败血症患者的数字报警和预后:系统回顾和荟萃分析

介绍

脓毒症的挑战

脓毒症是造成全球大量死亡的主要健康问题[1，2]。尽管用于描述各种临床状况，但最近的建议认为败血症应定义为“由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”[3.]。在美国，经年龄调整后的年平均发病率为每10万人300-1000例[4]。这种疾病的死亡率高达四分之一[1，2，5，6]。此外，它给卫生保健系统带来了重大的财政负担。2011年美国败血症的年度总成本为200亿美元[7]。此外，还有许多间接费用可能会显著影响患者的生活质量。例如，老年人群在败血症后可能会出现严重的长期健康问题，包括认知功能障碍和功能性残疾[8]。

早期发现败血症

早期识别败血症并及时开始治疗可改善患者预后并显著降低成本[9，10]。国际脓毒症生存运动建议早期识别脓毒症患者，并在怀疑脓毒症和感染性休克的1小时内立即进行抗生素治疗[11]。一项多中心回顾性研究发现，脓毒性休克患者治疗每延迟1小时，死亡风险增加7.6% [12]。脓毒症诊断的延迟通常是由于缺乏诊断工具、疾病进展缓慢以及没有诊断的金标准[13]。定期监测生命体征和提高乳酸水平等干预措施有助于及早发现[14]。然而，尽管采取了这些措施，患者的诊断仍然很晚。虽然跟踪和触发评分系统，如国家早期预警评分，已经标准化了生命体征的记录，并在一定程度上使早期识别成为可能，但由于其主观性质和间歇性监测，它们仍然存在记录不准确的问题。15]。因此，迫切需要脓毒症检测的替代策略来改善结果。

败血症中的数字技术

数字技术在脓毒症早期识别方面具有重大前景。再加上电子健康记录(EHRs)在世界范围内的迅速扩展，现在有可能向卫生保健人员提供关于实验室检查、成像和床边生理生命体征的实时信息。这在脓毒症中尤其重要，因为传统上依赖于用于定义脓毒症的风险评分系统。这些包括全身炎症反应综合征(SIRS)和序贯器官衰竭评估(SOFA)评分[16，17]。虽然通常通过基于纸张的观察图表和单独的界面来检索血液检测结果，但两者都有可能通过电子病历实现自动化，以减少错误并增强数字警报。现在有越来越多的文献在这一领域，可以支持新的临床决策在败血症管理。我们的论文的目的是提供一个最新的系统审查的数字报警系统对患者败血症的结果。

方法

数据来源和搜索

我们在本综述中应用了系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)声明[18]。我们于2019年2月12日检索了以下数据库:EMBASE、MEDLINE、HMIC、PsycInfo和Cochrane(1964年4月至2019年2月12日)，没有语言限制。该搜索仅限于报道在脓毒症成人住院患者中使用电子警报的文章，这些患者最初没有接受重症监护。搜索词包括数字技术和败血症(完整的搜索策略，参见多媒体附录1搜索策略)。还有通过参考文献列表手动收集的补充参考文献。

结果测量

我们的主要结局是败血症患者在医院和重症监护病房(ICU)的住院时间(LOS)。次要结局指标包括败血症相关死亡率和使用抗生素的时间。

研究选择

如果患者患有败血症并有明确的诊断标准报告，则研究符合纳入条件。此外，只有在引入败血症数字警报前后的结果可以比较的情况下，研究才有资格纳入。未说明明确结果指标的研究未纳入。关注的结局是死亡率、抗生素使用时间、ICU LOS和医院LOS。研究只需要一个感兴趣的结果才有资格纳入。每个治疗组没有固定的患者数量，也没有固定的随访时间。

