佐剂三价免疫第一季流感疫苗接种后的相关不良事件:回顾性队列研究

简介

季节性流感流行估计每年在全世界导致300万至500万例重症病例和约29万至65万例呼吸道死亡，而接种疫苗是预防流感的最有效形式[1］．英国有一个长期的针对目标人群的国家流感疫苗接种计划，为这些人群推荐不同类型的疫苗，以达到最佳的免疫原性和有效性。在2018/2019流感季，根据疫苗接种和免疫联合委员会的最新指南，建议65岁及以上成人使用佐剂三价流感疫苗(aTIV)，临床高危人群中18岁至65岁以下成人使用四价流感疫苗(QIV)，儿童使用四价减毒流感活疫苗(LAIV)。

季节性流感疫苗已知与一系列不良事件相关，包括轻微的不良事件，如发烧、不适和注射部位疼痛，更严重的不良事件，如过敏反应已被记录[2］．研究结果显示，在某些年份，季节性流感疫苗接种与Guillain-Barré综合征之间存在关联[3.]，而眼呼吸综合征则很少有报告[4］．自2016年以来，欧洲药品管理局(EMA)要求所有疫苗制造商每年进行上市后加强安全监测研究。由于2018/2019年是英国获得aTIV许可后的第一个流感季节，目前尚不清楚与其他类型的疫苗相比，这种特定类型的疫苗是否与AEIs的发病率更高有关。

本研究旨在计算季节性流感疫苗接种后AEIs的相对发病率(RI);比较aTIV、QIV和LAIV AEIs的发生率;并探索接种疫苗的环境是否对AEIs有影响。

方法

研究设计和数据来源

我们采用回顾性队列设计，涉及来自皇家全科医师学院(RCGP)研究和监测中心(RSC)哨点网络的计算机化医疗记录数据。RCGP RSC是一个具有全国代表性的初级保健哨点网络，在流感和呼吸道疾病监测方面有超过50年的历史[5］．在这项研究的时候，RCGP RSC网络包含了来自英格兰336个成员的800多万份患者记录。使用5字节的Read或Clinical Terms Version 3代码将患者因不良事件去全科医生(GP)就诊的临床遭遇记录到GP电子病历系统中。

我们从2018年9月1日至2019年4月30日期间接种过季节性流感疫苗的所有患者中提取了数据。我们排除了年龄超过100岁的患者，以及那些参加过EMA强化监测项目的患者[6-8]，以及接种单价大流行性流感疫苗的人。对患者进行了回顾性随访，以确定EMA预先指定的AEIs清单的发生情况，并将出现相容症状的患者纳入本研究[9］．

变量

我们提取了以下数据:年龄、性别、自我报告的种族、多重剥夺指数(IMD)、接种日期、疫苗制造商、疫苗价(包括病毒株数量)、给药途径、任何AEI的日期、AEI的类型以及在实践中注册和注销的日期。

疫苗类型和接种环境的确定

首先，我们使用处方数据(在可用的情况下)和临床事件数据来分配药物名称、制造商、价和给药途径。其次，对于没有处方数据的记录，对每种药物名称的批号进行整理，以分配制造商、价格和给药途径。对于处方和临床数据均可获得的记录，冲突数据被排除在分析之外。当我们有足够的信息来确定疫苗接种是否在实践中发生时，我们对疫苗接种进行了编码。

统计分析

我们使用了自我控制的病例序列方法[10，11，这是一种通常用于调查药物或疫苗接种后不良事件的方法。这是一种研究时变暴露和结果事件之间关联的个案方法，其中任何时不变的混杂都是自动控制的，因为每个患者都作为自己的对照。

我们计算描述性统计数据，以提供研究样本的人口统计学特征的概述。

我们进行了三个独立的模型来解决上述三个研究目标。所有模型的观察期为2018年9月1日至2019年4月30日。如果一个人在2018年9月1日之后在该诊所注册，或在2019年4月30日之前在该诊所注销，他们的观察期被定义为他们继续注册的天数。在模型1中,我们定义了风险期相对于疫苗接种的日子(第0天)天7比1,天0到6天7 - 13日和14天到45天,观察期内季节性周期定义为天0到29日天30至59天60到89,一天90年到119年,120 - 149天,一天150到179,210到241天180年至209年,天从流感季节的开始图1举例说明)。在规定的暴露风险期之外的时间被用作每个患者的对照。如果一个人在接种季节的很早就或很晚的时候接种了疫苗，则不包括在我们定义的观察期之外的部分暴露风险期。我们计算了不同暴露期和不同季节接种疫苗后AEIs的RI。在模型2和模型3中，我们将疫苗接种后的前7天作为暴露风险期，并通过在模型中包含一个相互作用项来模拟疫苗类型和疫苗接种设置的潜在修改效应[12］．

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所有统计分析均采用R 3.4.4 (R统计计算基础)进行[13]使用软件包tidyverse version 1.2.1 [14]， SCCS版本1.1 [15]，润滑[16]，以及tableone [17］．图形输出使用包ggplot2 [18]和ggthemes 3.5.0版本[19］．

道德的考虑

所有可能可识别的数据都采用了尽可能接近来源的假名，并且不提供给研究人员;没有提取选择不共享数据的患者的数据。所有数据都存储和处理在RCGP RSC安全数据和分析中心，萨里大学。根据卫生研究管理局和医学研究委员会监管支持中心的在线决策工具，这项研究属于服务评估的范畴，不需要进一步的伦理审查。本研究获得RCGP批准。

结果

研究参与者

共确定了1,024,160名接受季节性流感疫苗接种的个体，其中165,723人表现出与疫苗相关aei相一致的症状。研究参与者的基线人口学特征显示在表1．队列的中位年龄为66岁，女性略多于男性，大多数研究参与者是白人。年龄-性别特征显示，2岁至9岁之间的摄入量达到峰值，65岁以后摄入量显著增加(图2)．然而，IMD分布显示来自较贫困社区的患者略显过度表1)．

