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评估现有药物的新用途既昂贵又耗时。提供者和患者往往必须依靠自己的个人经验来为临床实践提供信息,这只能产生轶事和非结构化的数据。虽然学术主导的临床试验偶尔会进行,以测试专利过期药物的超说明书使用,但这种情况相对罕见。在这项工作中,我们探索了一个以患者为中心的在线研究平台如何通过有效地聚合结构化的患者报告数据来补充传统的试验,从而更丰富地了解医疗产品上市后的情况。PatientsLikeMe是一个面向患者、研究人员和护理人员(目前在11个基于病情的社区拥有82,000名成员)的工具,可帮助用户做出治疗决策、控制症状并改善结果。成员输入人口统计信息、纵向治疗、症状、结果数据和治疗评估。这些反映为纵向健康概况和汇总报告。在过去的3年里,患者进入了数千种医疗产品的治疗历史和评估。与传统试验相比,这些数据可能有助于更有效地评估某些治疗方法的有效性和安全性,并在更长的时间内进行评估。
我们研究的目的是检查阿米替林和莫达非尼的说明性病例-药物常用的超说明书。
我们分析了患者报告的治疗史和每种药物的药物评估,检查了患病率、治疗目的以及有效性、副作用和负担的评估。
在5个PatientsLikeMe社区(多发性硬化症、帕金森病、情绪状况、纤维肌痛/慢性疲劳综合征和肌萎缩性侧索硬化症)中,有1948例莫达非尼的治疗史和1394例阿米替林的治疗报告。在这些报告中,大多数成员报告服用该药用于超说明书用途。1755例报告目的中只有34例(1%)将莫达非尼用于批准的目的(发作性睡病或睡眠呼吸暂停)。1197名成员中只有104人(9%)报告服用阿米替林的适应症,抑郁症。以非适应症目的服用阿米替林的成员认为该药比以已批准适应症服用该药的成员更有效。虽然口干舌燥是阿米替林对大多数患者的常见副作用,但220名服用该药的肌萎缩性侧索硬化症患者中有88人(40%)报告利用这种副作用来治疗他们的唾液过多症状。
患者报告的结果,就像PatientsLikeMe中输入的结果一样,提供了一种独特的实时方法来了解多种情况下治疗的使用和性能。这些患者报告的数据可以提供关于二次使用的新证据来源,并有可能确定在传统疗效试验中系统研究的治疗靶点。
在美国,非适应症处方是一种合法且常见的做法[
超说明书处方有可能成为医学创新的源泉。处方者可以发现现有药物的新用途,同时监测耐受性、安全性和有效性。在他们的实践中,他们可以将治疗一个人获得的洞察力应用到下一个案例中[
超适应症开药往往没有医学证据支持[
2008年,FDA发布了一份题为"关于已批准药物和已批准或已清除医疗器械未经批准的新用途的医学期刊文章和医学或科学参考出版物分销的良好转载规范"的指导文件[
因此,有必要收集证据来告知超说明书处方。不幸的是,收集这些证据可能非常昂贵。开展临床试验,以确定一种药物对新用途的疗效所需的类型,每名患者的1期试验费用为15,700美元,3期试验费用超过26,000美元[
在本文中,我们提出了一种新的证据来源来评估超适应症使用:通过在线社区输入患者报告的结果。越来越多的患者开始上网获取自己的健康信息,并与其他患者谈论共同的病情。
为了进行分析,我们检查了PatientsLikeMe上报告的患者报告结果。PatientsLikeMe是一个基于网络的社区和研究平台,患者成员可以在这里分享他们的治疗、症状和病情的详细信息,目的是改善他们的结果[
我们检查了阿米替林(amitriptyline)和莫达非尼(modafinil)这两种广泛使用的非适应症药物的患者数据,这两种药物目前正在评估其新应用。我们记录了患者如何报告使用这些药物,以及患者的报告如何为更广泛地了解这些相对较好理解的药物提供信息。patislikeme为ALS、MS、抑郁症、帕金森病、纤维肌痛和慢性疲劳综合征患者举办社区。鉴于在这些社区中出现的高度疲劳、疼痛、唾液过剩和抑郁,该网站的许多成员可能是治疗这些症状的候选对象。
