虚拟现实运动-认知训练在社区老年人认知衰弱中的可行性和效果:先导随机对照试验

介绍

背景

认知虚弱是指身体虚弱和轻度认知障碍(mild Cognitive impairment, MCI)并存的一种临床综合征，不包括并发性痴呆[1，2]。认知脆弱与患痴呆、抑郁、营养不良和依赖的高风险相关[3.，4]，是一种常见于社区居住长者的临床综合症，患病率为4.4%至19.9% [5-7]。然而，这是一种可逆的情况，特别是在早期治疗时[8]。因此，认知衰弱被认为是预防老年依赖的新靶点，也是痴呆二级预防的潜在靶点[9，10]。

运动认知训练是指体育锻炼与认知训练相结合的训练，可分为两类:(1)顺序运动认知训练(即运动和认知训练分开进行)和(2)同时运动认知训练(即运动和认知训练同时进行)[11]。有证据表明，体育锻炼(如快走)和认知训练是训练的两个组成部分，在认知功能、身体虚弱和身体表现方面，对认知脆弱的老年人有效地产生临床效益[12-14]。一项系统综述显示，同时或连续的运动-认知训练在促进认知功能方面比单一的身体或单一的认知锻炼更有效[15]。

指导性可塑性促进框架假设，同时进行的运动-认知训练可能通过增强神经可塑性而导致认知功能的更大改善[11]。对此的解释是，当一项任务需要同时发挥认知和身体功能时，体育锻炼的促进作用和认知锻炼的引导作用会产生超加性协同效应。因此，突触发生和神经发生可以得到促进，从而改善认知功能。研究表明，运动认知训练在提高身体表现(如步行速度)、静息状态功能性磁共振成像(fMRI)扫描显示的大脑功能网络和认知功能(如执行控制、配对学习)方面是有效的[16-18]。然而，这些研究将运动认知训练的效果与被动控制或单一成分控制(即体育锻炼或认知训练)的效果进行了比较。临床证据表明，同时进行的运动认知训练比连续的训练更有效。此外，还没有专门针对认知能力薄弱的老年人进行的研究。

虚拟实境(VR)系统透过取代视觉及听觉环境，让使用者沉浸在虚拟环境中，以达到身临其境的感觉，让使用者觉得自己是虚拟环境的一部分[19]。VR已经被用于培训，因为它能够在一个可控的、安全的、生态有效的环境中模拟现实生活中的场景[20.]。虚拟现实系统可以作为启动认知和运动训练项目的平台。因此，从理论上讲，训练的效果更容易转化为现实生活中的环境。此外，在训练中加入游戏元素以产生治疗效果(即严肃游戏)可以增加参与者参与训练的动机[21]。一项系统综述表明，VR已被用于各种神经系统疾病(如中风、脑瘫、脊髓损伤)患者的康复，并能有效改善参与者的认知功能、运动功能和社区参与[22]。另一项系统综述显示，基于游戏的VR干预可能有效改善中风后患者的运动功能和生活质量[23]。也就是说，在神经康复中使用VR的各种障碍也有报道，包括复杂的技术设置，模拟疾病，以及设计的适用性及其对人群的发展[24]。VR康复训练效果在不同人群中的普遍性尚不清楚。在VR系统上启动的同时运动认知训练计划对社区居住的认知脆弱的老年人的效果和可行性缺乏证据。

目标

基于此背景，本研究的目的是:(1)探索VR同步运动认知训练对认知脆弱老年人的可行性;(2)比较社区中VR同步运动认知训练计划与非VR序列运动认知训练计划对认知衰弱老年人的认知功能、脆弱性和身体功能的影响。

方法

试验设计

本初步研究设计为单盲、单中心、平行组随机对照试验(RCT)。因此，我们遵循了CONSORT(综合试验报告标准)2010指南的报告格式[25]。该试验已在ClinicalTrials.gov注册(识别码NCT0446726)。

参与者

招聘

参与者是在香港的一个老年社区中心招募的。该中心为60岁或以上的老年人提供社交和娱乐服务。中心工作人员通过海报广告和电话邀请参与者。训练有素的研究助理随后根据以下资格标准筛选潜在的参与者。

