基于网络的认知行为疗法与面对面治疗重度抑郁症:随机对照试验

简介

重度抑郁症是一种常见的精神疾病，对公共卫生有严重影响。据估计，全球有超过3亿人患有重度抑郁症，相当于世界人口的4.4% [1］．此外，重度抑郁症与发病率增加和功能受损有关;它造成了重大的社会和经济负担，占全球疾病负担的2.5% [2］．因此，预计到2030年，它将成为高收入国家残疾的主要原因，并成为低收入和中等收入国家的第三大原因[3.］．

大量随机对照试验(rct)的元分析表明，认知行为疗法(CBT)的疗效与抗抑郁药物相当[4，5]并且在降低治疗结束后复发风险方面比抗抑郁药物更成功[6，7］．此外，文献表明，许多患者希望将心理治疗作为药物治疗的替代或辅助手段[8，9］．尽管CBT的广泛传播和实施有这些令人信服的理由，但在日常实践中提供CBT存在重大障碍。广泛传播CBT的一个障碍是训练有素的治疗师数量不足[10］．英国发起了一项名为“改善心理治疗的可及性”的国家项目，以改善抑郁症和焦虑症患者获得心理治疗的机会。在该项目中，在最初3年培训和部署了3600名新治疗师;然而，该计划的总成本为3.09亿英镑(相当于4.05亿美元)[11］．因此，大规模的CBT传播需要解决不可避免的资源分配问题。

计算机化CBT(见多媒体附件1)是广泛推广认知行为疗法的另一策略，并被认为更具成本效益。尽管大量的研究已经证明了计算机化CBT在受控研究环境中的有效性[12，13]，迄今为止的证据表明，没有人力支持的计算机化CBT通常效果要小得多，而且与有适量人力支持的CBT相比，与更高的损耗率相关[12］．此外，一项实用的试验测试了通过网站提供的2个广为人知的计算机化CBT程序的功效，即基于网络的CBT(情绪健身房和击败忧郁)，并在初级保健环境中提供少量电话支持，发现没有临床益处，而且治疗依从性极低[14］．

为了克服低依从性，同时提高基于web的CBT的有益效果，一种新的治疗形式，称为混合CBT，其中由治疗师和计算机提供的CBT会话被集成到一个治疗方案中，已经开发出来[15，16];这种混合的形式可以通过在治疗师提供的会议中定制会议来满足患者的特定需求，而不仅仅是计算机化的程序[17，18］．此外，混合CBT有助于提高效率，使治疗师在治疗师提供的会议中更多地关注与过程相关的治疗成分(例如，治疗介绍，评估，讨论思想和感受，询问作业问题)，而更实际的治疗成分，如心理教育，情绪和活动日记，家庭作业，可以通过计算机程序[18］．

尽管有上述优点，但到目前为止，只有少数研究人员测试了混合CBT与对照条件在临床诊断的重度抑郁症治疗中的疗效。Wright等人开发的8周混合CBT协议[19与等待名单对照组相比，显示出有益的效果。此外，Wright早期方案的修改版本，包括通过增加4个25分钟的面对面促进会议，将治疗延长8周，显示出与传统的16周CBT协议相似的效果[20.］．然而，这些试验参与者目前没有服用抗抑郁药物。

本研究中使用的混合CBT协议是为了整合基于web的CBT程序Kokoro-no-skill-up-training［21面对面的会议。Kokoro-no-skill-up-training（Kokoro-no是我们的作者之一(YO)开发的基于网络的CBT程序，它提供计算机化的CBT模块。单机版Kokoro-no-skill-up-training已经证明了对高压力工人的有益作用[22]和在校学生[23］．