阿米替林(;盐酸阿米替林默克公司(Merck & Company Inc, Whitehouse Station, NJ, USA)是一种三环抗抑郁药,由默克公司开发并于1961年在美国获得批准。它已获得FDA批准用于治疗重度抑郁症、临床/内源性抑郁症和更年期抑郁症,但它通常用于其他症状,从慢性疼痛到尿床。由于阿米替林的抗胆碱能作用,该药物的主要副作用是口干。有14个涉及阿米替林的临床试验正在招募受试者(在clinicaltrials.gov上),反映了对其使用的持续兴趣。在神经系统疾病如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中,阿米替林曾被神经科医生非正式地用于治疗抑郁症,也被非适应症药物用于治疗唾液过多、情绪不稳定、尿急和失眠[
莫达非尼(;Cephalon, Inc, Frazer, PA, USA)是一种觉醒促进剂,自1998年以来首次在美国上市,被批准用于与睡眠障碍有关的目的,包括发作性睡病、轮班工作障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停。作为一种觉醒促进剂,它也被研究用于治疗多发性硬化症的疲劳[
在这项研究中,我们对这些药物的标签内用药与标签外用药的流行情况、剂量、感知有效性和副作用进行了事后分析。我们调查了整个网站和特定社区的使用情况。我们记录了社区的使用目的和他们报告的副作用。最后,我们开始研究不同目的的有效性如何变化,以了解这些药物在适应症内和适应症外的作用是否相似。
我们分析了患者成员输入的关于两种感兴趣的药物阿米替林和莫达非尼的治疗信息,涉及五个基于病情的社区:多发性硬化症、纤维肌痛/慢性疲劳综合征、渐冻症、情绪障碍(抑郁症、双相情感障碍和焦虑症)和帕金森病。在分析时(2010年5月24日),这些社区包含53,928名成员。
患者完整的治疗史,包括开始日期、接受治疗的目的、剂量(根据Multum数据库[Cerner Multum, Denver, CO, USA]提示为最有可能的反应选项)、剂量变化日期和停止日期。会员可以添加一个以上的治疗历史,以表明重复试验的治疗。除了他们的治疗史,成员还可以完成每次治疗的评估,输入副作用、副作用的严重程度(无、轻度、中度或严重)、负担(接受治疗的困难程度:完全没有、一点、有点或非常困难)和感知的有效性(无法判断、无、轻微、中度或严重)。在治疗报告和评估中(见
阿米替林的治疗报告可在PatientsLikeMe上获得。该治疗报告是在分析日期后捕获的;因此,特征数据与报告的数据不匹配。
在五个社区中,共有1948例莫达非尼的治疗史:1316例描述了分析时的当前治疗情况;因此,53,928名成员中有1316人(2%)报告目前正在服用莫达非尼。
莫达非尼的使用在MS社区最为普遍,17820名成员(6%)中有1565份报告,其次是帕金森病(75/ 4789,1%)和情绪社区(133 / 14,483,1%)。目的报告于1755年和1948年(90%)莫达非尼治疗史(见
当根据MedDRA系统器官分类(SOC)术语查看目的时,莫达非尼最常用于治疗属于“一般疾病和给药部位条件”的目的(1277/ 1755,73%),其次是“神经系统疾病”(415/ 1755,24%)。没有其他类别的回答超过1%。
在分析期间,有726份关于莫达非尼的治疗评估报告和383份副作用报告。报告的最常见副作用为MedDRA SOC“神经系统疾病”(134/383,35%)和“一般疾病和给药部位疾病”(100/383,26%)。从个别副作用来看,最常报告的是紧张感(68/383,18%)、口干(60/383,16%)和焦虑(46/383,12%)。
在这些评估中,大多数使用者(532/ 726,72%)将莫达非尼的有效性评定为最高的反应类别:“主要”或“中等”(见
10名或10名以上莫达非尼使用者报告的用途
目的报道 | MedDRA LLT代码一个 | 报告数量(n = 1755) | % |
乏力b | 10016256 | 1201 | 68.43% |
白天嗜睡b | 10015595 | 262 | 14.9% |
