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接种疫苗是预防季节性流感的最有效方式;英国有一个覆盖目标人群的国家流感疫苗接种计划。已知流感疫苗与一些常见的轻微不良事件(AEIs)相关,但尚不清楚在2018/2019流感季节首次提供的佐剂三价流感疫苗(aTIV)是否比其他类型的疫苗与更多的AEIs相关。
我们的目的是比较2018/2019季节提供的不同类型季节性流感疫苗相关的AEIs发生率。
我们使用来自皇家全科医师学院研究和监测中心哨点网络数据库的计算机化医疗记录数据进行了一项回顾性队列研究。我们提取了2018/2019年流感季节欧洲药品管理局指定的aei的疫苗暴露和咨询数据。我们采用了自我控制的病例系列设计;疫苗接种后AEIs的计算相对发病率(RI);并比较了与aTIV、四价流感疫苗和减毒流感活疫苗相关的AEIs发生率。我们还比较了在实践中接种疫苗的AEIs发生率与在其他地方接种疫苗的AEIs发生率。
共有1,024,160人接种了季节性流感疫苗,其中165,723人在2018/2019流感季节报告了总共283,355个相容症状。大多数AEIs发生在接种疫苗后7天内,并观察到季节性影响。以aTIV作为参照组,四价流感疫苗与AEIs较高的发生率相关(RI 1.46, 95% CI 1.41-1.52),而减毒流感活疫苗与AEIs较低的发生率相关(RI 0.79, 95% CI 0.73-0.83)。未观察到接种环境对AEIs发生率的影响。
常规哨点网络数据为比较不同疫苗的安全性提供了机会。支持新型疫苗安全性的证据可能会让患者放心,并有助于提高未来的使用率。
季节性流感流行估计每年在全世界导致300万至500万例重症病例和约29万至65万例呼吸道死亡,而接种疫苗是预防流感的最有效形式[
季节性流感疫苗已知与一系列不良事件相关,包括轻微的不良事件,如发烧、不适和注射部位疼痛,更严重的不良事件,如过敏反应已被记录[
本研究旨在计算季节性流感疫苗接种后AEIs的相对发病率(RI);比较aTIV、QIV和LAIV AEIs的发生率;并探索接种疫苗的环境是否对AEIs有影响。
我们采用回顾性队列设计,涉及来自皇家全科医师学院(RCGP)研究和监测中心(RSC)哨点网络的计算机化医疗记录数据。RCGP RSC是一个具有全国代表性的初级保健哨点网络,在流感和呼吸道疾病监测方面有超过50年的历史[
我们从2018年9月1日至2019年4月30日期间接种过季节性流感疫苗的所有患者中提取了数据。我们排除了年龄超过100岁的患者,以及那些参加过EMA强化监测项目的患者[
我们提取了以下数据:年龄、性别、自我报告的种族、多重剥夺指数(IMD)、接种日期、疫苗制造商、疫苗价(包括病毒株数量)、给药途径、任何AEI的日期、AEI的类型以及在实践中注册和注销的日期。
首先,我们使用处方数据(在可用的情况下)和临床事件数据来分配药物名称、制造商、价和给药途径。其次,对于没有处方数据的记录,对每种药物名称的批号进行整理,以分配制造商、价格和给药途径。对于处方和临床数据均可获得的记录,冲突数据被排除在分析之外。当我们有足够的信息来确定疫苗接种是否在实践中发生时,我们对疫苗接种进行了编码。
我们使用了自我控制的病例序列方法[
我们计算描述性统计数据,以提供研究样本的人口统计学特征的概述。
我们进行了三个独立的模型来解决上述三个研究目标。所有模型的观察期为2018年9月1日至2019年4月30日。如果一个人在2018年9月1日之后在该诊所注册,或在2019年4月30日之前在该诊所注销,他们的观察期被定义为他们继续注册的天数。在模型1中,我们定义了风险期相对于疫苗接种的日子(第0天)天7比1,天0到6天7 - 13日和14天到45天,观察期内季节性周期定义为天0到29日天30至59天60到89,一天90年到119年,120 - 149天,一天150到179,210到241天180年至209年,天从流感季节的开始
假设个体的SCCS模型简化说明,显示流感季节的四个风险期(-7至-1天、0至6天、7至13天和14至45天(其中第0天为接种日),以及八个30天期中的四个。
所有统计分析均采用R 3.4.4 (R统计计算基础)进行[
所有可能可识别的数据都采用了尽可能接近来源的假名,并且不提供给研究人员;没有提取选择不共享数据的患者的数据。所有数据都存储和处理在RCGP RSC安全数据和分析中心,萨里大学。根据卫生研究管理局和医学研究委员会监管支持中心的在线决策工具,这项研究属于服务评估的范畴,不需要进一步的伦理审查。本研究获得RCGP批准。
共确定了1,024,160名接受季节性流感疫苗接种的个体,其中165,723人表现出与疫苗相关aei相一致的症状。研究参与者的基线人口学特征显示在
2018年9月1日至2019年4月30日期间,英国皇家全科医师学院研究和监测中心网络中报告不良事件的季节性流感疫苗接种者的年龄-性别概况(n=165,723)。F:女性;M:男性。
2018年9月1日至2019年4月30日期间报告不良事件的英国皇家全科医师研究和监测中心网络季节性流感疫苗接种者的人口统计学特征(n=165,723),按疫苗类型分类。
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aTIV一个(n = 92336) | QIVb(n = 51616) | LAIVc(n = 21771) | |
年龄(年),平均值(SD) | 76.27 (8.2) | 47.58 (14.8) | 4.86 (4.0) | |
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女 | 52598 (57.0) | 32702 (63.4) | 10596 (48.7) |
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男性 | 39738 (43.0) | 18914 (36.6) | 11175 (51.3) |
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白色 | 71358 (77.3) | 36206 (70.1) | 11677 (53.6) |
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亚洲 | 3104 (3.4) | 4849 (9.4) | 1595 (7.3) |
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黑色的 | 869 (0.9) | 1774 (3.4) | 493 (2.3) |
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混合 | 224 (0.2) | 548 (1.1) | 525 (2.4) |
