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在治疗重度抑郁症时，抗抑郁药有效，但不能根治。认知行为疗法(CBT)单独或与药物疗法联合使用也很有效，但可获得性是个问题。
目的是评估智能手机CBT应用程序作为抗抑郁药耐药性重性抑郁症患者辅助治疗的有效性。
在日本的20家精神病诊所和医院进行了一项多地点、评估者蒙面、平行组随机对照试验。如果参与者被初步诊断为重度抑郁症，并且在服用一种或多种足够剂量的抗抑郁药4周或4周以上后出现抗抑郁难治性，他们就符合条件。在参与者开始用药切换并可以访问应用程序的欢迎会话的1周的试运行后，患者被随机分配到单独用药切换或通过集中式Web系统使用用药切换加智能手机CBT应用程序。这款智能手机应用名为kokoro -app(“kokoro”在日语中是“心灵”的意思)，包括由卡通人物呈现的自我监控、行为激活和认知重组课程。主要结局是抑郁症严重程度，由蒙面电话评估员在第9周使用患者健康问卷-9 (PHQ-9)评估。次要结果包括贝克抑郁量表- ii (BDI-II)和副作用频率、强度和负担评级(FIBSER)。
在总样本(N=164)中，81名参与者在更换药物的同时被分配到智能手机CBT组，83名参与者仅被分配到药物更换组。在前一组中，除了一名参与者(80/ 81,99%)完成了至少一半，71人(88%)完成了8个疗程中的至少6个。在意向治疗分析中，分配CBT应用程序的患者得分为2.48分(95% CI 1.23-3.72，
这是第一个证明智能手机CBT治疗临床诊断抑郁症有效性的研究。考虑到移动心理健康干预的优点，包括可获得性、可负担性、质量控制和有效性，在治疗抗抑郁性抑郁症患者时，考虑辅助使用智能手机CBT应用程序在临床上是值得的。在更广泛的临床背景下研究其有效性是有必要的。
日本临床试验注册中心UMIN CTR 000013693;https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ ctr_view.cgi吗?recptno=R000015984(由WebCite在http://www.webcitation.org/6u6pxVwik存档)
重度抑郁症非常普遍，使人衰弱，而且代价高昂[
虽然抗抑郁药物治疗是治疗重度抑郁症的主要方法[
认知行为疗法(CBT)已被证明是治疗重度抑郁症的有效方法。
引导式自助CBT只需要很少甚至不需要临床医生的时间，并已被证明与面对面的CBT具有相当的效果[
信息通信技术的主导方式正在迅速发展，智能手机正在改变世界各地人们的生活。与独立或联网的电脑相比，智能手机增强了便携性和即时性，使CBT完全可访问，因此有望成为引导自助的新维度。移动健康应用程序目前在电子世界中激增，网上有超过16.5万个健康应用程序[
对于世界各地的患者、临床医生和政策制定者来说，基于智能手机的CBT是否在临床诊断的重度抑郁症治疗中具有任何可证明的价值是一个紧迫的问题[
该研究是一项多站点、评估者蒙面、平行组随机对照试验，分配比例为1:1。
研究方案的详细描述已在其他地方报道[
符合条件的参与者(1)年龄在25至59岁之间，(2)有主要诊断为重度抑郁症，没有精神病特征
研究精神科医生从他们正在治疗的患者中挑选出有可能符合试验条件的患者，并邀请他们自愿参与试验。在充分披露试验内容和程序后，所有受试者均提供书面知情同意书。没有通过媒体进行广告宣传。
在进入时，所有参与者开始更换抗抑郁药，将kokoro应用程序安装到他们的iPhone上，并可以进入欢迎环节，主要目的是在对CBT进行简要描述后，训练参与者使用智能手机及其语音识别。(当参与者没有iPhone时，我们在试验期间借给他们一部。)在这一周的试运行后，他们接受了患者健康问卷-9 (PHQ-9)和副作用频率、强度和负担评级(FIBSER)的电话采访，并被分为两个样本之一。每种方案的样本包括自第0周以来无反应或仅部分反应的患者(PHQ-9评分≥5 [
在分组分层后，使用自动化Web程序实现最小化方法，参与者以1:1的比例随机分为抗抑郁药物开关加智能手机CBT组(干预组)或单独抗抑郁药物开关组(控制组)。因此，随机化是隐藏的。诊所、先前为指数发作开出的抗抑郁药数量(≥3 vs <3)和第1周的PHQ-9总分(≥10 vs <10)被用作最小化变量。
在PHQ-9的电话采访中，如果参与者在过去两周中有超过一半的天数或几乎每天报告有自杀念头，采访者会立即通知中心办公室的工作人员，然后由他们通知负责的精神病医生。
干预组同时接受抗抑郁开关和智能手机CBT，而对照组在干预期间直到第9周仅接受抗抑郁开关。每项干预措施的细节将在随后描述。
所有研究参与者在第0周开始将抗抑郁药改为艾司西酞普兰(5-10毫克/天)或舍曲林(25-100毫克/天)。之前的抗抑郁药在第5周逐渐减少。我们将抗抑郁药的选择限制在艾司西酞普兰和舍曲林，这在之前的系统综述中显示出良好的疗效和可接受性[
Kokoro-app是一款自助智能手机应用程序，包括一个欢迎环节、两个自我监控环节、两个行为激活环节、两个认知重构环节、一个预防复发的epilog等8个环节。每节课以卡通人物即时通讯的形式，讲解认知行为治疗的原理及技巧(
截图来自Kokoro-app。
为了帮助患者拓宽思维，认知重建课程提供了四种工具，每一种工具都可以通过与角色的互动引导患者找到不同的想法。每节课应该持续1周:参与者只有在1周后才能进入下一节课，并且必须完成该节课的一项作业。看到
每个参与者在Kokoro-app上的进度可以在“Kokoro-Web”上监控。参与者和他们的治疗精神科医生可以使用唯一的识别号码和密码访问他们的记录。安全套接字层认证通过Internet交换的数据的安全性。
