移动设备儿科药物计算器的CE认证和CE标志障碍:范围审查和定性分析

介绍

越来越多的临床医生使用移动医疗(mHealth)应用程序。1，2]。2015年，荷兰60%的医生至少使用一个移动医疗应用程序[3.]。移动医疗应用程序的广泛使用为患者安全带来了新的风险[4，5]。这些风险包括技术故障和误用，其中任何一种都可能导致危及生命的医疗错误[4]。

为了降低这些风险，欧盟(EU) 2007年医疗器械指令(93/42/ECC) (MDD)将“制造商打算用于诊断或治疗疾病的任何…软件”定义为医疗器械[6]。MDD根据医疗器械的技术特征、侵入性和潜在危害将其分为4类风险(I类、IIa类、IIb类和III类)。每一类风险决定了合法进入欧洲市场的特定合格评定程序。风险等级越高，合格评定程序越严格，总体目标是为用户提供足够的保障，使其能够安全使用设备。例如，对于第II类医疗器械，合格评定需要对器械的技术文件及其质量管理体系进行评估[6]。根据器械分类，符合性评估由制造商(I类)或欧洲公告机构(IIa类及以上)执行。合格评定完成后，医疗器械可获得CE标志，表明其符合欧洲健康和安全标准，从而可在欧洲经济区(EEA)的扩展单一市场内向公众提供。[7]。

2017年5月，MDD被医疗器械法规(2017/745)(MDR)取代[8]。除其他更改外，MDR将软件作为一个单独的项目，并根据规则11为软件应用程序建立了更严格的分类规则[8，9]。到2021年5月，所有投放欧洲市场的新器械都必须符合MDR。已经通过MDD认证的器械可以继续在欧洲市场上销售到2024年5月，但根据MDR获得更高等级的I类器械除外[10，11]。

尽管越来越多的欧洲法规具有约束力，但人们发现移动健康应用程序与欧盟认证要求的合规性很差。荷兰皇家公共卫生与环境研究所对几个应用程序商店免费提供的健康应用程序样本进行了检查，结果显示，只有不到一半的应用程序有CE标志。[12]。

儿科药物计算器(PDCs)是一种工具，旨在帮助临床医生克服儿科剂量计算的复杂性，并越来越多地用于临床护理[13]。通过允许临床医生根据患者特征(通常是他们的体重)计算给儿童的药物剂量，PDCs构成了可能与患者新风险相关的医疗应用程序的一个例子[14，15]。在PDCs是否符合欧洲标准方面，几乎没有受到审查[12，16]。在本研究中，我们对Google Play Store和Apple App Store进行了范围审查，以确定在荷兰可下载的PDCs，并确定其CE认证状态。通过对开发人员的调查和访谈，探讨了CE认证的障碍。

方法

定义

在这项研究中，PDC被定义为一种移动应用程序，它允许临床医生输入单个儿童的体重或年龄信息，以便计算该儿童的推荐药物剂量。设计用于确定给定药物剂量的输注速率或稀释体积的程序也被定义为PDCs。

由于PDCs对数据进行转换，旨在为个别患者的治疗决策提供信息，因此它们符合MDD和MDR下的医疗器械[6，8，17，18]。根据《医疗器械条例》，PDCs会被列为第I类医疗器械[6]。根据MDR规则11，任何“旨在提供信息……用于做出具有……治疗目的的决定”的软件都属于IIa类。当此类决定可能导致“一个人的健康状况严重恶化……”时，该软件就属于IIb类。8]。如果该决定有可能“导致死亡或一个人的健康状况不可逆转地恶化”，该软件将获得III类分类[8]。因此，根据MDR，拟用于临床的PDCs将被归类为IIa类或以上。