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疫苗类型

我们能够在77.8%(797,285/1,024,160)的记录中确定接种疫苗。2018/2019年使用的主要疫苗类型包括aTIV、QIV和LAIV。还鉴定出少量三价疫苗(n=1526);由于国家流感疫苗接种计划不推荐它们，我们将它们排除在分析之外。

相关不良事件

患者在接种疫苗后7天内求诊的aei发病率列于表2，按监察情况类别分组。我们观察了每个EMA类别中的AEIs，从最常见的咳嗽、肌痛、皮疹和头痛到更严重的Guillain-Barré综合征(n=4)和过敏反应(n=6)。

AEIs的时机

我们观察到接种疫苗前7天AEIs的发生率略有降低(RI 0.91, 95% CI 0.89-0.94)。接种疫苗后7天发病率升高(RI 1.88, 95% CI 1.84-1.91)。第8 ~ 14天与发病率的显著增加无关，第15 ~ 45天仅显示发病率略有增加(RI 1.01, 95% CI 1.00-1.03;表3)．

我们还观察到AEIs的季节性模式，发病率随着流感季节的进展而增加，在2月左右达到峰值，然后发病率下降，直到季节结束。这种模式的例外是包括年终假期在内的30天期间，与之前和之后的30天期间相比，发生率较低(表3)．

疫苗类型和接种设置

为了比较与不同类型疫苗相关的AEIs发生率，我们在模型中加入了一个相互作用项。结果表明，相对于aTIV, QIV与AEIs的相关性较高(RI 1.46, 95% CI 1.41 ~ 1.52)，而LAIV与AEIs的相关性较低(RI 0.78, 95% CI 0.73 ~ 0.83;表4)．

同样，我们在模型中添加了一个相互作用项，以探索疫苗接种环境是否对AEIs率有影响。无论是否在实践中接种疫苗，AEIs的发生率似乎没有显著差异(RI 0.97, 95% CI 0.66-1.43;表5)．

讨论

重要发现

在本研究中，我们研究了季节性流感疫苗接种后AEIs的发生率，以及疫苗接种类型和环境的调节作用。我们证实AEIs大多发生在接种疫苗后的7天内，尽管在第15天和45天之间也发现了发病率的小幅上升。与早期流感季节的观察结果类似，我们还发现在疫苗接种前7天内存在一个小的“健康疫苗接种者”效应，这可能是由于患者感到不适而推迟接种疫苗[20.］．我们观察到的季节模式是意料之中的，因为许多aei在冬季更常见。

接种类型对接种后7 d AEIs发生率有显著影响;我们发现LAIV发病率最低，其次是aTIV和QIV。LAIV免疫后AEIs发生率比aTIV低22%，aTIV免疫后AEIs发生率比QIV低46%。早期流感季节的数据也显示了类似的模式，与QIV相比，LAIV与aei发病率较低有关[20.］．与QIV相比，aTIV与较低的aei发生率相关的发现是出乎意料的，因为先前的临床试验和许可后的研究要么报告了aTIV与TIV相比具有更高的反应原性，要么报告了两者之间类似的安全性[21-23］．

接种环境不影响AEIs的发生率;在诊所之外接种流感疫苗与较高的aei率无关。在英国，这些疫苗大多不是在实践中接种的，而是在药房进行的。近年来，一些国家引进了以药物为基础的流感疫苗接种服务，以提高疫苗接种覆盖率。它们的便利性和可获得性被认为可以解决导致疫苗犹豫的一些因素。先前的研究表明，患者的体验总体上是积极的[24]而且接种疫苗是安全的[25］．我们的发现与之前的研究一致，即在实践之外接种流感疫苗是安全的，利用这一点来提高疫苗接种覆盖率在大流行中可能特别重要，除了药剂师之外，委托其他提供者可能是一种选择。药剂师接种疫苗的唯一不足之处是没有将行政管理的电子传输到全科医生的计算机化医疗记录系统[26］．

优势与局限

RCGP RSC是一个具有全国代表性的前哨网络，实践接收关于数据质量的反馈，因此只有满足质量阈值的数据才会包含在我们的报告中。然而，重要的是要承认，本研究中使用的数据是基于全科医生咨询的，患者不太可能因常见的或轻微的aei而寻求医疗照顾，而是倾向于自我管理，或者他们可能会因更严重的aei而直接到医院就诊。此外，我们无法识别一部分疫苗的特定品牌信息;最常见的情况是，在一般实践中不接种疫苗[26］．考虑到在2018/2019流感季节向不同年龄组提供了不同类型的疫苗，我们观察到的aei率的差异可能反映了反应原性的差异。

进一步的研究

迄今为止，大多数疫苗都是基于鸡蛋生产的，但在2019/2020赛季，引入了基于细胞的生产疫苗[27］．应进行类似的AEIs比较，以比较基于细胞的与基于卵子的QIV。此外，哨点系统还必须适应COVID-19大流行[28，29];这使得网络规模扩大，基础设施也得到加强[30.］．英国订购了9000多万剂COVID-19疫苗[31]，哨点系统可用于监测与其管理相关的AEIs。

结论

AEIs的发病率在不同类型的疫苗之间有所不同，可以使用常规哨点网络数据进行比较。在这里，我们报告aTIV与aei相关的数量少于QIV，但与LAIV相关的aei数量更多。无论疫苗是否在实践中接种，AEIs的发生率都相似。这些发现应该让患者放心，解决了导致疫苗犹豫的一些因素，并可能有助于提高未来流感季节的疫苗接种覆盖率。