患者报告的结果作为超说明书处方的证据来源:来自PatientsLikeMe的数据分析

简介

在美国，非适应症处方是一种合法且常见的做法[1］．当制造商为特定目的开发一种新药时，美国食品及药物管理局(FDA) [2药物评估和研究中心在药物上市前要评估药物的疗效和效用。然而，一旦药物上市，医疗保健提供者可以自由地为fda批准的目的(“适应症”)或任何其他目的开具药物——这种做法被称为“标签外处方”。在所有主要药物类别中，据估计21%的处方用于超说明书用途[3.］．

超说明书处方有可能成为医学创新的源泉。处方者可以发现现有药物的新用途，同时监测耐受性、安全性和有效性。在他们的实践中，他们可以将治疗一个人获得的洞察力应用到下一个案例中[4］．然而，处方者可能没有足够数量的病例来区分药物的真正有意义的效果，是安慰剂效应还是患者自行改善的趋势。

超适应症开药往往没有医学证据支持[1］．在估计21%的超说明书处方中，73%的处方缺乏其使用的科学证据[3.］．在许多情况下，患者可能受到不必要的、无效的、甚至有害的治疗。例如，在过去，数百万女性接受预防性激素治疗以预防骨质疏松症。然而，系统评价显示无治疗益处，心脏损伤风险升高[5］．患者不太可能意识到FDA没有评估他们的治疗目的的安全性和有效性。

2008年，FDA发布了一份题为"关于已批准药物和已批准或已清除医疗器械未经批准的新用途的医学期刊文章和医学或科学参考出版物分销的良好转载规范"的指导文件[2］．本指南为工业界提供了关于含有超说明书使用信息的期刊文章转载的建议，例如使用莫达非尼治疗多发性硬化症(MS)的疲劳或阿米替林治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的唾液过多。不幸的是，该指南的应用有许多限制。首先，科学文献的质量和非正式的可接受性基准在不同疾病之间差别很大。例如，引用最广泛的一篇关于使用莫达非尼治疗多发性硬化疲劳的论文被引用了近250次，但在9周结束时仅包含65名患者，并且未能发现剂量-反应效应[6］．其次，指导意见要求行业提供与之相抗衡的证据。然而，也许并不令人惊讶的是，有证据表明，选择性报告:许多适应症外试验没有发表，特别是当他们的发现并不显著时[7］．这种影响肯定会因发表偏倚而加剧;也就是说，发表有意义的发现比发表无意义的发现更容易。第三，不同的医疗条件在可供选择的数量上不一致;超说明书用药通常是“孤儿病症”的唯一选择[1];对于许多疾病，目前还没有“被批准”的治疗方法。例如，一项研究比较了批准的药物适应症和精神疾病诊断与统计手册，第4版，文本修订(DSM-IV-TR)发现89%的精神疾病缺乏批准的治疗药物[8］．第四，这些规定只适用于最明显的推广手段，而未能解决继续医学教育的介绍和活动，或在公司赞助的活动、展览摊位或“详细介绍”访问中口头回答医生的问题[9］．最后，值得注意的是，由于该指导意见不具有法律约束力，因此不太可能执行。

因此，有必要收集证据来告知超说明书处方。不幸的是，收集这些证据可能非常昂贵。开展临床试验，以确定一种药物对新用途的疗效所需的类型，每名患者的1期试验费用为15,700美元，3期试验费用超过26,000美元[10］．如果一种药物已经在标签外广泛使用，那么制造商可能就没有动力对其进行系统评估。

在本文中，我们提出了一种新的证据来源来评估超适应症使用:通过在线社区输入患者报告的结果。越来越多的患者开始上网获取自己的健康信息，并与其他患者谈论共同的病情。11］．许多患者彼此之间以及与研究人员分享关于他们的治疗方法和症状的建议和细节。临床试验研究人员越来越多地使用互联网来招募受试者，与参与者交流，甚至收集数据[12］．诸如胃肠道间质瘤患者的Life Raft Group等患者团体已成功动员其成员研究研究性治疗的有效性[13］．在这项工作中，我们建议患者如何在在线社区中输入结果，通过扩大可用的证据基础来告知药物如何用于超说明书使用。

为了进行分析，我们检查了PatientsLikeMe上报告的患者报告结果。PatientsLikeMe是一个基于网络的社区和研究平台，患者成员可以在这里分享他们的治疗、症状和病情的详细信息，目的是改善他们的结果[14，15］．患者加入专门为他们的病情设计的社区。在撰写本文时，有11个不同的患者社区和超过70,000名患者成员。该网站将会员的数据合成为交互式报告，以供审查。每个成员都可以看到自己和他人的功能、治疗方法和症状随时间变化的图形表示，并可以查看汇总数据的报告。该网站包括患者添加到系统中的每种药物和干预的交互式治疗报告。该报告包括服用剂量、治疗时间和治疗评估，包括感知疗效、副作用和负担。这些治疗报告可以建议不同用途药物的使用模式和有效性。

