冠状动脉ct血管造影预防心脑血管疾病:使用观察健康数据科学与信息学通用数据模型的观察队列研究

介绍

心脑血管疾病(cvd)每年导致全世界1750万人死亡，占非传染性死亡原因的46.2%，是导致死亡的主要原因，其次是癌症、呼吸系统疾病和糖尿病[1]。心血管疾病涉及人口因素(年龄、性别和家族史)、既往疾病(高血压、糖尿病和高脂血症)、生活方式和环境因素。与人口统计学特征不同，生活方式因素，如不适当的饮食、缺乏锻炼、吸烟、压力和过度饮酒，可以得到改善，以降低心血管疾病的风险[2]。

冠状动脉计算机断层血管造影(CCTA)检测冠状动脉钙化，可用于检测无症状但严重的血管疾病。它允许非侵入性和快速测试，尽管涉及辐射暴露[3.，4]。由于这些原因，许多研究通过使用CCTA对cvd的早期检测进行了研究，从而能够及时治疗并获得更好的结果。

近年来，关于CCTA筛查是否有助于不同风险人群预防心血管疾病的争论一直存在。CCTA已被推荐用于预测癌症患者的心血管疾病[2，5]，但在无症状个体中，关于其有效性的证据并不一致。

我们采用队列研究设计，以观察性医疗结果合作公共数据模型(OMOP-CDM)的形式分析电子健康记录(EHRs)中的观察性健康检查数据，旨在研究CCTA筛查的有效性[6]。OMOP-CDM将不同的数据标准化，并能够在分布式研究数据网络中对未识别的大规模观测数据进行分析。此外，由于数据是标准化的，通过数据网络可以使用相同的分析代码进行高效的分析。观察健康数据科学和信息学(OHDSI)——一个开放的国际协作社区——为OMOP-CDM数据提供了一个开源分析工具，这些数据产生科学、可靠和可重复的证据。

使用OHDSI分析工具，我们对在某三级大学医院接受健康检查的无CVD病史的无症状患者的CVD结果进行了比较有效性研究。传统的心血管疾病风险评估，即Framingham风险评分(FRS)和美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险评分，用于将参与者分为高风险和低风险组进行分层分析。尽管CVD的风险随着年龄的增长而增加，但我们比较了两组在2年和5年后的差异，以评估基于ccta的筛查的短期益处以及它是否有助于预防CVD。

方法

数据源

研究地点是位于首都圈的首尔大学盆唐医院(SNUBH)。该研究收集了2003年至2020年期间基于电子病历的OMOP-CDM 5.3版本数据。这些数据包括患者的人口统计信息、临床信息(诊断、药物、测试、手术和程序、家族史、既往史和护理流程图)以及健康问卷的回答。健康问卷的病史、家族史、社会经济状况、用药史、婚姻状况、运动和身体活动状况、抑郁评估结果等信息均转化为OMOP-CDM数据。在本研究中，我们使用了snbh从超过200万患者(包括门诊、住院和急诊科就诊)中收集的确定的OMOP-CDM数据。

道德的考虑

本研究遵循了SNUBH机构审查委员会(IRB)的相关指导方针和规定。由于OMOP-CDM是一个未识别的数据集，该研究被免除了SNUBH IRB的审查(IRB编号:X-2202-736-903)。

研究设计

这是一项回顾性、观察性、比较队列研究，使用omop - cdm格式的电子病历数据。我们分析了2003年4月1日至2015年12月31日期间接受健康检查的30至74岁成年人的数据，并对其进行了至少5年的随访。仅包括健康检查问卷中对病史的回答。有心血管疾病病史的个体被排除在本研究之外。指标日期设定为首次健康检查时填写健康检查问卷的日期。在索引日期后60天内发生的CVD被认为是在健康检查中诊断出的病例，这些CVD事件被排除在CVD结局之外。因此，结局定义为在索引日期后60天发生心血管疾病事件，随访结束于心血管疾病事件发生之日(即从索引日期起5年内)、最后一次就诊之日或死亡之日。因此，风险期设定为指数日期后61天至指数日期后5年。

主要结果是在健康检查时接受CCTA组(目标组)和未接受CCTA组(对照组)之间CVD风险比(hr)的比较。

在亚组分析中，分析了基于ACC/AHA ASCVD风险评分和FRS的CVD hr。根据FRS评分10分，将患者分为无风险、低风险组和高风险组[7]和5为ASCVD风险评分[8]。

次要结果是在索引日期后2年和5年接受健康检查的患者的风险评分之间的差异。将指数日期的风险评分与随后检查时的风险评分的差异用于比较分析。

研究人群

从2003年4月至2015年12月，共有69,334名年龄在30至74岁之间的患者参加了健康检查。在这些患者中，只有49,496人回答了问卷，只有46,087人没有心血管病史。我们总共选择了42,489名可以计算风险评分的患者作为初始队列，风险评分是本研究的一个关键指标。