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其他 | 313 (0.3) | 620 (1.2) | 220 (1.0) |
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缺失的数据 | 16468 (17.8) | 7619 (14.8) | 7261 (33.4) |
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1(最贫困) | 11143 (12.1) | 11665 (22.6) | 3690 (16.9) |
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2 | 12816 (13.9) | 9534 (18.5) | 3609 (16.6) |
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3. | 18685 (20.2) | 9428 (18.3) | 3923 (18.0) |
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4 | 22894 (24.8) | 10207 (19.8) | 4712 (21.6) |
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5(最贫困) | 25369 (27.5) | 9726 (18.8) | 5339 (24.5) |
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缺失的数据 | 1429 (1.5) | 1056 (2.0) | 498 (2.3) |
BMI,平均值(SD) | 28.06 (5.9) | 30.52 (7.8) | 18.64 (5.2) | |
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不抽烟的人 | 47068 (51.0) | 27406 (53.1) | 2991 (13.7) |
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烟民 | 36032 (39.0) | 12614 (24.4) | 36 (0.2) |
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主动吸烟者 | 8414 (9.1) | 10011 (19.4) | 111 (0.5) |
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缺失的数据 | 822 (0.9) | 1585 (3.1) | 18633 (85.6) |
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Nondrinker | 8558 (9.3) | 5544 (10.7) | 164 (0.8) |
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安全 | 9172 (9.9) | 4982 (9.7) | 41 (0.2) |
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危险 | 14649 (15.9) | 6307 (12.2) | 40 (0.2) |
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酗酒 | 1463 (1.6) | 1654 (3.2) | 1 (0.0) |
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缺失的数据 | 58494 (63.3) | 33129 (64.2) | 21525 (98.9) |
一个aTIV:佐剂三价流感疫苗。
bQIV:四价流感疫苗。
c流行性感冒减毒活疫苗。
我们能够在77.8%(797,285/1,024,160)的记录中确定接种疫苗。2018/2019年使用的主要疫苗类型包括aTIV、QIV和LAIV。还鉴定出少量三价疫苗(n=1526);由于国家流感疫苗接种计划不推荐它们,我们将它们排除在分析之外。
患者在接种疫苗后7天内求诊的aei发病率列于
2018年9月1日至2019年4月30日期间,英国皇家全科医师学院研究和监测中心在季节性流感疫苗接种后报告的不良事件数量(按疫苗类型分列)。
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aTIV一个(总剂量n=454,567) | QIVb(总剂量n=238,654) | LAIVc(总剂量n=102,538) |
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季节事件总数,n | 接种疫苗7天内的事件,n | 7天累积发病率(每10万剂事件) | 7天内的赛事/赛季总赛事 | 季节事件总数,n | 接种疫苗7天内的事件,n | 7天累积发病率(每10万剂事件) | 7天内的赛事/赛季总赛事 | 季节事件总数,n | 接种疫苗7天内的事件,n | 7天累积发病率(每10万剂事件) | 7天内的赛事/赛季总赛事 |
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发烧(不明) | 2413 | 75 | 16.50 | 0.03 | 1959 | 83 | 34.78 | 0.04 | 3107 | 87 | 84.85 | 0.03 |
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轻度发热(≤38.5℃) | 6150 | 133 | 29.26 | 0.02 | 3493 | 90 | 37.71 | 0.03 | 5248 | 140 | 136.53 | 0.03 |
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中度发热(38.6-39.5°C) | 563 | 13 | 2.86 | 0.02 | 344 | 13 | 5.45 | 0.04 | 1352 | 23 | 22.43 | 0.02 |
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高热(>39.5°C) | 67 | 0 | 0 | 0 | 28 | 1 | 0.42 | 0.04 | 220 | 1 | 0.98 | 0.00 |
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食欲下降 | 1284 | 71 | 15.62 | 0.06 | 487 | 36 | 15.08 | 0.07 | 359 | 14 | 13.65 | 0.04 |