脑雾 | 10016876 | 61 | 4% |
情绪 | 10027945 | 26 | 2% |
睡意 | 10041014 | 26 | 2% |
认知障碍 | 10009846 | 29 | 2% |
嗜睡症和睡眠呼吸暂停症 | 10028713;10040975 | 24 | 1% |
问题集中 | 10003729 | 20. | 1% |
多发性硬化症 | 10028245 | 23 | 1% |
一个管理活动医学词典低级术语。
b68%的使用者报告服用该药是为了治疗疲劳,另有14%的人白天过度嗜睡,因此大多数使用者服用该药似乎是为了相关目的。
莫达非尼和阿米替林的有效性评级
有效性评价 | 莫达非尼(n = 726) | 阿米替林(n = 590) | ||
#报告 | % | #报告 | % | |
不能告诉 | 30. | 4% | 36 | 6% |
没有影响 | 23 | 3% | 86 | 15% |
轻微的 | 141 | 19% | 167 | 28% |
温和的 | 268 | 37% | 201 | 34% |
主要 | 264 | 36% | One hundred. | 17% |
有1394份阿米替林治疗报告:53928名患者成员中有865人报告目前正在服用该药物(2%)。
ALS虽然是一个小社区,但使用率最高。在分析时,社区中4060名ALS患者中有228名(6%)报告服用了该药,4060名ALS患者中有178名(4%)表示他们目前正在服用阿米替林。在1394份(86%)治疗报告中,有1197份患者报告了一个目的(见
该系统共报告了270例阿米替林的副作用。最常见的副作用与感觉困倦有关(270份报告中报告126次,46%),包括“昏昏沉沉/嗜睡/困倦”(270份报告中报告56次),“白天嗜睡”(报告34次)和“感觉昏昏沉沉”(270份报告中报告36次)。第二常见的副作用是口干(270份报告中报告78次,29%),第三是体重增加(60/270,22%)。
在这个例子中,有70个有效性评级用于抑郁症的批准目的,520个有效性评级用于非标签目的(见
报告服用阿米替林的最常见目的:列出了10名或更多用户报告的目的(1394名用户报告了1197种目的)。人们报告服用这种药物的原因千差万别。
目的报道 | MedDRA LLT代码一个 | 报告次数(n = 1197) | % |
失眠或睡眠问题 | 10022437 | 321 | 26.8% |
疼痛 | 10033371 | 197 | 16.5% |
抑郁症 | 10012378 | 104 | 8.7% |
纤维肌痛症 | 10048439 | 90 | 8% |
过多的唾液 | 10021677 | 88 | 7% |
神经疼痛 | 10029181 | 83 | 7% |
情绪不稳 | 10014555 | 37 | 3% |
偏头痛 | 10027602 | 37 | 3% |
焦虑 | 10002855 | 36 | 3% |
头痛 | 10019211 | 24 | 2% |
情绪障碍 | 10027945 | 21 | 2% |
肌肉疼痛 | 10028322 | 17 | 1% |
不宁腿综合征 | 10038741 | 14 | 1% |
偏头痛 | 10027599 | 13 | 1% |
乏力 | 10016256 | 11 | 1% |
肌萎缩性侧索硬化症 | 10052889 | 10 | 1% |
刚度/痉挛状态 | 10041416 | 10 | 1% |
一个管理活动医学词典低级术语。
通过在线患者社区PatientsLikeMe,我们发现,在近2000名服用莫达非尼的患者中,只有不到1%的患者,在近1400名服用阿米替林的患者中,只有9%的患者报告服用了FDA批准的每种药物。在这两种情况下,患者主观上报告了适应症外使用的有效性高于或与批准的适应症相当。许多患者使用阿米替林报告的一些最常见的副作用,包括嗜睡,作为他们服用该药的目的,如治疗失眠。