入选标准

纳入标准为(1)年龄≥60岁;(2)社区居住，定义为在过去12个月内住在家中而没有住在长期护理机构(例如护养院);(3)认知虚弱，定义为MCI和身体虚弱共存，但没有严重到痴呆的程度。MCI的测量标准为(1)蒙特利尔认知评估(MoCA)评分≤25分[26]，临床痴呆评分为0.5 [27]。虚弱状态采用Fried虚弱表型(FFP)量表从虚弱到虚弱进行测量，该量表评估虚弱的五个组成部分，即握力，步行速度，体力活动水平，疲惫和体重减轻，FFP评分≥1 [28]。

排除标准

如果参与者有:(1)根据受试者的医疗记录，被诊断为痴呆症;(2)可能痴呆，以MoCA评分≤18为定义[26];或(3)行动受限，按第7类以下经修订的功能行走分类(即户外助行器)所界定[29]。使用这一标准是因为受试者可能无法完成运动训练。

干预措施

设计

本研究采用了两种干预措施:VR部分同步运动认知训练(即实验组)和非VR连续运动认知训练(即对照组)。这两种干预措施都是对符合条件的参与者的补充。除了有针对性的干预外，没有提供任何干预措施。然而，研究小组并没有禁止参与者参加他们经常参加的其他日常活动。老人中心的工作人员会打电话提醒参与者，如果他们没有按时到场，就去参加。如果参与者错过了预约，我们将重新安排干预时间，不迟于1周。

实验组

通过研究小组开发的训练系统，干预提供了许多任务，同时消耗参与者的运动和认知功能。在训练中，有些任务同时需要运动和认知功能，而有些任务只需要认知功能。这个设计并不要求所有的任务同时对运动和认知功能产生影响，如图表1。这种方法可以更好地反映现实，因为老年人在日常生活中并不是所有的任务都需要同时使用运动和认知功能。然而，为了确保足够的运动-认知训练，大多数任务需要同时具有运动-认知功能(6/ 8,75%)。训练系统包括一个身历其境的VR平台，该平台带有头戴式VR显示器，配有一对耳机和无线手持控制器(HTC VIVE Focus Plus)，桌子下的工作计具有可调节的循环电阻(DeskCycle 2)，运动传感器，手腕佩戴的心率传感器(Polar OH1)，以及团队开发的视频游戏(见多媒体附录1）

认知训练是通过一款严肃的视频游戏进行的，这款游戏是由一群专门照顾有认知障碍的老年人和设计VR应用程序的医疗保健学者共同开发的。该团队聘请了一家技术公司制作这款游戏。这款视频游戏训练了香港老年人常用的八项日常生活任务。如图所示表1，这八项任务被安排在八个递进的阶段。它们包括定向、找公交车站、报失物品、找超市、买杂货、做饭、找旅游热点和观鸟。这些任务会消耗认知功能，如视觉空间(如寻路)、计算(如结算付款)、记忆(如在杂货店购物时回忆物品)、反应时间(如做饭时煎鸡蛋)和注意力(如下公共汽车)。每周的特色任务包括认知需求方面的两个难度等级(例如，更多的干扰物，更高的记忆项目复杂性，更短的反应时间)。如果与会者能够在一周的第一次会议上完成较低级别的学习，他们就可以在同一周的第二次会议上进入较高级别的学习。运动训练是通过在一个测力计上骑车提供的，它允许骑车阻力调整，以增加骑车的努力。训练系统要求参与者在游戏的虚拟世界中骑行，同时参与认知要求高的日常生活任务。

培训的剪裁是允许的。难度、骑行阻力、目标骑行距离可根据参与者的偏好和以往的骑行表现进行调整。设置在每次训练开始时确定。在每次训练开始前，干预者和参与者都同意设置。