数据提取和质量评估

所有纳入的研究特征和结果测量均由一名研究者提取，并由另一名研究者验证。所有在标题和摘要审查后确定可能符合条件的研究的全文报告都被获取以供进一步审查。所有关于成人数字败血症报警和结果测量的实证研究都包括在内。研究地点、医院类型、警报类型以及警报针对的对象等信息均使用一套标准化表格提取。只有对预警前和预警后两组进行了比较研究，并且明确说明了每组的患者人数，才纳入研究。仅基于重症监护的研究被排除在外，因为向这些患者提供的额外护理和治疗水平会影响脓毒症的结局测量。此外，病例报告、叙述性评论、社论和评论也被排除在外。在全文审阅后，如果一项研究被排除，将由第三位审稿人注明原因并解决分歧。使用PRISMA流程图来绘制纳入、排除的研究及其纳入/排除的原因(多媒体附录2)。

数据综合与分析

对所有研究进行定性评估。对于医院LOS的主要结局，计算加权平均差值。ICU LOS也采用加权平均差。对于死亡率的次要结局测量，我们使用预警前后两组之间的百分比变化。为了确保比较研究的标准方法，所有使用抗生素的时间都转换为ICU/医院LOS使用的分钟数和天数。对于meta分析，通过计算研究之间的均数差异或每个研究中均数的比率来分析结果。在只报告中位数的研究中，我们用中位数代替平均值。我们对连续变量和分类变量使用DerSimonian和Laird方法，采用随机效应模型的逆方差方法。这是使用Stata 13 (StataCorp, College Station, Texas)完成的。的我²统计数据用于估计研究之间的异质性程度。

Risk-of-Bias评估

采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入的论文根据质量[19]。得分范围从0到9。评分≥7分的研究被评为高质量的研究，而那些得分≤7分的被评为低质量的研究。

结果

搜索结果

文献检索发现3861篇参考文献(附录)。通过手工搜索找到了一件物品。筛选后，审查了72篇全文评论，包括一篇从西班牙语翻译过来的评论。共有16项研究符合纳入标准，并被纳入最终分析。研究的描述，包括脓毒症干预，警报类型，以及用于定义脓毒症的标准，可在多媒体附录3。定义脓毒症警报和前后警报阶段的所有研究都在多媒体附录4。

研究的特点和使用的数字警报

所有研究都调查了数字败血症警报(多媒体附录3)。有几项研究还在报警组中使用了快速反应小组与数字败血症警报相结合[20.-22]。警报组的四项研究使用了电子指令集[21，23-25]。

这些研究主要是单中心研究;然而，一项跨三家医院的多中心研究[26]。大多数研究都是在美国进行的;然而，一项来自沙特阿拉伯王国的研究[20.一个来自西班牙[27]。大多数研究都是在大型医院进行的;有六项研究是在学术中心进行的[20.，22，23，28-30.]，其中3个中心是一级创伤中心[21，29，31]。在医院环境中，只有一项研究有全院范围的败血症警报[21]，其中8起仅在急诊科(ED)发出警报[20.，23，27，29-33]。此外，五项研究仅包括病房[24，26，28，34，35]，还有两项研究包括内科和外科病房[22，25]。所有研究都是实施前和实施后的研究。

研究中使用的电子警报类型各不相同。大多数研究使用桌面电脑上的电子病历生成的数字警报[20.-23，27，29-35]。两项研究涉及通过移动设备发出警报[24，25]和两项使用文本分页的研究[26，28]。一项研究主要使用电子病历提醒，但在急诊室主治医师的自由裁量下使用额外的文本分页[23]。这显示在多媒体附录3。研究中的大多数数字警报都是针对护理人员的[20.，22-25，28，32]。尽管有一项研究仅针对临床医生[31]，有两项研究向临床医生和快速反应小组发出了警报[21，26]。此外，在四项研究中，不知道数字警报发送给了谁[27，29，33，35]。