这项研究的目的是证明基于网络的CBT结合面对面的治疗在治疗对抗抑郁药物无反应的重度抑郁症患者时是有效的，同时减少了治疗师的时间。本研究的重点是难治性抑郁症患者，因为三分之一的重度抑郁症患者在初始治疗后有相当大的残留症状[24，25］．研究表明CBT是治疗难治性抑郁症的一种很有前途的策略[26，27］．因此，我们进行了一项为期12周的评估者蒙面RCT，以测试混合CBT对对≥1种抗抑郁药物无反应的重度抑郁症患者的有效性。此外，在一项非对照探索性分析中，我们调查了在治疗后评估后3个月的随访中，干预的预期积极效果是否持续。

方法

设计及审批

这项研究是一项为期12周、单盲、等待名单控制的随机试验。该研究得到了研究地点伦理委员会的批准，并在大学医院医疗信息网络临床试验注册中心(UMIN000009242)注册。这项研究是按照电子及移动医疗应用试验报告综合标准及网上远程医疗检查表进行及报告的[28］．

参与者

参与者是在东京的3个研究地点(一所大学教学医院、一所精神病院和一所综合医院)寻求重度抑郁症治疗的个体。那些同意参与的人被要求提供书面同意并接受基线评估。

年龄介乎20至65岁，并患有《精神疾病诊断及统计手册第四版》(DSM-IV)重度抑郁症的人士，均可纳入是次研究[29]，经DSM-IV-TR I轴疾病患者版结构化临床访谈(SCID-I/P)确认[30.］．此外，所有参与者都符合17项GRID-Hamilton抑郁评定量表(GRID-HAMD)的操作标准[31，32]评分≥14，尽管作为常规护理的一部分，他们接受了至少6周的≥1种抗抑郁药物的充分治疗，并且在家可以上网。

排除标准为主要的DSM-IV轴I诊断，而非重度抑郁症，由小型国际神经精神病学访谈评估[33，34]、躁狂或精神病发作、酒精或物质使用障碍或反社会人格障碍、严重和迫在眉睫的自杀意念、器质性脑损伤或重大认知缺陷，以及严重或不稳定的医学疾病。此外，那些过去接受过CBT(即，被定义为参加CBT≥8次)或不太可能参加>8次研究治疗(由于计划搬迁等原因)的患者被排除在外。诊断性访谈由治疗精神科医生进行，他们都在半结构化访谈管理方面接受过广泛的培训。

随机化和掩蔽

所有符合条件的参与者被随机分配(以1:1的比例)到混合CBT组或等待名单组。分配是通过使用基于网络的随机分配系统来隐藏的。随机分组根据研究地点进行分层，采用最小化方法平衡参与者在研究开始时的年龄(<40岁，≥40岁)和基线GRID-HAMD评分(14-18，≥19)。

由于干预措施的性质，尽管参与者、治疗精神科医生或治疗师都不能被随机化状态掩盖，但主要结局指标(GRID-HAMD)由中央评估员使用电话进行评估。中心评估员不参与治疗或研究协调，禁止访问任何可能揭示参与者分配的信息。此外，参与者被指示不要在电话采访中透露他们分配的治疗。所有评估者都是国家神经病学和精神病学中心的持牌临床心理学家，他们接受了广泛的GRID-HAMD培训，并获得了优秀的评估者间可靠性(组内相关性= 0.98)。在6周的中点评估中，实际分配和中央评估员猜测的分配之间的一致百分比和kappa系数分别为62.5%和0.20 (95% CI -0.10至0.46)，60.0%和0.25(95% CI -0.06至0.52)，分别为治疗后12周评估，表明掩膜成功。

