或更低，反应较基线降低50%或更大。

次要结果包括FIBSER，评估副作用的频率、强度和负担，每一项都采用7分制，总分在3到27之间，[49]及BDI-II [43这是一种抑郁症严重程度的自我报告测量方法，询问21种抑郁症症状，每一种症状在0到3分之间，总分在0到63分之间。

研究参与者和负责药物改变的精神科医生都知道治疗分配。进行电话访谈的结果评估人员不知道分配情况。通过计算Bang指数[50评估者在每次电话评估后的治疗猜测。Bang Index被缩放到-1到1的区间，1表示完全无盲，0表示完全随机猜测，-1表示相反的猜测。

样本大小

该研究在第9周检测到两种治疗之间主要结果的标准化平均差异为0.5的中等效应量，在双侧alpha水平为0.05时为80%。假设30%的人会在第一周退出研究或被归入辅助组，所需的总样本量为164名参与者。

统计分析

所有分析均根据意向治疗原则进行，包括总样本的所有随机参与者以及每个方案的样本。

对于每个持续到第9周的结果，我们使用线性混合模型，包括部位和患者作为随机效应，时间(5周和9周)、治疗和时间*治疗相互作用，根据基线评分和分层变量进行调整，作为固定效应。主要终点为第9周时最小二乘均值差的估计值以及95%置信区间(95% CI)。对于第17周随访的连续结果，我们使用了类似的线性混合模型，但没有时间*治疗交互作用，因为这是在干预组和对照组的所有参与者接受智能手机CBT后进行的一次性比较。对于二分类结果，我们使用了具有相同随机效应和固定效应的广义线性混合模型。我们选择优势比作为效果的衡量标准。我们使用SAS版本9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)。多媒体附件1提供统计分析方案。

结果的盲目解释

统计学家(QZ)对分配视而不见，进行统计分析。写作委员会审查了一份统计报告，其中两个治疗组被指定为a和B，并在两种不同的场景下对结果和相关结论进行了解释，一种假设a是智能手机CBT +药物改变组，B是单独药物改变组，另一种替代场景。只有在起草委员会签署了各方同意的解释后，该规则才被打破多媒体附件4)．

结果

参与者的特征

图2显示了参与者在整个研究中的流动。2014年9月2日至2016年7月1日，323名患者接受了资格评估;166例患者知情同意并开始更换药物。2人在第1周随机分组前撤回同意。因此，我们招募了164名患者，其中117名患者使用智能手机没有困难，坚持方案治疗，至少保持中度症状，构成了每个方案样本;其中60人被分配给智能手机CBT, 57人被分配给单独的药物改变。在辅助组的剩余47名参与者中，21人被分配到干预组，26人被分配到对照组。9周时的主要结果数据来自除一名随机参与者外的所有参与者(163/ 164,99.4%)。

表1显示治疗组的基线人口统计学和临床特征是很好的平衡。一般来说，患者年龄在30到40岁之间，有过3次发作，本次发作近2年，重度至中度抑郁。

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治疗了

在总样本中，81名参与者中有16名(20%)在干预组中停止了艾司西酞普兰或舍曲林的抗抑郁治疗方案，在仅服药组中83名参与者中有14名(17%)停止了治疗方案(表2)．一些人接受了抗抑郁药物转换方案中不允许的增强药物，如抗精神病药或锂(总样本中n=15)，少数人出现恶化或副作用，不能继续方案治疗(n=5)，还有少数人恢复得很好，不想继续方案治疗(n=2)。两组间的药物剂量相当。

对于智能手机CBT，除了一名参与者(80/ 81,99%)，所有人都完成了至少一半的课程，81人中有71人(88%)完成了8个课程中的至少6个。患者平均需要10.8天(SD 4.2天)才能完成一个疗程。患者填写了平均为11.2 (SD 11.4)的自我监控“思维导图”，进行了平均为14.4 (SD 17.1)的行为激活“个人实验”，并产生了平均为6.1 (SD 6.0)的认知重组替代想法(表2)．

总样本的结果

在对总样本的意向治疗分析中，分配CBT应用程序的患者(n=81)得分为2.48分(95% CI 1.23-3.72，P<措施;PHQ-9的标准化平均差[SMD] 0.40)低于对照组(n=83)。表3，图3)．前者得分4.1分(95% CI 1.5-6.6，P=.002)低于BDI-II。更多的参与者表现出反应(OR 2.73, 95% CI 1.35-5.53，P= .005)。然而，缓解的增加没有达到统计学意义(OR 2.02, 95% CI 0.93-4.42，P=。08)。

在危害结果方面，使用智能手机CBT的患者报告的总体副作用负担略轻，但差异无统计学意义(FIBSER平均差异= -0.76,95% CI -1.58至0.05，P= . 07)。联合治疗组有一例自杀倾向(无自杀意图的自残行为)报告，对照组有一例严重不良事件报告(因检查先前存在的椎管狭窄而短暂入院)。

每个方案样本的结果

在每个方案的样本中，那些对智能手机应用程序感到舒服的人，在试用后仍然有症状，并且坚持服用副作用轻微或较小的药物，在改变药物的基础上接受智能手机CBT的患者(n=60)的平均得分为1.72 (95% CI 0.25-3.18)。P= .02点;SMD 0.28)在第9周时PHQ-9评分低于仅接受药物改变的患者(n=57)。联合治疗组在BDI-II方面优于对照组(差异= -3.2,95% CI -6.3至0.0，P=。05，not statistically significant), but not in terms of remission (OR 1.99, 95% CI 0.74-5.38,P=.17)或反应(or 2.11, 95% CI 0.92-4.85，P=。08)。