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腹泻 | 9388 | 350 | 77.00 | 0.04 | 3631 | 185 | 77.52 | 0.05 | 1262 | 32 | 31.21 | 0.03 |
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恶心想吐 | 2365 | 110 | 24.20 | 0.05 | 1170 | 82 | 34.36 | 0.07 | 166 | 14 | 13.65 | 0.08 |
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呕吐 | 2323 | 61 | 13.42 | 0.03 | 1571 | 69 | 28.91 | 0.04 | 1264 | 39 | 38.03 | 0.03 |
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睡意 | 331 | 10 | 2.20 | 0.03 | 70 | 4 | 1.68 | 0.06 | 17 | 0 | 0 | 0 |
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乏力 | 5406 | 290 | 63.80 | 0.05 | 3449 | 290 | 121.51 | 0.08 | 297 | 11 | 10.73 | 0.04 |
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头疼 | 7169 | 356 | 78.32 | 0.05 | 8883 | 617 | 258.53 | 0.07 | 919 | 34 | 33.16 | 0.04 |
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易怒 | 58 | 9 | 1.98 | 0.16 | 81 | 4 | 1.68 | 0.05 | 17 | 1 | 0.98 | 0.06 |
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不适 | 4451 | 144 | 31.68 | 0.03 | 1596 | 65 | 27.24 | 0.04 | 367 | 11 | 10.73 | 0.03 |
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局部症状(如局部红斑) | 49 | 5 | 1.10 | 0.10 | 29 | 10 | 4.19 | 0.34 | 6 | 0 | 0 | 0 |
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关节病 | 515 | 28 | 6.16 | 0.05 | 321 | 23 | 9.64 | 0.07 | 3. | 0 | 0 | 0 |
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肌肉酸痛、肌痛 | 35421年 | 1911 | 420.40 | 0.05 | 17836年 | 1381 | 578.66 | 0.08 | 951 | 32 | 31.21 | 0.03 |
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贝尔麻痹 | 217 | 9 | 1.98 | 0.04 | 193 | 9 | 3.77 | 0.05 | 12 | 0 | 0 | 0 |
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格林-巴利综合征 | 26 | 3. | 0.66 | 0.12 | 4 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
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周边的地震 | 1379 | 79 | 17.38 | 0.06 | 385 | 27 | 11.31 | 0.07 | 22 | 2 | 1.95 | 0.09 |
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发作/发热性惊厥 | 784 | 33 | 7.26 | 0.04 | 693 | 21 | 8.80 | 0.03 | 263 | 9 | 8.78 | 0.03 |
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皮疹 | 13351年 | 671 | 147.61 | 0.05 | 5888 | 445 | 186.46 | 0.08 | 3920 | 145 | 141.41 | 0.04 |
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结膜炎 | 5140 | 269 | 59.18 | 0.05 | 1892 | 111 | 46.51 | 0.06 | 1709 | 57 | 55.59 | 0.03 |
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鼻炎 | 610 | 27 | 5.94 | 0.04 | 491 | 30. | 12.57 | 0.06 | 347 | 20. | 19.50 | 0.06 |
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咳嗽 | 42829年 | 1882 | 414.02 | 0.04 | 21251年 | 1500 | 628.52 | 0.07 | 8408 | 348 | 339.39 | 0.04 |
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鼻出血 | 3142 | 114 | 25.08 | 0.04 | 790 | 52 | 21.79 | 0.07 | 586 | 26 | 25.36 | 0.04 |
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声音沙哑 | 1168 | 49 | 10.78 | 0.04 | 619 | 37 | 15.50 | 0.06 | 37 | 0 | 0 | 0 |
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流感样疾病 | 1283 | 64 | 14.08 | 0.05 | 1347 | 54 | 22.63 | 0.04 | 205 | 9 | 8.78 | 0.04 |