最初，在纳入分析的42,489例患者中，12,661例接受了CCTA(目标组)，29,828例未接受CCTA(对照组)。在这些患者中，1514例来自目标组，1519例来自对照组，在索引日期之前有心血管疾病史，被排除在分析之外。此外，还排除了目标组1783例患者和对照组5004例患者，这些患者在风险时间窗期间未达到最短观察期1天。其余9364例目标组患者和23305例比较组患者进行1:1倾向评分匹配。在1:1的倾向评分匹配中，577名与比较组不匹配的人被排除在目标组之外，因为进行匹配是为了最大化少数群体，14,518人被排除在比较组之外。最终，从初始目标队列的12,661例患者中选取8787例(69.4%)作为最终目标组，从初始比较队列的29,828例患者中选取8787例(29.5%)作为最终比较组进行分析(图1)。

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协变量

大约13,000个变量被用作倾向评分匹配的协变量。这些协变量包括在索引日期之前任何时间获得的患者临床数据和在索引日期获得的健康检查数据。患者临床协变量包括病情时代、病情组时代、药物组时代、观察、测量、程序、Charlson合并症指数评分、糖尿病并发症严重程度指数评分、CHADS₂(充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往中风/短暂性脑缺血发作[2分])评分₂DS₂-VASc(充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁[翻倍]、糖尿病、中风[翻倍]、血管疾病、年龄65 ~ 74岁、性别类别[女性])评分，以及医院虚弱风险评分。在指数日测量的协变量包括人口统计数据，如性别、年龄、教育程度、平均月收入和婚姻状况;健康问卷资料，如癌症和慢性病史(高血压、糖尿病、高脂血症)、用药史(降压药、降糖药、降脂药、阿司匹林)、吸烟状况、家族史;健康体检数据，如身高、体重、BMI、血压(收缩压和舒张压)、腰围、血糖水平、尿酸水平、天冬氨酸转氨酶水平、丙氨酸转氨酶水平、甘油三酯水平、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、糖化血红蛋白A1c水平。

结果

这项研究的结果是第一个登记的CVD事件，这是基于观察期间的CVD诊断。CVD事件的定义基于国际疾病分类第十次修订(ICD-10)代码I20至I25(缺血性心脏病)，I50(心力衰竭)，I60至I69和G45至G46(中风)，以及E78(高胆固醇血症)。由于我们打算仅评估动脉硬化性疾病引起的心血管疾病的hr，我们排除了心源性疾病，如心房颤动和动脉瘤(I42-I43、I48、I71、I62和I68)，以及由外部意外因素引起的疾病(I60和I62)。1名临床专科医生和1名护士对选择作为结果的ICD-10代码进行了审查。

统计分析

我们使用了人口水平估计方法和OHDSI提供的开源工具[9]。所有分析均使用R 4.0.3版本(R Foundation for Statistical Computing)进行[10]。大规模倾向评分匹配[11]是为了调整潜在的混杂因素，并解决由选择偏倚引起的目标队列和比较队列之间的不平衡——这是本研究回顾性观察性质的结果。通过正则化回归拟合使用约13000个协变量的倾向得分匹配模型，并根据协变量计算倾向得分为患者接受CCTA的概率。目标组和对照组患者具有相似的倾向得分匹配，以创建一个平衡的队列。为了建立一个匹配的队列，我们使用logit标准差0.2的卡尺宽度进行了1:1的倾向评分匹配。使用条件Cox比例风险模型估计目标组相对于对照组的hr。根据标准化均数差(<0.1)评估队列间协变量的平衡。在P<．05for 2-tailed tests.

为了解释在控制测量协变量后的任何残留偏倚，我们使用了不太可能被CCTA诱导或预防的阴性对照结果;因此，实际人力资源预期为1。阴性对照结果由临床专家通过对先前OHDSI研究中使用的结果进行人工审查来选择[12[表1]多媒体附录1)。使用相同的研究设计来估计感兴趣的结果，并计算阴性对照组的HR估计，所有HR估计均以95% ci和P值，以及经验零分布和调整[13，14]。使用倾向得分分布评估两个队列的经验等效性。我们还报告了功率分析;倾向分数;倾向评分匹配前后的群体平衡;拟合零分布;阴性对照结果校正图;和Kaplan-Meier曲线，它显示了随时间的比例风险假设。

为了确认ASCVD风险评分和frs差异的变化，我们采用两组比较方法。采用Shapiro-Wilk检验证实变化量的正态性，采用Wilcoxon秩和检验证实两组的变化。