一项类似的试点随机对照试验对患有轻度认知障碍的老年人进行了VR运动认知训练，每周两次，每次30分钟，共持续6周[30.]。认知功能和步行速度的改善被注意到，但对认知功能的影响很小。为了确保提供足够的干预剂量以达到预期效果，同时平衡老年人对VR的耐受性，我们的试点研究将总干预剂量从6周增加到8周，同时保持每周两次30分钟的疗程。干预持续8周，每周2次。每次训练持续30分钟。每周增加一个新阶段。参与者每次从第一阶段开始训练，并逐步通过。例如，他们只在第一周参加了第一阶段;到第三周，他们将完成第1、2和3个阶段。这个设计的目的是确保参与者有足够的时间通过反复练习来学习，同时探索新的阶段，通过一种乐趣来保持他们的动力。

培训课程在一个老年人社区中心举行。为了完成培训，参与者大多遵循VR系统提供的听觉和书面指令。训练有素的研究助理在整个培训期间为参与者提供一对一的备用协助，以解决参与者可能遇到的任何技术问题。

对照组

对照组的干预包括在非vr平台上依次提供运动和认知训练。材料包括一台平板电脑(Microsoft Surface Pro 7)和一个桌下测力仪(DeskCycle 2)。认知训练是通过在平板电脑上进行一系列认知游戏来进行的。认知游戏包括(1)纸牌配对(即注意力)，(2)心理游戏双记忆(即记忆)，(3)抽认卡数学(即计算)和(4)心理游戏双连点(即视觉空间);看到多媒体附录2。参与者被要求在测力计上骑车来完成运动训练。这四个游戏都是根据认知负荷的要求(例如，更多的干扰物，更高的记忆项目的复杂性，更短的反应时间)，按照难度级别来设计的。运动和认知训练按顺序进行(即认知训练后运动训练)。

干预持续8周，每周2次。剂量与干预组相当。每次训练持续30分钟，其中包括基于平板电脑的认知训练15分钟，然后是运动训练15分钟。在每个阶段，参与者都要玩两个认知游戏。参与者继续上一阶段的游戏关卡。在骑行环节，参与者除了骑行之外不能做任何事情(例如，看电视，用智能手机浏览网页)。

对照组的训练部分也在老年人社区中心进行。参与者大多遵循认知游戏中提供的书面说明。参与者只被提供了一个测力计，并被鼓励以他们喜欢的速度和阻力水平练习骑自行车。一名训练有素的研究助理在整个培训期间为参与者提供一对一的待命协助，以解决他们可能遇到的任何技术问题。

结果

主要感兴趣变量

我们收集了两类数据:人口统计数据和结果数据。在基线(T0)收集人口统计数据，在基线(T0)和干预完成后一周(T1)收集结果数据。数据是由训练有素的研究助理面对面收集的。

人口统计数据包括年龄、性别、身体质量指数、婚姻状况、受教育程度，以及根据查尔森共病指数(Charlson Comorbidity Index)列出的疾病，在参与者的医疗记录中记录的经确认的医疗诊断所定义的慢性疾病的数量[31]。

结果变量包括整体认知功能、身体虚弱程度、步行速度和可行性。

认知功能

使用MoCA测量认知功能[26]，其中包含30个二分类项。答对一题得1分。总分在0 - 30分之间，得分越高表明认知功能越好。该试验在检测MCI方面具有良好的效度(灵敏度=0.90，特异性=1.00)[26]。

脆弱

虚弱度采用FFP测量[28]，根据五个组成部分(即体重减轻、疲劳、体力活动少、步行速度慢和虚弱)，通过身体表现测试和问卷调查，按照Fried指南对虚弱的表型进行量化。FFP得分范围从0到5，每出现一个成分就得1分。FFP评分越高，虚弱程度越高。得分为0、1-2或3-5的人分别被分为强壮、虚弱或虚弱。

步行速度

行走速度由“计时上下”(TUG)测试测量[32]，它量化了参与者站起来、走3米、转身、走回椅子、坐下所需的总时间。居住在社区的65至85岁长者预期能在12秒内完成TUG任务[33]。据报道，TUG测试在社区居住人群中具有中等信度(类内相关系数=0.56)[34也被用来识别身体虚弱的老年人走路速度慢[35]。