每周，中心办公室都会向参与者发送电子邮件，祝贺他们取得的进步。消息是模板化的，但根据参与者的进度和他们在每次会议结束时上传的评论单独修改。写一封这样的邮件需要3到10分钟。
所有研究参与者都可以在第0周参加欢迎会议。在第1周随机分组后，干预组收到另一个密码，并继续进行进一步的会话。对照组仅继续更换药物。两组都禁止面对面的CBT或人际治疗。
在第9周的评估后，在药物或心理治疗方面没有进一步的限制。控制臂的参与者会收到启动Kokoro-app的密码;随访评估于第17周进行。
蒙面评估员在第0周、第1周、第5周、第9周和第17周用PHQ-9和FIBSER电话采访了参与者。
第9周的主要结果是PHQ-9。它包括重度抑郁症的九项诊断标准[
次要结果包括FIBSER，评估副作用的频率、强度和负担，每一项都采用7分制，总分在3到27之间，[
研究参与者和负责药物改变的精神科医生都知道治疗分配。进行电话访谈的结果评估人员不知道分配情况。通过计算Bang指数[
该研究在第9周检测到两种治疗之间主要结果的标准化平均差异为0.5的中等效应量，在双侧alpha水平为0.05时为80%。假设30%的人会在第一周退出研究或被归入辅助组，所需的总样本量为164名参与者。
所有分析均根据意向治疗原则进行，包括总样本的所有随机参与者以及每个方案的样本。
对于每个持续到第9周的结果，我们使用线性混合模型，包括部位和患者作为随机效应，时间(5周和9周)、治疗和时间*治疗相互作用，根据基线评分和分层变量进行调整，作为固定效应。主要终点为第9周时最小二乘均值差的估计值以及95%置信区间(95% CI)。对于第17周随访的连续结果，我们使用了类似的线性混合模型，但没有时间*治疗交互作用，因为这是在干预组和对照组的所有参与者接受智能手机CBT后进行的一次性比较。对于二分类结果，我们使用了具有相同随机效应和固定效应的广义线性混合模型。我们选择优势比作为效果的衡量标准。我们使用SAS版本9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA)。
统计学家(QZ)对分配视而不见，进行统计分析。写作委员会审查了一份统计报告，其中两个治疗组被指定为a和B，并在两种不同的场景下对结果和相关结论进行了解释，一种假设a是智能手机CBT +药物改变组，B是单独药物改变组，另一种替代场景。只有在起草委员会签署了各方同意的解释后，该规则才被打破
评估、随机化和随访研究参与者。CBT:认知行为疗法;PHQ-9:患者健康问卷9;TAU:照常治疗。
意向治疗样本的基线特征。
| 特征 | 样本总数(N=164) | 每个方案样本(n=117) | ||||
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智能手机CBT +药物改变(n=81) | 单是药物改变(n=83) | 智能手机CBT +药物改变(n=60) | 单是药物改变(n=57) | ||
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年龄(年)，平均值(SD) | 40.2 (8.8) | 41.6 (8.9) | 40.1 (9.0) | 41.2 (8.6) | |
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性别(女性)，n (%) | 46 (57) | 41 (50) | 35 (58) | 31 (54) | |
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学历(年)，平均值(SD) | 14.6 (2.5) | 14.9 (2.7) | 14.8 (2.5) | 15.1 (2.9) | |
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全职雇员 | 34 (42) | 29 (35) | 27 (45) | 21 (37) |
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采用part-mime | 7 (9) | 5 (6) | 5 (8) | 5 (9) |
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请病假 | 21 (26) | 30 (36) | 14 (23) | 21 (37) |
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家庭主妇 | 6 (7) | 5 (6) | 5 (8) | 3 (5) |
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学生 | 0 | 2 (21) | 0 | 1 (2) |
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退休 | 0 | 0 | 0 | 0 |
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不使用 | 13 (16) | 12 (15) | 9 (15) | 6 (11) |
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单身，从未结婚 | 34 (42) | 31 (38) | 24 (40) | 22 (39) |
