流感疫苗接种后第一季三价佐剂免疫的不良事件:回顾性队列研究

介绍

季节性流感每年在全世界造成约300万至500万严重病例和29万至65万呼吸道疾病死亡，而疫苗接种是预防流感最有效的方法[1]。联合王国有一个针对目标人群的长期国家流感疫苗接种计划，并为这些人群推荐不同类型的疫苗，以达到最佳的免疫原性和有效性。在2018/2019流感季，根据疫苗接种和免疫联合委员会的最新指导，建议65岁及以上的成年人接种佐剂三价流感疫苗(aTIV)，临床高危人群中18岁至65岁以下的成年人接种四价流感疫苗(QIV)，儿童接种四价减毒活疫苗(LAIV)。

季节性流感疫苗已知与一系列不良反应有关，包括轻微的不良反应，如发烧、不适和注射部位疼痛，以及更严重的不良反应，如过敏反应[2]。研究结果显示，季节性流感疫苗接种与某些年份的格林-巴罗综合征之间存在关联[3.]，而眼呼吸综合症则鲜有报道[4]。自2016年以来，欧洲药品管理局(EMA)要求所有疫苗制造商每年进行上市后加强安全性监测研究。由于2018/2019年是aTIV在英国获得许可后的第一个流感季节，目前尚不清楚与其他类型的疫苗相比，这种特定类型的疫苗是否与较高的aei发病率相关。

本研究旨在计算季节性流感疫苗接种后AEIs的相对发病率(RI);比较aTIV、QIV和LAIV之间aei的发生率;并探讨接种疫苗的环境是否对aei有影响。

方法

研究设计和数据来源

我们采用回顾性队列设计，涉及来自皇家全科医师学院(RCGP)研究和监测中心(RSC)哨点网络的计算机医疗记录数据。RCGP RSC是一个具有全国代表性的初级保健哨点网络，在流感和呼吸道疾病监测方面已有50多年的历史[5]。在这项研究的时候，RCGP RSC网络包含了来自英国336个成员全科诊所的800多万例患者记录。患者因不良事件访问全科医生(GP)的临床遭遇记录在GP电子病历系统中，使用5字节读取或临床术语版本3代码。

我们提取了2018年9月1日至2019年4月30日期间接种季节性流感疫苗的所有患者的数据。我们排除了年龄超过100岁的患者，那些参加了EMA强化监测项目的患者[6-8]，以及接受单价大流行性流感疫苗的人。对患者进行回顾性随访，以了解EMA预先指定的一系列aei的发生情况，并将出现相容症状的患者纳入本研究[9]。

变量

我们提取了以下数据:年龄、性别、自我报告的种族、多重剥夺指数(IMD)、接种日期、疫苗制造商、疫苗价(包括病毒株数)、给药途径、任何AEI的日期、AEI类型以及在诊所登记和撤销登记的日期。

确定疫苗类型和疫苗接种设置

首先，我们使用处方数据(如有)和临床事件数据来分配药物名称、制造商、价格和给药途径。其次，对于没有处方数据的记录，对每个药品名称进行批号整理，以指定制造商，价格和给药途径。对于处方和临床数据均可获得的记录，相互矛盾的数据被排除在分析之外。我们对疫苗接种进行编码，我们有足够的信息来确定疫苗接种是在实践中发生的。

统计分析

我们采用了自我控制的病例系列方法[10，11，通常用于调查药物或疫苗接种后不良事件的方法。这是一种仅限病例的方法，用于调查时变暴露与结果事件之间的关系，其中任何时变混淆都是自动控制的，因为每个患者都作为自己的对照。

我们计算了描述性统计，以提供研究样本的人口统计学特征的概述。

我们进行了三个独立的模型来解决上述三个研究目标。所有模型的观察期为2018年9月1日至2019年4月30日。个人在2018年9月1日之后注册，或在2019年4月30日之前注销注册的，其观察期定义为其保留注册的天数。在模型1中,我们定义了风险期相对于疫苗接种的日子(第0天)天7比1,天0到6天7 - 13日和14天到45天,观察期内季节性周期定义为天0到29日天30至59天60到89,一天90年到119年,120 - 149天,一天150到179,210到241天180年至209年,天从流感季节的开始图1举例说明)。在确定的暴露风险期之外的时间被用作每个患者的对照。如果一个人在流感季节非常早或非常晚的时候接种了疫苗，那么我们定义的观察期之外的部分暴露风险期不包括在内。我们计算了不同暴露期和不同季节接种疫苗后AEIs的RI。在模型2和3中，我们将疫苗接种后的前7天作为暴露风险期，并通过在模型中加入一个相互作用项来模拟疫苗类型和疫苗接种设置的潜在修改效应[12]。

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所有统计分析均使用R 3.4.4 (R Foundation for statistical Computing) [13使用tidyverse 1.2.1版本包[14]、SCCS 1.1版[15]，润滑[16]和tableone [17]。图形输出是使用ggplot2 [18]和ggthemes版本3.5.0 [19]。

道德的考虑

所有可能可识别的数据都尽可能在接近来源的地方假名，并且不向研究人员提供;没有提取选择不参与数据共享的患者的数据。所有数据都在萨里大学RCGP RSC安全数据和分析中心进行存储和处理。根据健康研究管理局和医学研究委员会监管支持中心的在线决策工具，这项研究属于服务评估的范畴，不需要进一步的伦理审查。本研究已获得RCGP批准。

结果

研究参与者

总共确定了1,024,160名接受季节性流感疫苗接种的独特个体，其中165,723人表现出与疫苗相关的aei相符的症状。研究参与者的基线人口统计学特征见表1．该队列的中位年龄为66岁，女性略多于男性，大多数研究参与者是白人。年龄-性别特征显示，在2至9岁之间达到高峰，从65岁开始，摄入量显著增加(图2)。然而，IMD的分布显示，来自较贫困社区的患者比例略高(见表1)。