在危害结局方面，联合治疗组报告的总体副作用负担显著降低(FIBSER平均差异= -0.75,95% CI -1.47至-0.03，P= .04点)(表4，图3)．

第17周随访

在前9周使用智能手机应用程序的参与者在接下来的8周内保持了他们的收益。在第17周，当控制组的参与者也可以使用智能手机应用程序时，两组之间的PHQ-9、BDI-II和FIBSER结果具有可比性，无论是总样本还是每个协议样本(表3而且4)．

屏蔽

蒙面评估员在第5、9和17周的治疗猜测的Bang指数，干预组分别为0.10 (95% CI -0.13至0.33)、0.29 (95% CI 0.06-0.51)和0.30 (95% CI 0.08-0.52)，对照组分别为-0.21 (95% CI -0.45至0.03)、-0.18 (95% CI -0.41至0.06)和-0.30 (95% CI -0.53至-0.07)。观察到的模式表明，评分者随机猜测治疗分配，或者更经常地猜测智能手机CBT组，而不管实际分配情况如何，从而对试验结果进行理想的无偏倚评估[51］．

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讨论

在对一种或多种抗抑郁药物无反应的重度抑郁症患者中，将智能手机CBT与药物改变结合起来比仅改变药物治疗更有效。智能手机CBT也降低了药物治疗的总体副作用负担。

辅助移动CBT的受益程度在PHQ-9上约为2点，在BDI-II上约为3 - 4点。使用第9周观察到的标准偏差，这些差异转化为0.28至0.40的标准化平均差异，与II期或III期rct综合系统综述中报告的抗抑郁药相对于安慰剂的0.31相当[52］．缓解率和反应率几乎翻了一番，对应的是5到12之间需要治疗的人数。

尽管一些智能手机CBT应用程序已经在自我报告症状加重的普通人群参与者中进行了试验[27-33)， Kokoro-app是第一个在随机对照试验中被证明有效的智能手机CBT应用程序，与临床诊断为重度抑郁症的患者的替代治疗方法相比。智能手机CBT的优势包括高可及性、高效和可负担性。此外，它不太容易受到可能困扰面对面治疗的质量控制问题的影响[53］．

出乎意料的是，Kokoro-app还减少了全球药物治疗副作用的负担。我们推测，与标准药物治疗相比，通过智能手机CBT，患者积极寻找克服抑郁的方法，可能会增加他们的自我控制意识，并减少副作用的主观负担。

在整个样本中，所有的好处都比在每个方案的比较中更大，在每个方案的比较中，我们预计在方案阶段会有更大的效果。参与者没有被包括在每个方案的样本中，主要是因为他们遭受了药物变化的副作用(47人中有31人，见图1)．CBT应用程序可能对那些经历药物严重副作用的患者特别有益。

本研究的优势包括隐蔽随机化，成功掩盖结果评估者，接近100%的随访，分层随机化，允许评估两个关键样本的干预影响，并证实包括患者自我报告在内的次要结果。在随机比较结束后，我们对参与者进行了8周的随访:积极干预组的参与者保持了益处，而对照组的参与者获得了Kokoro-app的改善。最后，通过智能手机接受CBT课程的情况令人满意，近90%的参与者至少完成了8个课程课程中的6个，并积极参与家庭作业任务。

这项研究并非没有局限性。首先，控制条件下的参与者在开始时不被允许进入CBT会话，但只有在等待期之后，他们可能在干预期遭受了“失望效应”。我们试图通过不让我们的控制条件成为一个简单的等待列表控制，即参与者不允许改变他们的治疗，来减轻这种可能在许多等待列表控制试验中普遍存在的限制[54]，但积极改变药物，这是抗抑郁难治性患者的推荐治疗方案之一。然而，不能否定对照组中失望效应的某种贡献的可能性。其次，不可能在治疗分配中掩盖参与者和实施药物治疗的临床医生。然而，我们聘请了远程电话评估人员对主要结果进行评估，结果成功实现了掩蔽。最后，必须指出的是，在这一顽固性人群中，尽管智能手机CBT联合药物切换显著降低了抑郁严重程度，但在联合治疗2个月后，约70%至80%的患者仍未缓解;额外的面对面标准CBT可能对其余患者有帮助。

这些发现证明了智能手机CBT作为抗抑郁药抵抗性重度抑郁症辅助干预的有效性。考虑到移动心理健康干预的优点，包括可获得性、可负担性、质量控制和有效性，当患者和临床医生的抑郁症对单独抗抑郁治疗没有充分反应时，他们可能希望使用智能手机CBT作为辅助干预。有必要进一步研究其在更广泛的临床背景下的有效性，包括其作为重度抑郁症的单独治疗方法的使用及其在预防复发中的作用，以及在公共卫生背景下的有效性，如其用于阈下抑郁状态或在低收入和中等收入国家的效用。阐明智能手机CBT包的有效成分及其适当剂量以及它们在现有医疗保健系统中的整合也是需要进一步研究的领域。