术语“应用程序提供商”、“制造商”和“开发人员”在本研究中可以互换使用。

搜索策略和筛选

使用系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)方法对应用商店中可用的PDCs进行了范围审查[19]。在2020年4月8日至4月19日期间，谷歌Play商店(安卓系统，桌面版)和苹果应用商店(iOS系统，移动版)搜索了应用程序。在两个应用商店中分别使用以下搜索词进行搜索:“儿科药物”、“儿科药物计算器”、“新生儿药物”和“新生儿药物计算器””。在这两个应用商店中，还对“儿科药物”和“儿科药物计算器”进行了样本搜索。它们产生的结果与以前的搜索条件相同，因此没有完成。所有取样的应用程序都是由一个单独的评论者(作者CK)进行重复删除和筛选的。每个应用程序在Google Play Store和Apple app Store的可用性是独立于最初的搜索结果进行验证的。

资格标准是先验确定的．应用程序必须看起来是为医疗保健专业人员设计的，包括医学生、医生、护士和护理人员。PDC必须是每个应用程序的主要功能或几个功能中的一个。药物剂量计算器应该是为儿科人群开发的，用户可以根据特定的体重、年龄或体表面积计算药物剂量。口服或静脉注射药物的PDCs如果涵盖了1种以上的药物，则符合条件。注射稀释和注射速率计算器也包括在内。仅计算肠外营养、维持液、电解质或化疗的应用程序被排除在外。

根据每个应用商店中可用的名称、描述和截图来筛选PDCs。只下载免费的应用程序。

数据提取和定性分析

收集每个配电柜的名称、生产厂家和生产国家。所执行的计算类型(药物剂量或输液稀释或速率)，预期使用位置(在EEA内或外)以及Google Play Store上的下载数量等信息被捕获。为了确定CE标志状态，我们搜索了应用商店中的PDC描述和截图，应用网站上提供的任何文档，以及下载应用的相关页面(License，免责声明，About, Terms and Conditions)。

通过电子邮件与所有具有可识别联系信息的配电柜制造商联系(参见多媒体附录1)。开发商被邀请提供有关所执行的计算类型和PDC的预期使用位置的信息。他们被问及他们的应用程序是否有CE标志，并被邀请描述他们在选择是否追求CE标志时的考虑因素。他们还被要求报告在CE认证过程中遇到的任何障碍。当他们的回复要求澄清时，我们重新联系了他们。只要应用程序提供商愿意，我们都会通过视频电话对他们进行采访。

通过数字代码的归属，从PDC制造商获得的数据被匿名化，并且访问权限仅限于第一作者。来自开发人员的响应被手工分析。1名审稿人(CK)从他们的回复中确定了CE认证的单独考虑因素和障碍，并通过主题归纳分析进行了分类。开发者的回答是根据确定的主题进行编码的。与另外2位作者(JC和NA)讨论了编码的障碍和注意事项清单，并通过协商一致解决了差异。

当无法从上述来源获得CE认证的相关信息时，使用英国药品和保健产品监管局(MHRA)网站的搜索功能搜索应用程序在英国药品和保健产品监管局(MHRA)的注册，并使用应用程序制造商名称[18]。在收集数据时，MHRA网站构成了与欧盟医疗器械CE认证相关的唯一可用信息库。

我们通过两家应用商店的在线联系页面联系了它们，询问了它们对医疗应用程序的审查过程，以及它们与欧洲监管机构的合作程度。

道德

根据荷兰《涉及人体受试者的医学研究法案》，不需要进行正式的伦理审查。受访者通过电子邮件提供了知情同意，以收集和存储他们的匿名回复，并将其公布。患者同意不适用。

数据共享

本研究的所有数据都包含在文章及其补充文件中。

公众及病人参与

患者和公众没有参与本研究的设计、实施、报告和传播计划。

透明度

第一作者确认这份手稿是对所报道的研究的诚实、准确和透明的描述;没有遗漏研究的重要方面;研究中出现的任何差异，都按照计划得到了解释。

结果

应用程序的包含和分类

重复数据删除后共筛选632个PDCs(参见图1和多媒体附录2)。其中，74个(11.7%)PDCs符合纳入标准:74个应用中有66个(89.2%)在Google Play Store上可用，8个(10.8%)在Apple App Store上可用表1）;20款(27%)应用同时在两个应用商店中可用。此外，74个应用程序中有18个(24.3%)是在欧洲经济区国家开发的，60个(81.1%)包含药物剂量计算器，14个(18.9%)包含输液速率或输液稀释计算器，但没有药物剂量计算器。每款应用在Google Play Store的安装次数从10-100次到超过10万次不等;74款应用中有13款(17.6%)的安装次数超过10万次。在74个筛选的PDCs中，只有1个(1.4%)应用程序获得CE标记。

