通过Web应用程序辅助嗅觉训练和视觉刺激治疗SARS-CoV-2感染后持续嗅觉功能障碍患者:观察性研究

简介

嗅觉丧失是SARS-CoV-2感染的常见症状，其持续时间通常小于2周即可痊愈[1-3.］．然而，至少10%的SARS-CoV-2感染患者会出现持续性和慢性嗅觉功能障碍，如嗅觉减退(嗅觉减退)或嗅觉丧失(嗅觉丧失)，这已被证明会导致生活质量下降、抑郁症状和营养问题[4-6］．对于持续性嗅觉功能障碍，建议的一种治疗方法是每天进行高浓度芳香油的嗅觉训练[7］．这在一项随机、对照、多中心研究中显示了治疗感染后嗅觉丧失的显著结果[8］．在这项试验中，经过18周的嗅觉训练，63%的持续时间不到12个月且使用高浓度油的嗅觉功能障碍患者的嗅觉功能得到改善，而对照组中使用低浓度油的19%患者的嗅觉功能得到改善。此外，视觉刺激和嗅觉训练相结合可能会提高恢复效果[9］．

目前还没有关于SARS-CoV-2感染患者持续性嗅觉功能障碍的嗅觉训练的数据，但大多数经历低血氧或嗅觉障碍30天或以上的患者自发恢复率似乎很低[4］．

为了定量研究现实生活中嗅觉训练中嗅觉评分的时间过程，我们开发了一个专门用于嗅觉训练和视觉刺激以及嗅觉评分自我评估和跟踪的web应用程序。我们在现实生活中的观察研究中评估了结果。

方法

这些网络应用程序用户是在2021年1月30日至2月15日期间通过社交媒体、电台和杂志在法国开展的一场全国媒体宣传活动招募的。

这项观察性、基于数据的研究得到了法国国家健康数据研究所的批准，该研究所审查了人类受试者研究的道德行为、数据机密性和安全性。为了参与，个人被要求连接到免费的covid - anosmia。欧盟web应用程序，并提供电子协议。受访者匿名自我输入社会人口统计数据和实时聚合酶链反应测试结果，并确认了与sars - cov -2相关的嗅觉功能障碍的诊断。患者还被要求完成关于合并症、嗅觉症状持续时间和嗅觉功能障碍自我评估强度的项目，提供主观评分，视觉模拟量表为0(无气味)至10(无气味改变)[10］．如果患者被诊断患有与sars - cov -2相关的嗅觉功能障碍，持续至少1个月，并报告至少7天的嗅觉训练，并且他们在web应用程序日记上的最后一次嗅觉功能评估可用，则将保留在研究分析中。排除标准为视力正常(视觉量表评分> - 7);嗅觉功能障碍的其他原因，如慢性鼻窦炎、鼻息肉病、过敏性或特发性鼻炎、创伤后嗅觉丧失和其他急性或慢性鼻腔疾病(如急性病毒感染);恶性肿瘤或肿瘤治疗(放疗和化疗)，鼻或鼻窦手术史。

患者必须从网络应用程序或他们的药剂师那里获得嗅觉训练工具包。嗅觉训练最多进行16周。该web应用程序提供视频、培训教程和定期鼓励。参与者每天两次暴露在以下四种高浓度油的气味中:苯乙醇(玫瑰气味)天竺葵罗莎)、桉油醇(桉树气味)、香茅醇(柠檬气味)和丁香酚(丁香气味)。这四种气味被选来代表亨宁创造的主要气味类别。11，12］．参与者在失明的情况下嗅闻每种气味大约15秒，30秒后重复这一过程，同时油成分的名称和图片出现在web应用程序的屏幕上(例如，柠檬油嗅闻过程中的柠檬图片)。患者被要求在早上和晚上进行训练，结果是每种气味每天总共暴露4次。他们被要求在网络应用程序上每天写日记，在日记中，他们用视觉模拟量表对每种油的整体嗅觉能力进行主观评分。

我们通过使用从患者的web应用程序日记中匿名收集的数据，评估了整体嗅觉功能的自我评估改善率和训练时间。改善被定义为在嗅觉视觉模拟量表上增加≥2分。当研究人群的平均嗅觉训练时间至少为4周，且至少有500名患者可进行主要结果评估时，进行分析。

分类变量采用频率和百分比进行汇总，采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。对于定量变量，用描述性统计进行总结，给出了以下值:N值、平均值和SDs。一个t组间比较采用检验，2组以上比较采用方差分析检验。

使用Kaplan-Meier方法总结时间到事件变量。绘制时间到事件变量的Kaplan-Meier乘积极限估计值图，除了ci设置为95%外，还提供了中位数。比较两组的Kaplan-Meier曲线，采用log-rank检验。