我们检查了阿米替林(amitriptyline)和莫达非尼(modafinil)这两种广泛使用的非适应症药物的患者数据，这两种药物目前正在评估其新应用。我们记录了患者如何报告使用这些药物，以及患者的报告如何为更广泛地了解这些相对较好理解的药物提供信息。patislikeme为ALS、MS、抑郁症、帕金森病、纤维肌痛和慢性疲劳综合征患者举办社区。鉴于在这些社区中出现的高度疲劳、疼痛、唾液过剩和抑郁，该网站的许多成员可能是治疗这些症状的候选对象。

阿米替林(;盐酸阿米替林默克公司(Merck & Company Inc, Whitehouse Station, NJ, USA)是一种三环抗抑郁药，由默克公司开发并于1961年在美国获得批准。它已获得FDA批准用于治疗重度抑郁症、临床/内源性抑郁症和更年期抑郁症，但它通常用于其他症状，从慢性疼痛到尿床。由于阿米替林的抗胆碱能作用，该药物的主要副作用是口干。有14个涉及阿米替林的临床试验正在招募受试者(在clinicaltrials.gov上)，反映了对其使用的持续兴趣。在神经系统疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中，阿米替林曾被神经科医生非正式地用于治疗抑郁症，也被非适应症药物用于治疗唾液过多、情绪不稳定、尿急和失眠[16)，尽管没有试验支持它的使用。即使在它的指示用途中，ALS指南也指出“关于ALS患者抑郁症的药理治疗，临床专家普遍认为[选择性血清素再摄取抑制剂]和[三环抗抑郁药]是有帮助的，但目前还没有对ALS患者使用这些药物的对照临床研究”[17］．抗抑郁药如阿米替林已被强调为未来超说明书药物使用研究的重要目标[18］．

莫达非尼(;Cephalon, Inc, Frazer, PA, USA)是一种觉醒促进剂，自1998年以来首次在美国上市，被批准用于与睡眠障碍有关的目的，包括发作性睡病、轮班工作障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停。作为一种觉醒促进剂，它也被研究用于治疗多发性硬化症的疲劳[19]、纤维肌痛[20.]、慢性疲劳综合症[21，22]和帕金森氏症[23-25］．在过去，制造商为这些适应症外用途推广药物会导致FDA的警告和罚款[2］．最近的检讨[19在MS文献中评估使用莫达非尼治疗MS疲劳的专家]认为这是一种“合理的治疗选择”，但警告说迄今为止的试验规模较小(文献总N = 308例患者)，无盲，仅进行短期随访(中位随访12周)。有一些不良事件，主要是胃肠道的，但三分之一的研究根本没有报告不良事件。类似的方法问题同样严重破坏了现有的其他疾病的超适应症研究。

在这项研究中，我们对这些药物的标签内用药与标签外用药的流行情况、剂量、感知有效性和副作用进行了事后分析。我们调查了整个网站和特定社区的使用情况。我们记录了社区的使用目的和他们报告的副作用。最后，我们开始研究不同目的的有效性如何变化，以了解这些药物在适应症内和适应症外的作用是否相似。

方法

我们分析了患者成员输入的关于两种感兴趣的药物阿米替林和莫达非尼的治疗信息，涉及五个基于病情的社区:多发性硬化症、纤维肌痛/慢性疲劳综合征、渐冻症、情绪障碍(抑郁症、双相情感障碍和焦虑症)和帕金森病。在分析时(2010年5月24日)，这些社区包含53,928名成员。

患者完整的治疗史，包括开始日期、接受治疗的目的、剂量(根据Multum数据库[Cerner Multum, Denver, CO, USA]提示为最有可能的反应选项)、剂量变化日期和停止日期。会员可以添加一个以上的治疗历史，以表明重复试验的治疗。除了他们的治疗史，成员还可以完成每次治疗的评估，输入副作用、副作用的严重程度(无、轻度、中度或严重)、负担(接受治疗的困难程度:完全没有、一点、有点或非常困难)和感知的有效性(无法判断、无、轻微、中度或严重)。在治疗报告和评估中(见图1)，系统会提示用户使用由副作用和目的术语组成的精选词汇，但如果用户愿意，也可以输入他们自己的自然语言。为了汇总患者输入词汇表中的数据，使用监管活动医学词典(MedDRA MSSO, Chantilly, VA, USA)对患者产生的症状和副作用症状术语进行编码。