结果

研究参与者特征

表1显示倾向评分匹配前后患者的基线特征。该表显示了患者的年龄、性别和bmi;风险评分组患者人数;以及后续阶段。对于大多数人口统计学特征，配对后组间差异减小。倾向评分匹配后，协变量均值的标准化差由0.4降至0.07，低于0.1的常规标准，从而证实了倾向评分匹配的正确性(图2)。这也可以在图3，比较倾向得分匹配前后的分布。

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CCTA对心血管疾病的影响

倾向评分匹配后，采用Cox比例风险模型估计和比较目标组和对照组心血管疾病hr，两组间无统计学差异。Kaplan-Meier分析显示HR为1.048 (95% CI 0.960-1.144)，差异无统计学意义(P= .30)。校准P在我们的分析中，最重要的指标——负对照校正值为0.37，无统计学意义(图4)。

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亚组分析

根据ACC/AHA ASCVD风险评分的临界值和FRS进行亚组分析，对研究人群进行分层。表2给出了每个分析的结果。在每个亚组中，经过倾向评分匹配后，平均值的标准化差降至<0.1。图S1多媒体附录1如图2所示多媒体附录1表示倾向评分匹配前后各协变量组间均值的标准化差异。

在ASCVD高危亚组(风险评分≥5分)中，靶组和对照组均纳入3149例患者。低危亚组(风险评分<5)，目标组和对照组各入组5524例。在高风险和低风险亚组中，校准P值，经阴性对照调整后，分别为0.39和0.50，表明靶组和对照组cvd hr无显著差异。

在FRS高危亚组(FRS≥10)中，目标组和对照组各纳入3110名受试者。在低危亚组(FRS<10)中，目标组和对照组共纳入5602例患者。校准P值，经阴性对照调整后，高危亚组和低危亚组cvd hr分别为0.13和0.57，表明靶组和对照组cvd hr无显著差异(见图S3)多媒体附录1)。

2年和5年的风险评分

非ccta组ASCVD风险评分和frs的2年变化中位数分别为0.23和0.60。相比之下，CCTA组的ASCVD风险评分和frs分别变化了0.17和0.39。两种风险评分有统计学上的显著差异P值分别为。03和。02。

非ccta组ASCVD风险评分和frs的5年变化中位数分别为1.06和1.61。相比之下，CCTA组的ASCVD风险评分和frs分别变化了1.10和1.66。两种风险评分没有统计学上的显著差异P值分别为。97和。85 (表3)。

讨论

主要结果

从我们的人群水平估计研究中，我们比较了接受CCTA的健康体检组与未接受CCTA的健康体检组的CVD hr超过5年，尽管在2年观察到一些益处，但我们发现没有显著差异(校准)P=.37)，两组之间心血管事件的最终风险。CCTA似乎对预防心血管疾病没有长期的有益作用。

据报道，通过咨询沟通医疗检查和检查结果，以改善心血管疾病风险等健康指标。在韩国国民健康保险服务筛查项目中，接受心血管健康筛查的40岁人群新发高血压、糖尿病和高脂血症的发生率较高，而心血管疾病死亡率、全因死亡率和主要心血管不良事件的发生率较低[15]。根据对同一数据的分析结果，在健康检查后接受咨询的组比只接受健康检查的组有更高的健康行为改变的动机阶段[16]。两年后的戒烟率比只接受体检的那组高[17]。Engberg等[18]报道，经过5年的健康筛查和咨询后，干预组的心血管风险评分、bmi和血清胆固醇水平低于对照组。

在现有的需要改变生活方式的研究中，如改变肥胖、戒烟和药物滥用，一次性干预或短期干预、访谈和咨询的效果往往会随着时间的推移而减弱。在一项对有药物滥用问题的人使用动机性访谈技术的研究中，3个月时观察到的积极效果在12个月时消失了[19]，在另一项研究中，戒烟治疗的效果持续了10周，并在3、6和12个月时逐渐减慢[20.]。

我们的研究比较了接受或未接受额外冠状动脉计算机断层扫描的患者。两组都接受了相同水平的检查和咨询，这些检查和咨询由国家服务中心的心血管健康筛查项目在一家医院进行。

吸烟状况、血压和血脂浓度是影响FRS和ASCVD合并队列方程评分的主要因素，与生活方式改变密切相关。与之前的研究类似，单次冠状动脉计算机断层扫描的效果和咨询的结果随着时间的推移而降低，2年后观察到的差异在5年后消失。