所有统计检验(探索性检验)的统计显著性水平为5%。为了分析评估的预测因素，使用逻辑回归来计算优势比，ci设置为95%。

所有统计分析均采用SAS(统计分析系统)9.3版(SAS Institute Incorporated)进行。

结果

在2021年1月30日至3月26日期间，6755名完成基线问卷的独立个体使用了该web应用程序。在这些个体中，548人符合纳入标准，可进行结果评估(图1)．

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548例可评估患者的中位年龄为42岁(范围18-84岁)。在这些患者中，65.5% (n=359)为女性，32.1% (n=176)估计嗅觉在嗅觉障碍之前比平均水平更发达，69.3% (n=380)报告嗅觉在他们的生活中起着重要作用，30.7% (n=168)在感染SARS-CoV-2之前不关心他们的嗅觉。在548例可评估患者中，111例(20.3%)出现嗅觉缺失(嗅觉等级为0级)，287例(52.4%)出现严重嗅觉减退(嗅觉等级为1或2级)，125例(22.8%)出现中度嗅觉减退(嗅觉等级为3-5级)，25例(4.6%)出现轻度嗅觉减退(嗅觉等级为6-7级)，279例(50.9%)报告味觉减退或丧失，289例(52.7%)报告嗅觉减退。患者的基线特征见表1．在web应用程序上注册但接受嗅觉训练少于7天或没有在web应用程序日记中记录其最后一次嗅觉功能评估的用户的平均基线嗅觉功能(n=2824;嗅觉功能评分:平均2.23)高于研究人群(n=548例;嗅觉功能得分:平均1.9;学生的考试P<措施)。

平均基线，自我评估的嗅觉评分为1.9 (SD 1.7)，在平均嗅觉训练时间为27.7天(SD 17.2天;范围7-65天)。

在研究期间，82.1%(450/548)患者的嗅觉训练与嗅觉量表至少增加1点相关，64.2%(352/548)患者至少增加2点(即主要结果)，49.3%(270/548)患者至少增加3点。前嗅觉功能障碍患者12个月的嗅觉改善率为58.3%。嗅觉功能评分提高2分以上的患者，平均提高4.1分(SD 1.9分)。

训练的持续时间与更好的结果相关，嗅觉障碍患者的嗅觉功能改善所需的时间更长(50%概率改善的嗅觉训练持续时间:平均41天;范围36-53天)比低血血症患者(平均33天;范围28-36天;log-rankP<措施;图2)．重度、中度和轻度血功能减退患者的训练时间无显著差异(重度和中度)P= .052;重度vs轻度P=。96一个nd moderate vs mildP= .87点)。

训练时间超过28天的患者的嗅觉改善率(嗅觉量表至少增加2点)高于训练时间少于28天的患者(73.3% vs 59%;P= .002)。接受28天或以上嗅觉训练并受益于嗅觉改善的患者在嗅觉量表上平均改善4.4分(SD 2.0分)，而接受不到28天嗅觉训练的患者平均改善3.8分(SD 1.8分)(学生测试)P= . 01)。

无论嗅觉功能障碍的先期性如何，自我评估的嗅觉量表得分的平均改善是相似的(P= 2;图3)．没有其他预测因素被强调(表2)．

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在平均28天的嗅觉训练时间后，我们观察到17.1%(94/548)的患者嗅觉评分≥8。在患者中观察到这种高恢复，而不考虑嗅觉功能障碍的先期(P=公布);43.6%(41/94)的患者经历了超过3个月的嗅觉功能障碍，56.4%(53/94)的患者经历了不到3个月的嗅觉功能障碍。然而，嗅觉训练得分≥8的患者的基线得分显著高于训练后未达到这一得分的用户;恢复程度高的患者平均基线评分为2.9 (SD 2.0)，恢复程度较低的患者平均基线评分为1.6 (SD 1.5) (P<措施)。

讨论

这项研究首次前瞻性地评估了嗅觉训练对感染SARS-CoV-2后持续出现嗅觉功能障碍的患者的现实生活益处。平均训练时间为28天。在我们的548名接受了网络应用程序辅助嗅觉训练的患者队列中，64.2%(352/548)的患者在主观自我评估的嗅觉量表上提高了2分或更多。超过28天的训练，改善率显著高于<28天训练后的改善率(72.2% vs 59%;P= .002)。嗅觉缺失患者的嗅觉改善时间比嗅觉减退患者的嗅觉改善时间长8天。无论嗅觉功能障碍的先进性如何，都能观察到改善。17%(93/548)的患者(无论其嗅觉障碍的优先性如何)观察到高恢复，即自我评估的嗅觉功能正常或低于正常，但高恢复发生在基线嗅觉评分较高的患者(平均2.9)。