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结果

莫达非尼

在五个社区中，共有1948例莫达非尼的治疗史:1316例描述了分析时的当前治疗情况;因此，53,928名成员中有1316人(2%)报告目前正在服用莫达非尼。

莫达非尼的使用在MS社区最为普遍，17820名成员(6%)中有1565份报告，其次是帕金森病(75/ 4789,1%)和情绪社区(133 / 14,483,1%)。目的报告于1755年和1948年(90%)莫达非尼治疗史(见表1， n = 1755)。总体而言，1755名成员中只有34人(不到1%)报告称出于批准的目的服用莫达非尼(由睡眠呼吸暂停引起的发作性嗜睡和白天过度嗜睡;看到图1)．相反，大多数使用者报告服用莫达非尼是为了治疗其他问题，包括全身疲劳(1201/ 1755,68%)和由其病情引起的白天过度嗜睡或疲劳(288/ 1755,16%);不太常见的用途包括“脑雾”(61/ 1755,3%)，一个用于患者注意力难以集中的词汇，以及认知障碍(29/ 1755,2%)。

当根据MedDRA系统器官分类(SOC)术语查看目的时，莫达非尼最常用于治疗属于“一般疾病和给药部位条件”的目的(1277/ 1755,73%)，其次是“神经系统疾病”(415/ 1755,24%)。没有其他类别的回答超过1%。

在分析期间，有726份关于莫达非尼的治疗评估报告和383份副作用报告。报告的最常见副作用为MedDRA SOC“神经系统疾病”(134/383,35%)和“一般疾病和给药部位疾病”(100/383,26%)。从个别副作用来看，最常报告的是紧张感(68/383,18%)、口干(60/383,16%)和焦虑(46/383,12%)。

在这些评估中，大多数使用者(532/ 726,72%)将莫达非尼的有效性评定为最高的反应类别:“主要”或“中等”(见表2)．这些有效性评级并不因目的而异。有轻微的倾向，认为该药对一些非适应症用途(如治疗多发性硬化症)比治疗嗜睡更有效。系统中只有一项评估是经过批准的，特别是发作性睡病。

阿米替林

有1394份阿米替林治疗报告:53928名患者成员中有865人报告目前正在服用该药物(2%)。

ALS虽然是一个小社区，但使用率最高。在分析时，社区中4060名ALS患者中有228名(6%)报告服用了该药，4060名ALS患者中有178名(4%)表示他们目前正在服用阿米替林。在1394份(86%)治疗报告中，有1197份患者报告了一个目的(见表3)．适应症外用药比适应症内用药更常见。在1197份报告中，104例(9%)患者报告服用阿米替林用于批准的抑郁症治疗;最常见的是，患者报告说服用它是为了失眠和其他睡眠问题(321/ 1197,27%)或疼痛(197/ 1197,17%)。SOC水平的检查目的发现，成员报告使用阿米替林来控制各种系统的投诉，包括神经系统疾病(544/1197,45%)、肌肉骨骼和结缔组织疾病(115/1197,10%)和胃肠疾病(103/1197,9%)。更广泛地说，精神疾病仅占1197个报告目的的208个(17%)。一个值得注意的目的是在渐冻症患者中，220名患者中有88人(40%)服用这种药物是为了治疗他们的症状，过量的唾液。

该系统共报告了270例阿米替林的副作用。最常见的副作用与感觉困倦有关(270份报告中报告126次，46%)，包括“昏昏沉沉/嗜睡/困倦”(270份报告中报告56次)，“白天嗜睡”(报告34次)和“感觉昏昏沉沉”(270份报告中报告36次)。第二常见的副作用是口干(270份报告中报告78次，29%)，第三是体重增加(60/270,22%)。

在这个例子中，有70个有效性评级用于抑郁症的批准目的，520个有效性评级用于非标签目的(见表2)．超说明书用途的评级高于抑郁症:70名(40%)受访者中有28人(52%)认为它具有主要或中等疗效，相比之下，520名(52%)受访者中有273人(52%)认为它具有超说明书用途。

讨论

通过在线患者社区PatientsLikeMe，我们发现，在近2000名服用莫达非尼的患者中，只有不到1%的患者，在近1400名服用阿米替林的患者中，只有9%的患者报告服用了FDA批准的每种药物。在这两种情况下，患者主观上报告了适应症外使用的有效性高于或与批准的适应症相当。许多患者使用阿米替林报告的一些最常见的副作用，包括嗜睡，作为他们服用该药的目的，如治疗失眠。