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单身、离异、分居或丧偶 | 13 (16) | 7 (8) | 12 (20) | 5 (9) |
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结婚了 | 34 (42) | 45 (54) | 24 (40) | 30日(53) |
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首次发病年龄(年) | 31.8 (10.8) | 34.6 (10.0) | 32.2 (11.0) | 34.0 (10.2) | |
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以前抑郁发作的次数 | 3.4 (4.9) | 3.0 (4.5) | 3.5 (4.7) | 2.8 (4.6) | |
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本期时长(月) | 24.2 (46.3) | 23.0 (46.5) | 27.0 (52.6) | 22.3 (42.5) | |
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周0 | 13.5 (5.5) | 12.9 (5.3) | 14.0 (5.2) | 13.8 (5.1) |
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星期1 | 12.6 (6.2) | 11.9 (5.9) | 13.4 (5.6) | 12.6 (5.5) |
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周0 | 28.2 (11.2) | 26.2 (11.0) | 29.4 (10.6) | 27.4 (10.7) |
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星期1 | 26.2 (11.7) | 24.7 (12.2) | 28.1 (11.0) | 26.2 (11.6) |
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周0 | 4.8 (4.5) | 5.2 (3.1) | 4.4 (2.8) | 5.4 (2.9) |
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星期1 | 6.4 (4.5) | 6.8 (4.4) | 5.0 (3.0) | 5.2 (2.5) |
一个BDI-II: Beck抑郁量表- ii;FIBSER:副作用评级的频率、强度和负担;PHQ-9:患者健康问卷
在总样本中，81名参与者中有16名(20%)在干预组中停止了艾司西酞普兰或舍曲林的抗抑郁治疗方案，在仅服药组中83名参与者中有14名(17%)停止了治疗方案(
对于智能手机CBT，除了一名参与者(80/ 81,99%)，所有人都完成了至少一半的课程，81人中有71人(88%)完成了8个课程中的至少6个。患者平均需要10.8天(SD 4.2天)才能完成一个疗程。患者填写了平均为11.2 (SD 11.4)的自我监控“思维导图”，进行了平均为14.4 (SD 17.1)的行为激活“个人实验”，并产生了平均为6.1 (SD 6.0)的认知重组替代想法(
有意治疗样本中接受的治疗。
| 治疗 | 样本总数(N=164) | 每个方案样本(n=117) | ||||
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智能手机CBT +药物改变(n=81) | 单是药物改变(n=83) | 智能手机CBT +药物改变(n=60) | 单是药物改变(n=57) | ||
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第9周停用艾司西酞普兰或舍曲林治疗n (%) | 16 (20) | 14 (17) | 10 (17) | 8 (14) | |
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违禁药物处方 | 6 | 9 | 4 | 5 |
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改进 | 1 | 1 | - - - - - - | 1 |
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恶化 | 1 | - - - - - - | 1 | - - - - - - |
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副作用 | 3. | 1 | 1 | - - - - - - |
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其他 | 5 | 3. | 4 | 2 |
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9周前停止任何抗抑郁药物治疗n (%) | 5 (6) | 2 (2) | 2 (3) | 2 (4) | |