我们的数据与之前一项关于感染后嗅觉丧失的随机试验一致[8］．在这项试验中，经过18周的嗅觉训练，63%的持续时间不到12个月且使用高浓度油的嗅觉功能障碍患者的嗅觉功能得到改善，而对照组中使用低浓度油的19%患者的嗅觉功能得到改善。我们将高浓度油混合使用——与Damm等人使用的4种气味相同[8] -每一种油都需要两个步骤。第一步是用给定的油进行盲嗅觉刺激，就像Damm等人[8)试验。第二步是在第一步之后，使用相同的油，通过视觉刺激，在智能手机屏幕上显示油成分的图片，通过web应用程序进行丰富。我们选择了这种新方法，用混合嗅觉-视觉试验来加强嗅觉试验，因为以前的一些数据表明，人类的嗅觉知觉可以从视觉线索中受益匪浅。这表明嗅觉和视觉形态之间存在重要的跨模态整合[9，12，13］．一项正在进行的四组随机试验正在评估提高嗅觉训练结果的最佳训练方式[14］．使用web应用程序是改善嗅觉训练的一种有前途的方法，因为它允许视觉刺激、视觉教程、提供鼓励和结果监控。在SARS-CoV-2大流行期间，Web应用程序已被证明在对患者进行分类和大规模评估疫情趋势方面非常有用[15-17］．

我们的患者经历了2到12个月的持续性嗅觉丧失，并且无论嗅觉丧失的先期情况如何，都观察到快速恢复，这表明嗅觉改善是训练的直接效果。非由SARS-CoV-2引起的感染后嗅觉功能障碍与中等比例的自发恢复有关。•(18据报道，35%的患者在大约12个月的时间内自发康复。Reden等人对262名受试者进行了一系列回顾性研究，平均随访时间为14个月。19]报告称，嗅觉功能提高了32%，这是通过客观的“嗅棒”测试评估的，并且阈值辨别识别得分至少提高了6分。胡默尔等[7]报告4个月内的短期恢复率为6%至8%，并使用与Reden等人相同的嗅觉测试和定义来改善[19］．最近，Havervall等人[20.]报道，血清阳性的医护人员轻度感染新冠病毒后嗅觉功能障碍的发生率在感染后2、4和8个月分别为14.6%、10.8%和9%，自发恢复率较低[20.］．

SARS-CoV-2感染患者持续嗅觉功能障碍后的自发恢复没有得到很好的描述。Vaira等[4]报告了138名未接受嗅觉训练的患者在30至60天内在10点模拟主观嗅觉量表(与我们使用的相同)上的平均得分为1,20%的患者表现出嗅觉改善。我们的数据表明，经过2个月的训练后，可以缓慢地实现改善。在我们的研究中，73.3%(165/225)的患者在经过至少28天的嗅觉训练后，嗅觉功能改善了2分或更多，平均改善了4.4分[4］．在另一项研究中，Lechien等人[21]报道了15.3%的嗅觉缺失患者和4.7%的嗅觉减退患者分别在60天和6个月后客观上没有恢复嗅觉。然而，我们的研究与其他研究的比较是有限的，因为使用了不同的嗅觉测试和量表评估[21］．

我们的研究有几个局限。有许多被排除在外的病人。选择偏差可能存在，因为我们相信那些感觉不到改善的患者更容易停止接受训练。这可能是由于混淆了如果患者遵循训练方案超过28天，从统计上看益处如何更好。在web应用程序上注册但接受嗅觉训练少于7天或未在web应用程序日记中记录其最后一次嗅觉功能评估的用户的平均基线嗅觉功能(n=2824;嗅觉功能评分:平均2.23)高于研究人群(n=548;嗅觉功能得分:平均1.9;学生的考试P<措施)。患者嗅觉功能障碍严重程度的分布表明，整个人群中嗅觉功能障碍更严重的患者被保留在分析中。这些数据表明，在整个人群中，嗅觉训练的结果可能比在研究人群中更好。

在这项研究中没有对照组;因此，尚不清楚自发恢复的发生率是否扭曲了结果。用于测量嗅觉功能障碍和变化的量表是主观的，因为它是一个自我评估的模拟量表;评分是自我报告的，关于嗅觉评估的数据没有得到医生和客观测试的证实。然而，在家中进行嗅觉训练的可能性增加了招募患者的数量，与自发改善的患者相比，嗅觉功能恢复的水平更高。

由专门的web应用程序辅助的嗅觉训练和视觉刺激与SARS-CoV-2感染后持续嗅觉功能障碍的显著改善有关，特别是在28天的嗅觉训练之后。