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定性分析

应用程序开发者

在61家应用开发者中，59家(96.7%)的联系方式为电子邮件;1名(1.6%)开发人员通过视频电话进行了额外联系。59家提供商中有20家(33.9%)开发了21个应用程序(见表2)。在这20名开发者中，有3名(15%)来自欧洲经济区。受访者开发的应用程序都没有CE标志。此外，20名开发人员中有2名(10%)表示，他们理解他们的应用程序符合MDD下的I类医疗器械资格，但没有CE标记(开发人员4和8)，而2名(10%)试图让他们的应用程序获得CE标记，但没有成功(开发人员5和18)。

不追求开发者提供的CE认证最常见的原因是，在他们看来，他们的应用程序不符合医疗器械的资格(8/ 20,40%)。这一评估有各种各样的论据。在20名开发者中，2名(10%)提到了他们的应用程序的预期用途，称这些应用程序被设计为一种参考或者一个教育临床医生的工具，而不是临床决策辅助工具(开发人员11和15)。这种免责声明也经常出现在抽样应用的最终用户许可中。其他开发人员将他们的应用程序的功能描述为数字文件(开发者1)或书(开发者14)，这并不需要对数据进行操作。在这两种情况下，应用程序的功能都涉及数据转换。与功能相关的争论还检查了特定应用程序输入和传递的信息的性质，以及决定护理过程的结果的权重。开发人员18强调了药物剂量计算器与输液速率或稀释计算器之间的区别，前者可被视为医疗设备，因为它们根据个体患者的特征推荐特定的药物剂量，而后者对预先制定的药物处方进行简单的转换操作。根据开发人员8和13的说法，应用程序执行的计算的透明度和复杂性是确定其是否符合医疗设备资格的关键因素。开发者13建议，如果应用程序执行的计算足够简单，用户可以立即复制，那么该应用程序就不符合医疗设备的资格。开发者8建议，即使是更复杂的计算，如果计算与用户可访问的公式和书目支持相关联，则应用程序不应被归类为医疗设备。

开发者提出的其他理由包括缺乏对欧洲医疗器械立法的了解(3/ 20,15%)，他们的应用程序不是为欧洲经济区国家设计的(3/ 20,15%)，以及访问Google Play或Apple App Store不需要认证的事实(4/ 20,20%)。一些制造商将应用商店描述为法规遵从性或安全性问题的隐性仲裁者(“我的应用在……商店中得到了公众用户的评价”或“它很容易被放置在……商店中”)。在20家供应商中，有3家(15%)表示苹果App Store在授权pc访问方面比Google Play Store更具限制性;1名(5%)欧洲经济区以外的开发者认为他的应用不需要根据他所在国家的规定进行测试或认证(开发者15)。

开发人员概述了CE标志的几个障碍。在20家制造商中，2家(10%)表示该过程过于复杂(开发者4和18)，1家(5%)表示对于个人开发者或小型企业(开发者18)来说成本太高。这在整个样本中显得更为普遍，许多开发人员声称他们是具有编程技能的临床医生，开发PDC“作为一种爱好”(开发人员6)或“为自己使用”(开发人员16)。在这种观点中，另一个障碍是缺乏机构支持的应用程序制造商寻求获得CE标志，同时也隶属于医院或大学。在收到国家监管部门的确认后，他的应用程序符合MDD下的I类医疗器械，开发者4要求相关的国家卫生保健机构在CE认证过程中给予支持。由于该机构对费用和相关法律责任的担忧，他没有获得这种支持。他分享道:“开发者经常得不到相关机构的支持……我认为主要是因为缺乏关于治理和法律影响的经验和知识，许多机构感到脆弱，不愿与监管机构接触。”总的来说，这对他的应用程序的传播“产生了不幸的倒退效应”。独立于CE认证之外，20名开发者中有5名(25%)为他们的应用程序寻求其他形式的临床验证，例如由国家专家进行验证。