可行性

可行性通过依从性、不良结果和成功学习来衡量。依从性通过干预完成者的干预出勤率(即没有退出研究的人)、干预完成率(即完成者人数除以基线时的参与者人数)以及在干预期间骑脚踏车的参与程度(即骑脚踏车的距离和消耗的能量)来衡量。使用虚拟现实疾病问卷(VRSQ)测量不良后果[36因为模拟器病是基于vr的培训中最常见的不良事件[37]。VRSQ包括九种常见的模拟器病症状，包括全身不适、疲劳、眼疲劳、难以聚焦、头痛、头部充血、视力模糊、头晕和眩晕。每个症状的严重程度使用4分李克特量表进行评分(即，0=从不，3=非常)。总分由所有项目得分的总和计算，然后转换为百分比分数。分数越高表示VR疾病的严重程度越高。VRSQ被证实是一个可靠的工具(Cronbach α=.847-.886) [36]。两组参与者在干预后立即被问及一个开放式问题(即，“你在训练期间和之后经历了什么不舒服的症状?”)，以确定其他可能的不良后果。成功的学习是通过完成时间的趋势来衡量的。完成时间的逐渐减少表明学习成功，因为这意味着参与者在反复训练后学会了更熟练地完成认知任务。

样本大小

我们没有估计样本量，因为我们不打算检验统计显著性的影响。我们计划招募15-20名参与者进行试点测试。

随机化

采用简单随机化方法。由独立研究助理使用Microsoft Excel生成1或0随机数字列表(即1=干预组，0=对照组)。在对受试者进行资格筛选后，受试者招募团队产生了一份符合条件的参与者名单。一位作者(LS)根据随机数字列表将符合条件的参与者分配到干预组或对照组。为了确保隐蔽性，该名单由一名独立的研究助理保管，该助理不参与受试者招募过程。在基线收集所有参与者的数据后进行随机分组。

基础垫层

结果评估者对分组标签不知情。然而，在本研究中，不可能使干预者和参与者失明。

统计方法

参与者的临床概况由人口统计数据描述，根据测量水平报告。由于样本量小，连续变量报告为IQR的中位数。分类变量以频率和百分比报告。两组人口统计数据的差异分别用曼-惠特尼量表进行测试U检验或χ²根据测量水平进行测试。

对于目标1，我们根据频率和百分比报告招募、出勤率和完成率以及任何不良结果。干预组VRSQ评分为中位数和极差。

对于目标2，我们采用了Wilcoxon符号秩检验[38]来检验组内效应(即T0和T1之间观察到的结果差异)。我们采用这种非参数检验，因为样本量很小。我们还报道了Z-score表示组内效应大小。以0.05的阈值判断显著性水平。采用意向治疗分析。

道德的考虑

本研究已获香港理工大学人类受试者伦理小组委员会批准(参考编号:HSEARS20200113003)。获得了所有参与者的知情同意。为了确保安全，每次训练结束后，参与者都被要求在老年人中心坐至少10分钟，以防他们感觉到VRSQ评估的任何VR病的影响(即，任何症状被评为“3=非常”)，这将影响他们的行动能力。否则，他们将被送往诊所/医院接受治疗。如果发生重大伤害(如跌倒、严重的VR疾病)，则受试者的研究将被终止。只有在没有报告不良症状的情况下，参与者才被允许离开。本研究没有向参与者提供任何形式的报销，因为这被认为可能会混淆干预的接受程度。

结果

参与者流

如图所示图1，我们评估了33名受试者的资格，其中16名受试者因不符合资格标准(n=15)或不同意参与(n=1)而被排除在外。录取率可接受(17/33,52%)。我们将17名参与者随机分为两组(干预组n=9，对照组n=8)。研究小组终止了干预组中1名参与者(11.1%)的培训，因为他们反复报告出现轻度VR疾病(VRSQ=18.3/100)。虽然参与者仍然想继续训练，但研究小组决定不这样做，以确保高水平的安全性。在对照组，6名参与者完成了干预。两名参与者退出，因为他们报告说他们经历了中度的腿部疼痛，无法参加自行车比赛。所有受试者在T1时完成结局评估，并采用所有受试者的数据进行数据分析。没有数据缺失。2020年9月至11月进行招募至随访结束的试验。