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艾司西酞普兰第9周剂量(mg/天)，平均(SD) | 9.5 (3.0)， n=48 | 10.0 (3.2)， n=49 | 9.7 (3.1)， n=38 | 10.1 (2.9)， n=34 | |
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舍曲林第9周剂量(mg/天)，平均(SD) | 79.0 (26.7)， n=25 | 83.6 (23.4)， n=29 | 81.6 (26.1)， n=19 | 83.0 (24.9)， n=22 | |
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- - - - - - |
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- - - - - - | |
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0 | 1 |
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- - - - - - |
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3. | 1 |
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1 |
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4 | 4 |
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3. |
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5 | 4 |
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2 |
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6 | 11 |
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8 |
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7 | 17 |
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13 |
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8 | 43 |
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33 |
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每次会话时间(天)，平均值(SD) | 10.8 (4.2) | - - - - - - | 10.7 (4.0) | - - - - - - | |
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用于自我监控的思维导图数量，平均值(SD) | 11.2 (11.4) | - - - - - - | 10.8 (10.3) | - - - - - - | |
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行为激活任务数，平均值(SD) | 14.4 (17.1) | - - - - - - | 14.6 (17.8) | - - - - - - | |
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备选想法数，平均值(SD) | 6.1 (6.0) | - - - - - - | 6.5 (6.0) | - - - - - - | |
总样本(N=164)第9周和第17周的结果。
| 结果一个 |
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phq - 9 | 7.94 (6.98, 8.89) | 10.41 (9.45, 11.33) | -2.48 (-3.72， -1.23) | <措施 |
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缓解 | 30.5% (19.7%， 43.9%) | 17.8% (10.3%， 29.0%) | 2.02 (0.93, 4.42) | 。08 |
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响应 | 42.3%(29.4%、56.4%) | 21.2% (12.7%， 33.2%) | 2.73 (1.35, 5.53) | .005 |
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BDI-II | 19.3 (17.0, 21.5) | 23.3 (21.6, 25.5) | -4.1 (-6.6， -1.5) | .002 |