我们惊讶地发现，在两种相对较好理解的药物中，绝大多数用途都在说明书外。我们的分析可能表明，超说明书处方在某些患者群体中更为常见。就患者报告的有效性而言，数据表明阿米替林用于适应症外用途可能比fda批准的用途更有效。对更新的、不太常用于适应症外目的的进一步研究，将更全面地了解患者报告的结果在该领域的价值。

通过在线社区收集治疗信息的一个优势是能够以相对较小的边际成本接触到大量用户。随着互联网越来越普及，越来越多的人上网，并加入在线社区寻求健康问题的支持[11］．通过直接从患者身上收集经验，研究人员可以获得常规临床实践中没有系统记录的新型数据，这将不太可能为传统的临床试验吸引资金。在可以接受自我报告数据的研究领域，互联网提供了一种独特的工具，可以比传统研究更有效地收集大量数据。对患者安全和严重不良事件的持续监测尤其如此。为此，PatientsLikeMe正在开发其药物警戒平台，为制造商和FDA提供持续的安全数据流，这可以作为药物产品的持续4期研究。

然而，在收集患者结果数据进行事后分析方面存在重大挑战。在线社区的成员可以根据自己的需要按照自己的时间表访问网站。虽然网站可能会在一定时间间隔内提示用户提供特定信息，但用户最终可以选择何时以及是否添加数据。成员只有在对治疗有强烈感觉时才可以添加数据，这导致了严重的报告偏见。从这个角度来看，像我们这样的非盲法研究可能会考虑主要重要的不同结果指标，并依赖于感知治疗有效性的标记，如停药率、依从性和副作用，而不是自我报告的有效性测量，后者可能非常容易受到安慰剂效应的影响。

然而，还有其他限制。在一个社区的注册患者群体中，患者可能不会完全报告信息。比例未知的人可能正在服用这种药物，但没有报告它或它的影响。在接受治疗的患者中，只有一部分人完成了药物评估，而且在大多数情况下，他们只在一个时间点进行了评估。希望提示和改进的用户界面设计，以及更多上下文相关的报告和研究(如本报告)，将增加对患者的价值，并反过来激励用户输入更多信息。

此外，与临床试验相比，对于我们系统中注册的“患者”已诊断出特定疾病、用户正在按处方服用药物或患者的经历因未报告的共病而有所减弱，我们的信心水平较低。未来有可能要求临床医生验证诊断，并使用来自药房或电子健康技术的记录来验证患者报告的行为，但这将需要大量的研究来解决同意和编码要求的问题，以确保隐私。与此同时，我们相信，执行这些研究的规模、范围和成本超过了，或至少减轻了这些限制。

由于PatientsLikeMe系统的架构，我们只包含了少量的医疗社区和可能不完整的患者体验。然而，计划正在进行中，以显著扩大社区数量，并允许收集多种合并症，从而增加未来研究的范围、质量和代表性。

最后，当从网上收集病人的数据时，很有可能出现更严重的失实——也就是说，用户并不是他们看上去的那样。网站上的病人可能完全是在伪造身份。虽然这总是可能的，但某些互联网平台可能比其他平台有更高的风险出现这些严重不准确的信息。在许多专门为收集患者药物评级而建立的网站中，用户在输入治疗评估之前输入关于自己的最少信息，从而降低了虚假陈述的障碍。PatientsLikeMe作为一个基于持续互动和建立在基于时间的健康档案基础上的声誉的社区，可能不太容易受到公然失实的影响。

结论

在药物进入市场之前，有一些既定的方法来评估用于特定目的的药物的安全性和有效性。一旦获得批准，这些药物将被用于治疗各种各样的症状和病症。在许多情况下，这是对现有药物的合法和最终积极的使用，但往往没有办法建立证据或监测患者的安全。

目前，提供者通常依靠同行评议的文献来告知治疗选择。但批评者指出，“试图将同行评议的文献用于一个如此不适合的目的，不仅可能无法充分规范超适应症使用，而且还可能降低同行评议文献的质量”[26]，这表明需要其他方法来评估超适应症处方。在线患者平台作为患者报告结果的存储库，为创建新方法来研究这些药物进入市场后的效果提供了机会。评估来自多个来源的证据，包括同行评议的文献和在线社区，可以提供关于有效性的一致证据。在线社区处于独特的位置，可以捕捉和呈现与其他正在考虑服用某种药物的患者特别相关的信息。

超适应症处方是一种常见的做法，但与之相关的结果通常没有得到充分研究，这有时会导致浪费的治疗甚至有害的影响。我们建议患者在网上分享他们的数据，可以提供相关的、及时的信息来填补这些知识空白。