不同研究的败血症预警标准各不相同;许多研究使用了SIRS标准的一种变体[20.-24，26，29，34]。SIRS定义为温度>38°C或<36°C，心率>90次/分，呼吸频率>20次/分或动脉CO₂低于32mmhg，白细胞下降t> 12000 /毫米^3.或< 4000 /毫米^3.［16]。只有一项研究单独使用了两个或多个SIRS标准[34]。有些人使用两项或两项以上的SIRS标准来怀疑感染[21，23，31]。Hayden等人使用两个或两个以上的SIRS标准来怀疑感染，但有两个亚组患者:一个收缩压(SBP) <90 mm Hg，一个收缩压>90 mm Hg。两个或两个以上SIRS标准的组合与终末器官功能障碍的证据也被用作警报标准[20.，26，30.]。Narayanan等人报告了两种类型的败血症警报:如果使用了两个或两个以上SIRS标准，则为一种警报，如果使用了严重败血症/感染性休克标准(即两个或两个以上SIRS标准+终末器官功能障碍或液体无反应性低血压)，则为另一种警报[30.]。一项研究将两项或多项SIRS标准与阴离子间隙酸中毒相结合[22]。Crum等人使用了两个或多个SIRS标准的组合;感染性ED诊断或症状诊断及ED的抗生素给药;急性器官功能障碍(乳酸水平≥4.0 mmol/L，在分诊或使用血管降压药6小时内持续低血压)[29]。奥地利等人有两种类型的警报:一种有两个或两个以上的SIRS标准，另一种是收缩压< 90mmhg或乳酸水平≥4mg /dL。并非所有的研究都使用SIRS;Pulia等[33]使用发烧和任何异常的生命体征，而Sawyer等人[28]和Ferreras等人[27]使用了由实验室值和血流动力学参数组成的算法。Mathews等的研究[35]只是一个摘要，没有发现使用的警报标准的细节。

所有纳入的研究都有明确的结局指标，包括明确的败血症预警和预警前后阶段(多媒体附录4)。一些研究回顾了一些令人感兴趣的结果测量。所有的研究都是非重症监护室的，要么是在急诊科，要么是在医院病房。总共有8项研究回顾了医院的LOS, 5项研究回顾了ICU的LOS, 11项研究回顾了死亡率结果，5项研究回顾了使用抗生素的时间。一些研究试图调整潜在的混杂因素。Guirgis等[21]进行了多变量调整比较，而Westra [25使用倾向评分和自举等技术来调整混杂因素[25]。下文将进一步详细审查每项结果衡量标准。

住院时间

8项研究纳入了医院LOS [20.，21，23，25，26，28，32，34]。总的来说，在这8项研究中，预警前组有3948例患者，预警后组有4872例患者。结果显示，报警后组的住院LOS显著减少了1.311天(95% CI -2.362至-0.261;P= .014)。医院LOS的比例下降是对LOS影响最大的研究，Arabi等[20.]。所看到的强大治疗效果可能部分归因于增加了快速反应小组;然而，Guirgis等人也在研究中使用了快速反应小组[21对LOS的影响并不显著。

重症监护病房住院时间

对于ICU LOS(当患者从病房环境升级时)，纳入了五项研究[20.，21，23，26，32) (多媒体附录4)。总共有3627例患者被纳入预警前组，4475例患者被纳入预警后组。所有研究的加权平均差异显示，预警组与预警前组相比，ICU LOS显著减少了0.766天(95% CI -1.324至0.209;P= .007)。影响最大的研究是Arabi等人的研究[20.]。这可能是由于增加了一个快速反应小组;然而，Guirgis等人也在研究中使用了快速反应小组[21对LOS的影响并不显著。

死亡率

在死亡率方面，纳入了11项研究[20.，24，27，28，31，32，34，35]。预警前组有5868例，预警后组有6629例。数字警报和死亡率之间没有显著降低(平均降低11.4%;95% CI -0.873 ~ 0.646;P= .77点)。

抗生素时代

对于使用抗生素的时间，包括五项研究[20.，23，29，33) (多媒体附录4)。预警前组991例，预警后组1473例。在三项有资料的研究基础上，预警组与预警组在抗生素治疗时间上的加权平均差值无显著降低(126 min) (95% CI -291.113 ~ 39.015;P= 13)。