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疫苗类型

我们能够在77.8%(797,285/1,024,160)的记录中确定接种的疫苗。2018/2019年度使用的主要疫苗类型包括aTIV、QIV和LAIV。还发现了少量三价疫苗(n=1526);由于它们在国家流感疫苗接种计划中不被推荐，我们将它们排除在分析之外。

关注的不良事件

病人在接种疫苗后7天内求诊的aei发病率载于表2，按监测情况类别分组。我们观察了每个EMA类别的AEIs，从最常见的咳嗽、肌痛、皮疹和头痛到更严重的吉兰-巴罗综合征(n=4)和过敏反应(n=6)。

aei的时间安排

我们观察到，在接种疫苗前7天，AEIs的发病率略有下降(RI 0.91, 95% CI 0.89-0.94)。接种疫苗后7天发病率升高(RI 1.88, 95% CI 1.84-1.91)。第8 ~ 14天与发病率的显著增加无关，第15 ~ 45天的发病率仅略有增加(RI 1.01, 95% CI 1.00 ~ 1.03;表3)。

我们还观察到AEIs的季节性模式，随着流感季节的进展，发病率增加，在2月左右达到高峰，然后发病率下降，直到流感季节结束。这种模式的例外是包括年终假期在内的30天期间，与之前和之后的30天期间相比，发病率较低(表3)。

疫苗类型和疫苗接种设置

为了比较不同类型疫苗的AEIs发生率，我们在模型中加入了一个相互作用项。结果显示，相对于aTIV, QIV与aei较多相关(RI 1.46, 95% CI 1.41-1.52)，而LAIV与aei较少相关(RI 0.78, 95% CI 0.73-0.83;表4)。

同样，我们在模型中添加了一个相互作用项，以探索疫苗接种设置是否对aei发生率有影响。无论是否在诊所内接种疫苗，aei的发生率似乎没有显著差异(RI 0.97, 95% CI 0.66-1.43;表5)。

讨论

重要发现

在本研究中，我们研究了季节性流感疫苗接种后AEIs的发病率，以及疫苗接种类型和接种环境的调节作用。我们发现AEIs大多数发生在接种疫苗后的7天内，尽管在第15天至45天之间也发现了发病率的小幅增加。与早期流感季节的观察结果类似，我们还发现，在接种疫苗前7天内，“健康接种者”的影响较小，可能是由于患者感到不适而推迟接种疫苗[20.]。我们观察到的季节性模式是意料之中的，因为许多aei在冬季更常见。

接种疫苗类型对接种后7 d AEIs发病率有显著影响;我们发现LAIV的发病率最低，其次是aTIV和QIV。LAIV免疫后AEIs的发生率比aTIV低22%，aTIV免疫后AEIs的发生率比QIV低46%。早期流感季节的数据也显示了类似的模式，即与QIV相比，LAIV与aei发病率较低有关[20.]。与QIV相比，aTIV与aei发生率较低相关的发现是出乎意料的，因为之前的临床试验和许可后的研究要么报告了aTIV比TIV更高的反应原性，要么报告了两者之间相似的安全性[21-23]。

疫苗接种环境不影响急性呼吸道感染的发生率;在诊所外接种流感疫苗与aei的高发率无关。在英国，大多数疫苗接种不是在实践中进行的，而是在药房进行的。近年来，一些国家采用了以药店为基础的流感疫苗接种服务，以提高疫苗接种覆盖率。它们的便利性和可获得性被认为解决了导致疫苗犹豫的一些因素。先前的研究报告称，患者的经历通常是积极的[24疫苗的输送是安全的[25]。我们的发现与先前的研究一致，即在诊所之外接种流感疫苗是安全的，利用这一点来提高疫苗接种覆盖率在大流行中可能特别重要，除了药剂师之外，委托其他提供者可能是一个可以考虑的选择。药剂师接种疫苗的唯一缺点是没有电子传输到全科医生的计算机化医疗记录系统[26]。

优势与局限

RCGP RSC是一个具有全国代表性的哨兵网络，实践会收到关于数据质量的反馈，因此只有符合质量阈值的数据才会包含在我们的报告中。然而，重要的是要认识到，本研究中使用的数据是基于全科医生的咨询，患者不太可能因为通常预期的或轻微的aei而寻求医疗护理，而是倾向于自我管理，或者他们可能因为更严重的aei而直接去医院。此外，我们无法确定一部分疫苗的品牌特定信息;大多数情况下，这是在一般实践中不接种疫苗的地方[26]。鉴于2018/2019流感季不同年龄组接种了不同类型的疫苗，我们观察到的AEIs发生率的差异可能反映了反应原性的差异。

进一步的研究

迄今为止，大多数疫苗都是基于鸡蛋制造的，但在2019/2020季节，引入了基于细胞的制造疫苗[27]。为了比较基于细胞的QIV和基于卵子的QIV，应该对aei进行类似的比较。此外，哨点系统必须适应COVID-19大流行[28，29];这导致了网络规模的扩大和基础设施的加强[30.]。英国订购了9000多万剂COVID-19疫苗[31，哨兵系统可用于监控与其管理相关的aei。

结论

不同类型疫苗的AEIs发生率不同，可以使用常规哨点网络数据进行比较。在这里，我们报告了与QIV相比，aTIV与aei的关联较少，但与LAIV相比，aei更多。无论是在诊所内还是诊所外接种疫苗，aei的发生率都是相似的。这些发现应该让患者放心，解决了导致疫苗犹豫的一些因素，并可能有助于提高未来流感季节的疫苗接种覆盖率。