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撒小谎 | 4.38 (3.72, 5.03) | 5.14 (4.52, 5.76) | -0.76 (-1.58, 0.05) | 07 |
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phq - 9 | 7.95(6.73、9.17) | 8.76 (7.58, 9.95) | -0.81 (-2.24, 0.62) | 点 |
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BDI-II | 17.2 (14.4, 20.0) | 19.1 (16.4, 21.8) | -1.9 (-4.9, 1.2) | 口径。 |
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撒小谎 | 4.62 (3.83, 5.42) | 5.10 (4.32, 5.89) | -0.48 (-1.34, 0.37) | 低位 |
一个BDI-II:贝克抑郁量表- ii, FIBSER:副作用评级的频率、强度和负担，PHQ-9:患者健康问卷9。
b对于每个持续到第9周的结果，我们使用线性混合模型，包括部位和患者作为随机效应，时间(5周和9周)、治疗和时间*治疗相互作用，根据基线评分和分层变量进行调整，作为固定效应。对于第17周随访时的连续结果，我们使用了类似的线性混合模型，但没有时间*治疗相互作用。对于二分类结果，采用广义线性混合模型，同时采用随机效应和固定效应。综合效果指标是PHQ-9、BDI-II和FIBSER的调整得分差异，是缓解和缓解的优势比。
在对总样本的意向治疗分析中，分配CBT应用程序的患者(n=81)得分为2.48分(95% CI 1.23-3.72，
在危害结果方面，使用智能手机CBT的患者报告的总体副作用负担略轻，但差异无统计学意义(FIBSER平均差异= -0.76,95% CI -1.58至0.05，
在每个方案的样本中，那些对智能手机应用程序感到舒服的人，在试用后仍然有症状，并且坚持服用副作用轻微或较小的药物，在改变药物的基础上接受智能手机CBT的患者(n=60)的平均得分为1.72 (95% CI 0.25-3.18)。
在危害结局方面，联合治疗组报告的总体副作用负担显著降低(FIBSER平均差异= -0.75,95% CI -1.47至-0.03，
在前9周使用智能手机应用程序的参与者在接下来的8周内保持了他们的收益。在第17周，当控制组的参与者也可以使用智能手机应用程序时，两组之间的PHQ-9、BDI-II和FIBSER结果具有可比性，无论是总样本还是每个协议样本(
蒙面评估员在第5、9和17周的治疗猜测的Bang指数，干预组分别为0.10 (95% CI -0.13至0.33)、0.29 (95% CI 0.06-0.51)和0.30 (95% CI 0.08-0.52)，对照组分别为-0.21 (95% CI -0.45至0.03)、-0.18 (95% CI -0.41至0.06)和-0.30 (95% CI -0.53至-0.07)。观察到的模式表明，评分者随机猜测治疗分配，或者更经常地猜测智能手机CBT组，而不管实际分配情况如何，从而对试验结果进行理想的无偏倚评估[
患者健康问卷-9 (PHQ-9)、贝克抑郁量表- ii (BDI-II)的轨迹，以及干预组(蓝线)和对照组(红线)总(N=164)和每个方案(N= 117)样本的频率、强度和副作用评级负担(FIBSER)评分。误差条显示了基于模型的最小二乘均值的标准误差。
每个方案样本在第9周和第17周的结果(n=117)。
| 结果一个 |
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phq - 9 | 8.92 (7.81, 10.03) | 10.64 (9.52, 11.76) | -1.72 (-3.18， -0.25)c | 02 |
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缓解 | 18.2% (8.5%， 34.8%) | 10.0% (4.0%， 23.2%) | 1.99 (0.74, 5.38) | 。 |
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响应 | 31.6%(18.7%、48.3%) | 18.0% (9.2%， 32.3%) | 2.11 (0.92, 4.85) | 。08 |
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BDI-II | 21.0 (18.6, 23.5) | 24.2 (21.7, 26.8) | -3.2 (-6.3, 0.0) | 0。 |
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撒小谎 | 4.11 (3.44, 4.78) | 4.86 (4.18, 5.53) | -0.75 (-1.47， -0.03) | .04点 |
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phq - 9 | 8.92 (7.40, 10.44) | 8.85 (7.31, 10.39) | 0.07 (-1.68, 1.82) | 总收入 |