诊断准确性

数字败血症警报的诊断准确性显示在多媒体附录5。在本综述中包括的所有上述研究中，只有5项研究试图解决诊断准确性问题[24，32]。在这些研究中，预警的准确性存在高度的异质性。数字警报在脓毒症中的特异性仍然很高，四项研究报告的特异性为81.92%(78.73-84.8范围)[24]， 97% [26]， 82.0% [25]， 94.56%(93.64-95.32范围)[27]。虽然特异性仍然很高，但敏感性显示出很高的异质性:95.16% (89.77 ~ 98.20)[24]， 95.2% [25]， 87% (81.93-91.66) [27]， 80.4% [32]， 16% [26]。敏感性和特异性未在任何其他研究中给出。总共有三项研究对数字报警和败血症具有很高的阴性预测值，从94% [26]至98.88% (97.58-99.59)[24]和99.11% (98.69-99.4)[27]。阳性预测值则低得多，为14.6% [32]， 26% [26]， 50.21% (43.64-56.78) [24]， 51.64% (46.15-57.11) [27]。

偏倚风险评估

所有纳入的研究都评估了其方法的质量。所有研究均采用非随机设计方法，采用NOS (多媒体附录6)。在所有纳入的研究中，只有6项是更高的质量。由于缺乏随机化，许多研究的可比性较差。

讨论

脓毒症患者有很高的发病率、死亡率和相关的治疗费用[1，7，36]。

该综述发现，败血症的数字警报与医院LOS显著减少1.311天(P= 0.014)， ICU LOS缩短0.766天(P= .007)。在预警前和预警后两组之间，死亡率和抗生素使用时间均无显著差异。

降低医院和ICU的LOS可能是由于早期诊断，缩短治疗时间，如抗生素，早期补液，减少炎症细胞因子和细胞因子应激。先前一项关于数字警报诊断准确性和有效性的系统综述发现，在败血症中使用数字警报对临床结果没有改善[37]。然而，自该报告发表以来，随着全球越来越多的医院转向电子病历和数字解决方案，关于数字警报和败血症结果的实证研究数量有所增加。本综述中确定的所有研究都是最近和2010年之后的研究，反映了该领域新技术的进入。

本综述还确定了脓毒症的诊断和用于此目的的多种措施的广泛差异。该综述中包括的许多研究都使用了SIRS对败血症的定义或对其进行了修改。这可能是因为它在临床环境中是最实用的，有现成的生命体征数据和实验室测试。尽管SIRS通常被用作脓毒症的定义，但第三次国际脓毒症和脓毒症休克共识定义(sepsis 3)宣布，使用两个或两个以上的SIRS标准来识别脓毒症不够具体[3.]。SIRS标准可以在没有感染性疾病过程的情况下达到，例如创伤[38]。诊断标准的差异可能解释了迄今为止在数字败血症警报方面缺乏文献荟萃分析的原因。脓毒症所需的理想警报标准，结合最新定义的指导，必须在进一步的大规模随机研究中进行审查。理想的脓毒症警报必须正确识别脓毒症患者和排除那些没有脓毒症。阳性预测值较低的警报可能导致警报疲劳，因此建议需要更复杂的算法来正确识别脓毒症患者[32]。最近对评分系统的回顾性比较发现，与包括SIRS在内的其他评分系统相比，国家早期预警评分在检测败血症方面更为准确[39]。此外，需要多中心研究来回顾这些发现。除了警报本身之外，还必须审查警报的传递方式。在文献中，没有一种最好的方法来确定要使用的警报类型和需要发送给谁。本综述包括的研究中使用了电子病历、文本寻呼和移动警报的组合。

在综述中包含的所有研究中，只有5项研究试图解决诊断准确性问题[24，32]。在这些研究中，预警的准确性存在高度的异质性。需要更多的大型研究来阐明数字警报的诊断准确性。尽管数字警报在败血症中是有益的，但可能需要将警报与其他资源的应用相结合，如员工教育、败血症患者的直接沟通和快速反应小组。在一项研究中，5个月的培训加上败血症警报有助于降低败血症死亡率[24]。