应用程序商店

两家商店都没有提供有关其审查过程以及与欧洲监管机构合作的信息。苹果应用商店的指南指出，“药物剂量计算器必须来自药品制造商、医院、大学、健康保险公司、药房或其他经批准的实体，或获得FDA或其国际同行之一的批准。”[20.］．在Google Play Store指南中没有发现这样的条款[21]。

讨论

主要研究结果

我们系统地审查了荷兰2家移动应用商店中可用的PDCs的CE认证。在74个抽样的PDCs中，1个(1.4%)具有符合MDD的适当CE标志。当欧洲监管机构正在寻求加强对医疗应用程序的审查时，例如，通过MDR，这项研究揭示了合格移动健康应用程序获得CE认证的几个障碍。

这项研究提供了一些新的见解。报告显示，在荷兰，几乎所有可供下载的电子产品都不符合欧洲医疗器械法规。唯一一款通过MDD (Neomate;看到表1)可能需要额外评估，因为MDR的分类规定更为严格[3.，8，22]。应用商店中PDCs的CE认证现状令人担忧，特别是考虑到这些应用被临床医生广泛使用并且有可能造成伤害。在筛选商店中确定的74个PDCs中，有13个(17.6%)的下载次数超过10万次。因此，我们的发现与早期的研究结果相呼应，这些研究强调了移动医疗应用在临床医生(包括儿科医生)中的广泛使用[1，3.]。

PDC制造商不符合欧洲法规的原因有很多。首先，PDC开发商似乎对此类法规的存在有不同程度的认识。对于那些了解这些法规的制造商来说，欧洲法规的解释是矛盾的。一些开发者认为，根据相关的欧洲标准，他们的应用程序不符合医疗设备的资格。尽管MDD、MDR以及相关的欧洲和欧洲成员国指南明确声明，任何涉及数据操纵的软件，旨在用于个体患者的诊断或治疗目的，都有资格作为医疗器械[3.，6，8，17，22]。的概念使用意图似乎特别容易受到制造商的各种解释。许多受访者以及多个抽样应用程序的最终用户许可证都表示，他们的pdf仅用于参考或教育目的。然而，这种说法可能与实际考虑到这些应用程序的功能，用户使用这些应用程序。尽管临床医生使用PDC的数据很少，但轶事证据表明，此类应用程序产生的建议经常被用于告知真正的患者护理。

在反思其应用程序的功能时，一些开发人员强调了儿科药物剂量计算器与输液量或速率计算器之间的差异[23]。他们认为，这种差异与输入到应用程序中的信息类型和应用程序提供的数据有关，也与它所运行的计算的复杂性和透明度有关。尽管药物剂量计算器根据患者个体特征生成用药建议，但对预先确定的药物剂量进行转换计算的输注速率计算器并非如此。然而，这种区别既不符合MDD指南，也不符合MDR，后者的立场是，无论转换的复杂性如何，任何涉及数据转换的应用程序随后都可以作为医疗器械通知个体患者的治疗。[6，7，17]。

除了对欧洲法律实质的分歧之外，另一个阻碍合格应用程序获得更广泛的CE认证的障碍涉及与此过程相关的技术性质和潜在成本。根据MDD及MDR [6，8]，则认证的责任落在可能缺乏承担相关责任和成本能力的供应商身上[24，25]。鉴于软件应用程序的分类上调，在MDR下，合格评定过程的挑战性只会增加，从而导致额外的评估要求，包括任命公告机构[8，9]。在这种情况下，缺乏机构支持的开发者为他们的应用程序寻求CE认证可能会变得更加令人沮丧。