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基线数据

如图所示表2，大多数参与者是女性，丧偶，接受过初级教育，没有VR体验，没有慢性疾病。中位年龄为74岁，中位BMI为22.9，中位MoCA评分为20.0，中位TUG时间为15.0秒，中位握力为14.0 kg。除了患慢性疾病的人数(P=.04)，对照组的参与者比干预组的参与者报告更多的慢性疾病。

结果

目标1:可行性

在依从性方面，两组完成者的出勤率均为100%。干预组完成率(8/ 9,89%)高于对照组(6/ 8,75%)。如图所示图2对照组骑行距离(中位数58.3 km, IQR为34.67)大于干预组(中位数30.1 km, IQR为9.9)。根据测力计，对照组的循环能量(中位数1420 kcal, IQR 834)高于干预组(中位数595 kcal, IQR 140)。总骑行距离组间差异无统计学意义(Z= -1.44;P=.15)，而两组之间的总循环卡路里差异显著(Z= -1.93，P= 04)。

干预组和对照组之间的骑行量差异是由于训练设计的差异。在干预组中，参与者只按照任务要求骑车(例如，在虚拟城市中购物和寻找公共汽车站)。当他们在没有运动的情况下参与其他任务(例如，做饭和在正确的车站下车)时，不需要同时骑自行车。在对照组中，骑自行车与任何其他任务都是分开的。大多数参与者连续骑行。因此，各组之间的骑行相关能量消耗差异显著。但两组之间骑行距离差异无统计学意义。一个可以解释骑车能量消耗组间显著差异的因素是参与者对骑车阻力的个人调整。在给定的骑行距离内，骑行阻力的增加需要更高水平的能量。由于对照组的骑行阻力总体上超过干预组，两组在骑行相关能量消耗方面的组间差异显著。

至于不良后果，绝大多数参与者从未经历过VR疾病的任何症状。总体而言，在干预组(n=9)中位VRSQ评分为4.63 (IQR为18.33)的情况下，确实感到此类症状的患者症状较轻。在对照组中，两名参与者退出，因为他们报告说他们的下肢关节和肌肉有中等程度的疼痛。在干预后的访谈中，他们反映骑车加剧了疼痛，以至于无法继续骑车训练。参与者没有报告其他引起不适的症状。

观察到参与者之间的成功学习，如图所示图3。在干预期间，在第2周(即视觉空间和注意力任务)、第4周(即视觉空间任务)、第5周(即记忆、注意力和计算任务)和第6周(即反应速度)中，完成VR训练系统记录的所有认知任务所需的时间逐渐减少。

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目的2:干预效果

如图所示表3干预组认知功能改善程度大于对照组。干预组认知功能组内效应显著(P= 0.008)，而对照组没有。干预结束后，干预组虚弱程度的降低与对照组相似。两组的组内效应均接近有统计学意义。通过TUG测试测量的步行速度的改善在对照组比在干预组更大。对照组的组内效应显著(P=.01)，干预组无。

讨论

主要研究结果

据我们所知，这是第一个比较VR同步运动认知训练计划和非VR连续运动认知训练计划对认知脆弱的老年人的影响的试验。这项研究有三个主要发现。首先，VR同步运动认知训练对于认知脆弱的老年人是可行的(即良好的依从性和成功的学习)和安全的(即最小的不良反应)。其次，VR同步运动-认知训练计划的初步研究结果表明，它可能是增强认知脆弱老年人认知功能的有效方法。第三，与骑车相关的能量消耗与步行速度的更大提高有关，但也可能导致由于下肢疼痛而导致更高的辍学率。

最近一项荟萃分析的系统综述显示，当老年人使用头戴式显示器进行基于虚拟应用程序的目的时，他们比年轻人经历的模拟器眩晕程度更低。39]。然而，在研究中，VR项目的内容(如观看360°视频、玩电子游戏和观赏风景)差异很大。程序的内容可能在参与者所经历的模拟器病症状的严重程度中起重要作用。这项研究表明，对于许多认知能力薄弱的老年人来说，VR模拟器病并不是一个问题。然而，由于未知的原因，一些老年人确实经历了长期的虚拟现实疾病。为了确保安全，我们建议潜在的参与者首先进行VR试验;如果观察到虚拟现实疾病，并且严重程度值得关注，则应排除他们参加虚拟现实培训。即使是没有任何VR疾病症状的老年人，也应该在训练后短时间内留下来。只有当他们在训练后的监督步行中被观察到没有VR病的症状时，才应告知他们离开社区中心是安全的。