我们惊讶地发现,在两种相对较好理解的药物中,绝大多数用途都在说明书外。我们的分析可能表明,超说明书处方在某些患者群体中更为常见。就患者报告的有效性而言,数据表明阿米替林用于适应症外用途可能比fda批准的用途更有效。对更新的、不太常用于适应症外目的的进一步研究,将更全面地了解患者报告的结果在该领域的价值。
通过在线社区收集治疗信息的一个优势是能够以相对较小的边际成本接触到大量用户。随着互联网越来越普及,越来越多的人上网,并加入在线社区寻求健康问题的支持[
然而,在收集患者结果数据进行事后分析方面存在重大挑战。在线社区的成员可以根据自己的需要按照自己的时间表访问网站。虽然网站可能会在一定时间间隔内提示用户提供特定信息,但用户最终可以选择何时以及是否添加数据。成员只有在对治疗有强烈感觉时才可以添加数据,这导致了严重的报告偏见。从这个角度来看,像我们这样的非盲法研究可能会考虑主要重要的不同结果指标,并依赖于感知治疗有效性的标记,如停药率、依从性和副作用,而不是自我报告的有效性测量,后者可能非常容易受到安慰剂效应的影响。
然而,还有其他限制。在一个社区的注册患者群体中,患者可能不会完全报告信息。比例未知的人可能正在服用这种药物,但没有报告它或它的影响。在接受治疗的患者中,只有一部分人完成了药物评估,而且在大多数情况下,他们只在一个时间点进行了评估。希望提示和改进的用户界面设计,以及更多上下文相关的报告和研究(如本报告),将增加对患者的价值,并反过来激励用户输入更多信息。
此外,与临床试验相比,对于我们系统中注册的“患者”已诊断出特定疾病、用户正在按处方服用药物或患者的经历因未报告的共病而有所减弱,我们的信心水平较低。未来有可能要求临床医生验证诊断,并使用来自药房或电子健康技术的记录来验证患者报告的行为,但这将需要大量的研究来解决同意和编码要求的问题,以确保隐私。与此同时,我们相信,执行这些研究的规模、范围和成本超过了,或至少减轻了这些限制。
由于PatientsLikeMe系统的架构,我们只包含了少量的医疗社区和可能不完整的患者体验。然而,计划正在进行中,以显著扩大社区数量,并允许收集多种合并症,从而增加未来研究的范围、质量和代表性。
最后,当从网上收集病人的数据时,很有可能出现更严重的失实——也就是说,用户并不是他们看上去的那样。网站上的病人可能完全是在伪造身份。虽然这总是可能的,但某些互联网平台可能比其他平台有更高的风险出现这些严重不准确的信息。在许多专门为收集患者药物评级而建立的网站中,用户在输入治疗评估之前输入关于自己的最少信息,从而降低了虚假陈述的障碍。PatientsLikeMe作为一个基于持续互动和建立在基于时间的健康档案基础上的声誉的社区,可能不太容易受到公然失实的影响。
在药物进入市场之前,有一些既定的方法来评估用于特定目的的药物的安全性和有效性。一旦获得批准,这些药物将被用于治疗各种各样的症状和病症。在许多情况下,这是对现有药物的合法和最终积极的使用,但往往没有办法建立证据或监测患者的安全。
目前,提供者通常依靠同行评议的文献来告知治疗选择。但批评者指出,“试图将同行评议的文献用于一个如此不适合的目的,不仅可能无法充分规范超适应症使用,而且还可能降低同行评议文献的质量”[
超适应症处方是一种常见的做法,但与之相关的结果通常没有得到充分研究,这有时会导致浪费的治疗甚至有害的影响。我们建议患者在网上分享他们的数据,可以提供相关的、及时的信息来填补这些知识空白。
感谢PatientsLikeMe的成员,他们贡献了本文中分析的经验和患者报告的结果。
JF, SO, TV, JH和PW是PatientsLikeMe的有偿员工,拥有公司的股票和/或股票期权。PatientsLikeMe研发团队获得了Avanir, Novartis和UCB的研究资金。
肌萎缩性侧索硬化症
精神障碍诊断与统计手册,第4版,文本修订
食品和药物管理局
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多发性硬化症
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