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鼻塞 | 3041 | 149 | 32.78 | 0.05 | 1727 | 119 | 49.86 | 0.07 | 465 | 19 | 18.53 | 0.04 |
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口咽痛 | 3488 | 144 | 31.68 | 0.04 | 3926 | 177 | 74.17 | 0.05 | 1915 | 58 | 56.56 | 0.03 |
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鼻液溢 | 654 | 29 | 6.38 | 0.04 | 301 | 25 | 10.48 | 0.08 | 243 | 6 | 5.85 | 0.02 |
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喘息 | 2873 | 191 | 42.02 | 0.07 | 2633 | 370 | 155.04 | 0.14 | 2302 | 119 | 116.05 | 0.05 |
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过敏反应 | 32 | 0 | 0 | 0 | 69 | 4 | 1.68 | 0.06 | 15 | 0 | 0 | 0 |
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面部水肿 | 280 | 8 | 1.76 | 0.03 | 187 | 8 | 3.35 | 0.04 | 20. | 0 | 0 | 0 |
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过敏反应 | 750 | 48 | 10.56 | 0.06 | 697 | 68 | 28.49 | 0.10 | 289 | 14 | 13.65 | 0.05 |
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一个aTIV:佐剂三价流感疫苗。
bQIV:四价流感疫苗。
c流行性感冒减毒活疫苗。
我们观察到接种疫苗前7天AEIs的发生率略有降低(RI 0.91, 95% CI 0.89-0.94)。接种疫苗后7天发病率升高(RI 1.88, 95% CI 1.84-1.91)。第8 ~ 14天与发病率的显著增加无关,第15 ~ 45天仅显示发病率略有增加(RI 1.01, 95% CI 1.00-1.03;
我们还观察到AEIs的季节性模式,发病率随着流感季节的进展而增加,在2月左右达到峰值,然后发病率下降,直到季节结束。这种模式的例外是包括年终假期在内的30天期间,与之前和之后的30天期间相比,发生率较低(
模型1:2018年9月1日至2019年4月30日期间,英国皇家全科医师学院研究和监测中心网络季节性流感疫苗接种者报告的暴露风险和季节性期间相关不良事件的相对发生率。
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相对发病率(95% CI) |
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天-7到-1 | 0.91 (0.89 - -0.94) | <措施 |
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第0至6天 | 1.88 (1.84 - -1.91) | <措施 |
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第7至13天 | 1.01 (0.99 - -1.04) | 陈霞 |
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第14天至45天 | 1.01 (1.00 - -1.03) | 03 |
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第30天至59天 | 1.11 (1.09 - -1.13) | <措施 |
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第60至89天 | 1.15 (1.14 - -1.17) | <措施 |
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第90天至119天 | 1.07 (1.06 - -1.09) | <措施 |
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第120天至149天 | 1.29 (1.27 - -1.31) | <措施 |
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第150天至179天 | 1.33 (1.31 - -1.35) | <措施 |
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第180至209天 | 1.26 (1.24 - -1.28) | <措施 |
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第210至241天 | 1.08 (1.06 - -1.10) | <措施 |
为了比较与不同类型疫苗相关的AEIs发生率,我们在模型中加入了一个相互作用项。结果表明,相对于aTIV, QIV与AEIs的相关性较高(RI 1.46, 95% CI 1.41 ~ 1.52),而LAIV与AEIs的相关性较低(RI 0.78, 95% CI 0.73 ~ 0.83;
同样,我们在模型中添加了一个相互作用项,以探索疫苗接种环境是否对AEIs率有影响。无论是否在实践中接种疫苗,AEIs的发生率似乎没有显著差异(RI 0.97, 95% CI 0.66-1.43;
模型2:2018年9月1日至2019年4月30日期间,英国皇家全科医师学院研究和监测中心网络中季节性流感疫苗接种者报告的相关不良事件的相对发生率,以及疫苗类型的修改效果。
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相对发病率(95% CI) |
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第0至6天 | 1.61 (1.57 - -1.65) | <措施 |