另一个可能破坏PDC制造商遵守欧洲医疗设备标准的因素是，在上市前阶段缺乏执行这些规则的既定程序。与其他欧洲法例一样，每个欧盟成员国都有责任执行该条例及该条例。[26]。尽管《荷兰医疗器械决定》规定禁止分发和使用未获得CE标志的应用程序[27]，在这些应用在应用商店上架之前，它没有提供任何强制措施。除非因使用软件而发生医疗差错，特别是后者导致诉讼，否则不太可能采取限制性措施。在这种情况下，医疗错误的责任落在应用程序用户和应用程序开发人员身上[3.]。虽然《条例》收紧了对CE认证的要求，并加强了上市后的监察[28]，并没有从根本上改变软件制造商自行负责启动CE标志程序的原则[8]。实际上，在缺乏对开发者的制度性支持和上市前控制机制的情况下，欧盟对这一框架的依赖可能会导致其他参与者(例如应用商店)非正式地负责限制欧洲市场准入。这也意味着希望使用PDC的临床医生(或他们的机构)应该自己评估应用程序是否得到适当的认可，尽管他们缺乏这方面的专业知识。5]。

在其他措施中，这些发现说明了让PDC用户更容易获得CE标志信息的必要性。这可以通过计划扩展欧洲医疗器械数据库(EUDAMED)来实现，该数据库计划于2022年5月向公众开放[29，30.]，并通过在整个欧洲经济区引入医疗器械的唯一设备标识符，预计到2024年[31]。欧洲经济区成员国也可以选择建立现有的在线注册认证或循证应用程序[16，32]。欧洲当局可能会寻求让应用商店正式成为执行欧洲MDR的合作伙伴。在这个阶段，限制进入应用商店的主动权似乎属于应用商店本身，正如苹果app Store和Google Play Store指导文件中所描述的各种级别的限制所说明的那样。Google Play Store的PDCs数量(66/74,89.2%)高于Apple App Store的PDCs数量(28/74,10.8%)，这一发现可能表明，要求的严格程度差异影响了开发者对应用发行地点的选择。

限制

这项工作有几个局限性。没有移动界面的基于网络的电子数据中心，例如荷兰儿科处方计算器，它是根据MDD的要求开发的[33，34]，被排除在外。应用商店有限的搜索功能限制了搜索的全面性，例如，不包括付费应用。因此，来自这些商店的PDCs列表可能并不详尽，可能只适用于在荷兰可下载的应用程序。8个只能购买的应用程序被排除在外。考虑到免费应用程序和可购买应用程序之间的潜在差异，后者的制造商可能因此依赖额外的资金来收回与获得CE标志相关的成本，这可能会导致选择偏差。尽管MDD指引指出，CE认证应清楚地显示在有关商店的应用程序登录页面上[17]和我们对多个来源的交叉参考，有可能有1个或多个ce标记的PDCs被错误分类。在应用商店没有强制性CE认证声明的情况下，我们直接联系了PDC开发商。此外，61家开发商中有2家(3.3%)由于缺少联系信息而无法联系，59家开发商中只有20家(33.9%)提供了回复。这种相对较低的反应率可能会在研究的定性部分引入反应偏差。因此，我们希望那些回应的开发者可能代表那些希望访问那些对他们的应用程序有疑问的人，因此他们的回答可能不代表所有的应用程序开发者。

结论

这项研究表明，目前在荷兰访问的两个应用程序商店中几乎没有PDC符合欧洲CE标志法规。除了PDC开发人员对这些规范的认识有限之外，这种合规性差距可能与一些应用程序制造商对规则的错误解释有关，缺乏在进入市场之前验证移动健康应用程序是否符合欧洲医疗器械规则的机制，以及CE认证过程的技术性质通常缺乏机构支持。

虽然仅限于单一类别的应用程序，但这些发现很可能适用于临床环境中使用的更广泛的移动设备。由于缺乏法规遵从性，临床医生和患者都面临因使用未经认证的、在某些情况下可能不安全的pccs而导致医疗差错的风险。因此，这种做法破坏了MDD和MDR的潜在影响，它们努力创造一个技术上更安全的欧洲医疗环境，同时支持临床医生对他们使用的设备的信任。