尽管评估的一些临床结果具有重要意义，但由于方法和研究类型的可变性，我们的研究存在局限性，并且大多数研究的质量评分较低。大多数研究在设计上是观察性的，因此产生了很高的偏倚风险。研究之间存在高度的异质性，并且许多纳入结果的诊断准确性数据非常有限。此外，由于患者群体的变化和医院提供护理方式的变化，预警前和预警后研究设计可能容易出现选择偏差。这些研究的另一个限制是，预警后队列的规模大于预警前队列，尽管许多纳入的研究对实施后队列的跟踪时间比实施前队列短。虽然所有的研究都使用了电子数字警报，但有些研究还使用了快速反应小组和电子命令集。这可能导致了结果的混杂偏倚。

最近有几项研究发表了不同的研究设计来帮助解决这些问题。第一个是一项回顾性队列研究，研究对象是在急诊科接受或未接受电子ICU远程医疗败血症管理的患者[40]。这是一种利用远程医疗的新型警报形式。在本研究中，暴露组比未暴露组对抗生素的反应时间更快(122.3 [SD 83.3] min vs . 163.4 [SD 204.4] min;P=。04] [40]。然而，两组患者的医院LOS和死亡率相似。

另一项研究设计是采用前瞻性质素改善研究[41]。警报系统是根据当地实践定制的，并通过计划-执行-研究-行动(PDSA)周期定期纳入反馈[41]。在本研究中，通过不断整合反馈，实现了一种机器学习算法，创建了一个针对医院工作流程量身定制的系统[41]。经过几个PDSA周期后，机器学习算法脓毒症死亡率降低60.24%，医院LOS降低9.55% [41]。由于采用了机器学习方法，本研究中的警报与其他研究中的警报非常不同[41]。虽然最初的荟萃分析中没有包括它，但重新进行分析以纳入本研究，医院LOS(比例下降:11.3%;95% CI -0.189 ~ 0.038;P= 0.003)或死亡率(平均下降11.4%;95% CI -0.844 ~ 0.616;P= .76)。

进一步的研究还应寻求回答其他几个重要问题，如败血症警报的最佳类型，应该向哪些团队成员发出警报，以及应该以什么频率发出警报。最近的一项观察性队列研究回顾了10年期间的连续改善，发现败血症警报被发送到电话接线员和护士的手机上[42]。他们发现，当警报发送给接线员时，使用抗生素的时间减少到1小时(55分钟到1小时30分钟)，当警报直接发送到护士的手机时，使用抗生素的时间减少到45分钟(30分钟到1小时)。P= .02点)(42]。

需要进一步的大规模多中心前瞻性随机对照试验(rct)，以单一的标准化脓毒症警报。随机对照试验将有助于排除混杂偏差，尽管实施起来可能具有挑战性。总的来说，最近发表了两项随机对照试验;然而，这两项研究的样本量不足，不足以检测预警前和预警后两组之间的差异[43，44]。两项随机对照试验的结果也相互矛盾。一项通过电子病历进行败血症预警的随机对照试验发现，预警后的结局指标无显著差异[43]。然而，在警报发出时，至少66%的患者正在使用抗生素，这种高基线依从性可能导致通过警报改进检测的边际回报较低，并在一定程度上解释了这些发现[43]。另一项关于使用基于机器学习的败血症预测系统的随机对照试验支持了与本综述类似的发现，医院LOS减少了2.7天，死亡率降低了58% [44]。

还必须评估额外的快速反应小组、工作人员教育和电子命令集以及数字警报的累积效果。还应在不同的临床卫生系统中进行进一步的研究，因为警报的价值可能取决于卫生系统的基线绩效。这将有助于通用性和广泛实施。重要的是，在大多数研究中，数字警报的诊断准确性是未知的，需要在未来的工作中明确定义，以确定结果的有效性。最后，如果我们要证明在当前财政环境下使用数字败血症警报的合理性，还需要进一步评估其成本效益。

自动数字警报可以改善败血症相关的结果。本综述强调，医院和ICU的生存期分别显著减少了1.311天和0.766天。数字技术的出现有能力改变对患者生理恶化的快速识别，反过来，通过警报和新颖的治疗创新(例如智能病房)。需要通过更大规模、设计更好的随机研究来提供更高质量的证据，以指导在有败血症风险的患者中应用数字警报。