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第30天至59天 | 1.11 (1.09 - -1.12) | <措施 |
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第60至89天 | 1.16 (1.15 - -1.18) | <措施 |
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第90天至119天 | 1.08 (1.07 - -1.10) | <措施 |
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第120天至149天 | 1.30 (1.28 - -1.32) | <措施 |
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第150天至179天 | 1.34 (1.32 - -1.36) | <措施 |
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第180至209天 | 1.27 (1.25 - -1.29) | <措施 |
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第210至241天 | 1.09 (1.07 - -1.10) | <措施 |
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四价流感疫苗 | 1.46 (1.41 - -1.52) | <措施 |
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流感减毒活疫苗 | 0.78 (0.73 - -0.83) | <措施 |
模型3:2018年9月1日至2019年4月30日期间,英国皇家全科医师学院研究和监测中心网络中季节性流感疫苗接种者报告的相关不良事件的相对发生率,以及疫苗接种设置的相互作用期限。
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相对发病率(95% CI) |
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第0至6天 | 1.85 (1.25 - -2.73) | .002 |
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第30天至59天 | 1.11 (1.09 - -1.13) | <措施 |
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第60至89天 | 1.16 (1.14 - -1.18) | <措施 |
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第90天至119天 | 1.08 (1.06 - -1.10) | <措施 |
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第120天至149天 | 1.30 (1.28 - -1.32) | <措施 |
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第150天至179天 | 1.34 (1.32 - -1.36) | <措施 |
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第180至209天 | 1.27 (1.25 - -1.29) | <措施 |
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第210至241天 | 1.09 (1.07 - -1.10) | <措施 |
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在实践中 | 0.97 (0.66 - -1.43) | 多多 |
在本研究中,我们研究了季节性流感疫苗接种后AEIs的发生率,以及疫苗接种类型和环境的调节作用。我们证实AEIs大多发生在接种疫苗后的7天内,尽管在第15天和45天之间也发现了发病率的小幅上升。与早期流感季节的观察结果类似,我们还发现在疫苗接种前7天内存在一个小的“健康疫苗接种者”效应,这可能是由于患者感到不适而推迟接种疫苗[
接种类型对接种后7 d AEIs发生率有显著影响;我们发现LAIV发病率最低,其次是aTIV和QIV。LAIV免疫后AEIs发生率比aTIV低22%,aTIV免疫后AEIs发生率比QIV低46%。早期流感季节的数据也显示了类似的模式,与QIV相比,LAIV与aei发病率较低有关[
接种环境不影响AEIs的发生率;在诊所之外接种流感疫苗与较高的aei率无关。在英国,这些疫苗大多不是在实践中接种的,而是在药房进行的。近年来,一些国家引进了以药物为基础的流感疫苗接种服务,以提高疫苗接种覆盖率。它们的便利性和可获得性被认为可以解决导致疫苗犹豫的一些因素。先前的研究表明,患者的体验总体上是积极的[
RCGP RSC是一个具有全国代表性的前哨网络,实践接收关于数据质量的反馈,因此只有满足质量阈值的数据才会包含在我们的报告中。然而,重要的是要承认,本研究中使用的数据是基于全科医生咨询的,患者不太可能因常见的或轻微的aei而寻求医疗照顾,而是倾向于自我管理,或者他们可能会因更严重的aei而直接到医院就诊。此外,我们无法识别一部分疫苗的特定品牌信息;最常见的情况是,在一般实践中不接种疫苗[
迄今为止,大多数疫苗都是基于鸡蛋生产的,但在2019/2020赛季,引入了基于细胞的生产疫苗[
AEIs的发病率在不同类型的疫苗之间有所不同,可以使用常规哨点网络数据进行比较。在这里,我们报告aTIV与aei相关的数量少于QIV,但与LAIV相关的aei数量更多。无论疫苗是否在实践中接种,AEIs的发生率都相似。这些发现应该让患者放心,解决了导致疫苗犹豫的一些因素,并可能有助于提高未来流感季节的疫苗接种覆盖率。
相关不良事件
佐剂三价流感疫苗
欧洲药品管理局
全科医生
多重剥夺指数
流感减毒活疫苗
四价流感疫苗
皇家全科医师学院
相对发病率
研究及监察中心
三价疫苗
皇家全科医生学院研究和监测中心(RCGP RSC)的主要资助者是英国公共卫生部。作者要感谢患者和RCGP RSC的成员,他们允许他们的假名临床医疗记录用于本研究。
SdL构思了这项研究的概念。OA、MJ和SdL参与了研究设计。由MJ输入的RSMT生成密钥代码并进行分析。JS执行数据提取。RSMT、OA和SdL对手稿准备有贡献。所有作者对稿件的修改均有贡献。
SdL是皇家全科医师学院研究和监测中心主任;通过他的大学获得了礼来、阿斯利康、赛诺菲、葛兰素史克、Seqirus和武田制药的研究资金;并一直是Seqirus和赛诺菲流感咨询委员会的成员。