认知训练和运动训练刺激类似的神经生物学过程，通过增加脑血流量产生协同反应，诱导皮层和小脑的血管生成;然而，认知改善背后的神经生理机制尚不完全清楚[40]。这项研究提供了初步的证据，同时运动-认知训练可以产生整体认知功能的协同反应。这一发现也与一项系统综述的结论相一致，即同时训练是最有效的认知方法，其次是顺序组合[41]。未来的研究应该以更严格的控制(例如，类似的训练时间，类似的VR平台)和更大的样本量来复制该研究，以检验协同反应是否确实会产生更强的效果。生物标志物(如功能磁共振成像)也应在未来的研究中加入，以确认潜在的神经生物学机制。

步行速度不仅是认知能力薄弱的标志，而且与老年人的生存、身体功能和跌倒风险呈负相关[42-44]。老年人步行速度的提高是一项重要的可改变的健康指标。体育活动可以提高步行速度，从而降低老年人的残疾和死亡风险[2]。虽然体育活动可以提高身体机能(如步行速度)，但它也可能引起老年人的疼痛，尽管文献中关于这一点的研究结果尚不清楚。超出身体耐力水平的体育活动可通过急性炎症引起运动性疼痛，而运动诱导镇痛模型解释了规律的体育活动可减轻慢性疼痛[45]。认知能力薄弱的老年人可能不经常参加体育活动或耐力较低。如果他们突然增加运动量，他们可能会经历运动引起的疼痛或慢性疼痛的加剧。尽管更多的体育活动可以显著提高步行速度，但这项研究建议，任何体育活动的增加都要稳定，以平衡可能由运动引起的疼痛的风险。对照组持续骑自行车可能会导致参与者比平时骑得更多，但也可能导致更多的腿部疼痛和更高的退出研究率。在认知游戏的指导下，VR同步运动认知训练与有意义的目标增加身体活动可能会最大限度地减少运动引起的疼痛的风险。

限制

本研究的局限性主要与样本量小有关。首先，小样本量限制了对观察到的效果的信心。特别是，干预对步行速度和虚弱的效应量接近统计学意义。此外，已知虚弱与几种慢性疾病有关[46]。然而，70%的样本报告没有慢性疾病。在将研究结果推广到这一人群时应谨慎，因为该样本包括慢性疾病相对较少的老年人，此外还有轻度认知障碍和虚弱。其次，由于样本量小，我们使用非参数统计检验来检验组内效应，而没有检验组与时间之间的相互作用效应。MoCA测量的干预组的认知改善可能是重复学习的结果[47]。第三，虽然本研究试图控制许多因素(如同时性)，但仍有许多因素无法控制，使干预组和对照组更具可比性。这些因素包括认知训练平台(即3D VR vs 2D平板电脑)和认知训练时间(即15分钟vs 30分钟)。进一步的研究应更严格地控制这些因素，以提供一个更有力的结论，即同步运动认知训练比顺序运动认知训练更有效。第四，这项研究只在一个老年中心进行;因此，在这组老年人中观察到的轻度VR病症状应谨慎解释，因为这一发现可能无法推广到其他情况。

结论

初步证据表明，虚拟现实同步运动认知训练对增强认知脆弱老年人的认知功能是有效的。虚弱的效应量接近达到统计学显著水平，与对照组相似。VR同步运动认知训练计划是可行的，可以安全地应用于认知脆弱的老年人，尽管在少数参与者中观察到VR疾病。未来的培训课程应排除那些在资格筛选阶段表现出VR疾病的人，并提供充分的培训后观察。未来的研究应该通过采用更大的样本来重复这项研究，以便更自信地评估其效果。