限制

本研究有一定的局限性。首先，随访期为5年，不观察更长时间(如10年，因为心血管疾病可持续10年)的风险评分。未来可以进行一项后续研究，以确定适合较长时期CVD预测的风险评分。其次，由于这是一项单中心研究，一些结果可能无法推广。使用OHDSI数据网络的多中心研究可以提供更普遍的证据。第三，本研究纳入了多次访问健康促进中心的患者;在第一次就诊时未接受CCTA但在随后的就诊中接受了CCTA的患者被纳入对照组。因此，两组之间的差异可能已经减弱。这可以通过前瞻性队列研究来避免。最后，使用电子病历数据的观察性研究有其局限性，即它不能完全捕获患者的全部健康信息[21]。本研究将电子病历数据转换为通用数据模型数据，存在同样的局限性。如果本研究的参与者在医院外接受检查和治疗，则这些程序的记录未记录在数据库中，这是一个劣势。此外，在药物方面，SNUBH通用数据模型对门诊患者的处方药数据和住院患者的给药数据进行了转换。因此，不知道病人是否按时服用了给门诊病人订购的药物。因此，选择偏差可能是由于信息没有记录在数据库中而发生的。虽然我们在本研究中使用的大规模倾向得分匹配可以减少通道偏差，但这种匹配可能仍然存在不能减少选择偏差的局限性[22]。

与前期工作比较

Waugh等人[23]对5项研究进行了系统回顾和荟萃分析，并报道计算机断层扫描作为cvd潜在发病的筛查工具没有益处。然而，一项更仔细的审查显示，所有5项纳入的研究都不适合他们关于CCTA预防益处的发现。所有这些研究都调查了接受CCTA筛查的患者在特定随访期后冠状动脉钙(CAC)与cvd发病或死亡之间的关系。他们使用了一个短的随访期，并分析了CAC存在的背景下的结果，而不是CCTA的发现。因此，Waugh等人的meta分析结论[23-CCTA筛查无效-基于通过CCTA进行CAC评估的人患心脏病的风险没有升高的发现，而不是对CCTA本身预防益处的评估。此外，由于CAC的测量被认为是一种可靠的CVD风险评估方法，一项研究声称，应该引入CCTA来筛查无症状个体[24]。然而，其他研究声称CCTA是成本无效的，尽管这些研究承认，通过CCTA观察CAC比FRS更能预测CVD [25]。我们通过比较行CCTA组和未行CCTA组来补充这些研究。

McEvoy等[26在一段固定的随访期后，研究了CCTA与对照组之间冠状动脉疾病发病率的差异。作者将1000名接受CCTA健康检查的个体与1000名未接受CCTA的个体(即对照组)的倾向评分进行了匹配，并比较了90天和18个月随访期间冠状动脉疾病的发病率。该研究报告称，基于CCTA的筛查与侵入性检查和药物使用的增加显著相关，但与冠状动脉疾病的发病率无关，因此不建议将CCTA用于筛查目的。然而，该研究受到病例数量少和随访时间短的限制。

本研究通过对OMOP-CDM数据进行大规模倾向评分匹配，并使用EHR和健康体检问卷的回答，为CCTA提供了可靠的证据。我们研究了大量的研究样本，研究时间比以前的研究要长。虽然过去的研究采用90天或18个月的随访，但我们从索引日期后60天至索引日期后5年对患者进行观察，以分析与CCTA相关的CVD hr。此外，虽然之前的研究在目标组和对照组中都有大约1000名患者，但我们在每组中纳入了8787名患者。数据也是标准化的，这使我们能够跨组织执行有效的分析，并使用相同的分析代码。未来的研究可以与将健康问卷数据转换为通用数据模型格式的组织合作，在长期随访期间调查CCTA和CVD在更大人群中的影响。

我们还根据ASCVD风险评分和FRS将人群分为高风险和低风险组，即使在高风险组中，CCTA筛查也没有显著效果(ASCVD风险评分:校准)P=点;FRS:校准P=.13)对预防心血管疾病的影响。

根据风险评分的变化，2年后CCTA组与对照组之间存在显著差异(ASCVD风险评分的变化:P= .03点;财务汇报指标的变化:P= .02点)。然而，5年后这种差异不显著(ASCVD风险评分的变化:P= .92;财务汇报指标的变化:P= .85)。我们推测，在CCTA测试后，患者有动机在短时间内立即管理他们的风险评分因素;然而，随着时间的推移，其重要性逐渐降低。

结论

通过一项为期5年的回顾性队列研究，我们发现CCTA对未来的心血管疾病没有显著的预防作用。我们还展示了将健康检查数据转换为OMOP-CDM数据并将这些数据集成到基于公共数据模型的EHR数据中的潜力，以便针对健康检查人群进行研究。虽然我们检查了CCTA后心血管疾病的结果，但未来的研究可以检查CCTA后患者的健康行为。预计公共数据模型数据的使用将扩展到多中心研究。