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BDI-II | 19.4 (15.9, 22.9) | 20.0 (16.5, 23.6) | -0.6 (-4.4, 3.1) | 综合成绩 |
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撒小谎 | 4.14 (3.40, 4.88) | 4.46 (3.71, 5.21) | -0.32 (-1.28, 0.63) | 50 |
一个BDI-II: Beck抑郁量表- ii;FIBSER:副作用评级的频率、强度和负担;PHQ-9:患者健康问卷
b对于每个持续到第9周的结果，我们使用线性混合模型，包括部位和患者作为随机效应，时间(5周和9周)、治疗和时间*治疗相互作用，根据基线评分和分层变量进行调整，作为固定效应。对于第17周随访时的连续结果，我们使用了类似的线性混合模型，但没有时间*治疗相互作用。对于二分类结果，采用广义线性混合模型，同时采用随机效应和固定效应。综合效果指标是PHQ-9、BDI-II和FIBSER的调整得分差异，是缓解和缓解的优势比。
c每个协议的主要端点。
在对一种或多种抗抑郁药物无反应的重度抑郁症患者中，将智能手机CBT与药物改变结合起来比仅改变药物治疗更有效。智能手机CBT也降低了药物治疗的总体副作用负担。
辅助移动CBT的受益程度在PHQ-9上约为2点，在BDI-II上约为3 - 4点。使用第9周观察到的标准偏差，这些差异转化为0.28至0.40的标准化平均差异，与II期或III期rct综合系统综述中报告的抗抑郁药相对于安慰剂的0.31相当[
尽管一些智能手机CBT应用程序已经在自我报告症状加重的普通人群参与者中进行了试验[
出乎意料的是，Kokoro-app还减少了全球药物治疗副作用的负担。我们推测，与标准药物治疗相比，通过智能手机CBT，患者积极寻找克服抑郁的方法，可能会增加他们的自我控制意识，并减少副作用的主观负担。
在整个样本中，所有的好处都比在每个方案的比较中更大，在每个方案的比较中，我们预计在方案阶段会有更大的效果。参与者没有被包括在每个方案的样本中，主要是因为他们遭受了药物变化的副作用(47人中有31人，见
本研究的优势包括隐蔽随机化，成功掩盖结果评估者，接近100%的随访，分层随机化，允许评估两个关键样本的干预影响，并证实包括患者自我报告在内的次要结果。在随机比较结束后，我们对参与者进行了8周的随访:积极干预组的参与者保持了益处，而对照组的参与者获得了Kokoro-app的改善。最后，通过智能手机接受CBT课程的情况令人满意，近90%的参与者至少完成了8个课程课程中的6个，并积极参与家庭作业任务。
这项研究并非没有局限性。首先，控制条件下的参与者在开始时不被允许进入CBT会话，但只有在等待期之后，他们可能在干预期遭受了“失望效应”。我们试图通过不让我们的控制条件成为一个简单的等待列表控制，即参与者不允许改变他们的治疗，来减轻这种可能在许多等待列表控制试验中普遍存在的限制[
这些发现证明了智能手机CBT作为抗抑郁药抵抗性重度抑郁症辅助干预的有效性。考虑到移动心理健康干预的优点，包括可获得性、可负担性、质量控制和有效性，当患者和临床医生的抑郁症对单独抗抑郁治疗没有充分反应时，他们可能希望使用智能手机CBT作为辅助干预。有必要进一步研究其在更广泛的临床背景下的有效性，包括其作为重度抑郁症的单独治疗方法的使用及其在预防复发中的作用，以及在公共卫生背景下的有效性，如其用于阈下抑郁状态或在低收入和中等收入国家的效用。阐明智能手机CBT包的有效成分及其适当剂量以及它们在现有医疗保健系统中的整合也是需要进一步研究的领域。
原研究方案(2014年8月)和统计分析计划(2016年7月)。
FLATT调查人员和委员会成员。
Kokoro-app的内容。
盲法数据分析解释陈述。
CONSORT‐EHEALTH检查表(V.1.6.1)。
贝克抑郁量表- ii
认知行为疗法
副作用评级的频率、强度和负担
患者健康问卷9
随机对照试验
该研究由日本厚生劳动省(h -22- seshin - ippan -008)于2013年4月至2014年3月资助，随后由日本神经科学和心理健康基金会(JFNMH)资助。JFNMH接受了来自旭化成、礼来、葛兰素史克、杨森、MSD、明治精华、茂田、大冢、辉瑞、盐野木、大正和三菱田边的捐赠。资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
TAF和QZ对研究中的所有数据有完全的访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。研究概念和设计:TAF, MH和NY。数据的采集、分析或解释:AM、TK、TAF、MH、HI、TH、BC、TF、NY、QZ和NK。稿件起草:TAF。重要知识内容的手稿的关键修订:AM, TK, TAF, MH, HI, TH, BC, TF, NY, QZ和NK。统计分析:QZ和TAF。获得资助:TAF。行政、技术或物质支持:HI、NY和NK。研究指导:TAF和MH。
AM已收到Mochida, Eli Lilly和Meiji的讲座费。TK从礼来和三菱田边获得了讲座费，并与葛兰素史克、MSD和三菱田边签订了研究合同。TAF曾获得礼来、杨森、明治、MSD、大冢、辉瑞、三菱田部等公司的讲座费和武田科学基金会的顾问费。他得到了Mochida和Mitsubishi-Tanabe的研究支持。TH已收到大冢和MSD的讲座费。BC收到了礼来、明治和三菱田边的讲座费。TF收到了礼来、明治、MSD、大冢、辉瑞和三菱田边的讲座费。TAF和MH开发了kokoro应用程序。所有其他作者都宣称他们没有竞争利益。