治疗程序

基于网络的认知行为疗法与面对面治疗相结合

分配到混合CBT组的参与者接受了12周的基于网络的CBT治疗，其中包括12个45分钟的面对面会话，没有加强会话。多媒体附件2提供了混合CBT程序的概述，该程序将基于web的程序使用Kokoro-no-skill-up-training每周进行12次心理咨询。基于网络的课程包括以下5个核心部分:(1)心理教育、评估和问题澄清;(2)行为激活;(3)认知重构;(4)解决问题;(5)预防复发(概要见多媒体)。通过访问基于网络的项目，参与者观看心理教育视频剪辑和阅读短专栏，评估和监测他们的日常情绪图表，并掌握CBT技能，包括行为激活，识别和处理功能失调的想法，以及通过在Web屏幕上输入交互式指导的文本来解决问题。虽然参与者被鼓励在干预期间按照自己的节奏使用基于网络的程序，但每个模块通常需要大约30分钟才能完成。在面对面的治疗过程中，治疗师回顾了基于网络的治疗项目中涉及的材料，评估并讨论了参与者特有的问题，并练习了CBT技巧，并使用基于网络的治疗项目为下一次治疗设置了家庭作业。提供了一本指南，以帮助掌握该程序。该指南提供了详细的逐次治疗过程，包括如何以及何时使用特定的基于web的内容来满足不同参与者的个性化需求的信息。

与标准的日本CBT协议相比，我们选择了一个12周的格式，通过减少治疗师会话的次数来提高治疗效率，后者提供16个50分钟的会话[35］．因此，在12周内，参与者可以接受多达540分钟的治疗师接触，大约是传统CBT协议提供的三分之二(即，总共800分钟)。在12次混合CBT治疗后，参与者恢复了常规治疗。值得注意的是，1名精神病学家、2名具有博士学位的临床心理学家和1名精神科护士提供了混合CBT。在研究开始前，这些治疗师共同练习CBT的时间平均为6.0年(SD为2.4年)。所有治疗师都接受了CBT培训，包括2天的密集CBT研讨会和每周1小时的现场小组监督，由熟练的CBT主管(AN)进行，对病例进行彻底的审查和详细的反馈，以在研究期间保持对CBT协议和能力的遵守。分配到等待名单组的参与者在12周的等待期后也接受了干预，并在研究开始前被告知这一点。

照常治疗

被分配到混合CBT组和等待名单组的参与者继续与他们的治疗精神科医生进行照常治疗。它包括药物管理，以及有关药物和剂量计划的教育，不良反应的审查，以及治疗精神科医生的支持性指导。用16项抑郁症状学自我报告快速量表监测抑郁症状[36，37]的调查。虽然对所提供的药物治疗没有特别的限制，但治疗符合抑郁症治疗的实践指南[38］．三位具有平均6.6年(SD 5.7年)精神科护理专家经验的治疗精神科医生提供了药物访问，大约每两周提供一次，每次访问持续约10分钟。值得注意的是，治疗精神病学家没有参与CBT的实施或监督。

结果

主要结局是抑郁症状的缓解，通过17项GRID-HAMD总分从基线(随机分组:基线评估)到随机分组后12周(干预或等待期结束:治疗后评估)的变化来衡量。GRID-HAMD是原始汉密尔顿抑郁评分量表的修订版本，该量表提供了标准化的明确评分惯例，并为管理和评分提供了结构化的访谈指南[31，32］．此外，6周后评估变化(中点评估)。此外，仅在混合CBT组中，在干预完成3个月后评估结果指标(随访评估)。出于道德上的原因，我们决定在对照组的参与者参加了等待名单研究小组后，为他们提供CBT。因此，确定CBT效果是否持续的计划随访分析是不可控的。

所有次要结果也在同一时间点进行评估;这些包括治疗反应(基线GRID-HAMD评分降低≥50%);缓解(GRID-HAMD评分≤7分);参与者对抑郁症状的评分，即贝克抑郁量表第二版(BDI)评分[39，40]和QIDS评分;参与者评分的抑郁性图式量表，即24项功能障碍态度量表(DAS-24)评分[41，42];以及生活质量状况(由36项健康简表调查的精神和身体部分汇总评分衡量)[43，44］．此外，参与者被要求完成欧洲生活质量问卷-5个维度，以衡量与健康相关的生活质量[45，46］．

每种抗抑郁药物的每日总剂量的信息以世界卫生组织规定的每日剂量的一小部分表示[47]，定义为根据每种药物的推荐剂量计算出的成人每日平均维持剂量。此外，对不良事件进行监测。严重不良事件定义为死亡、危及生命的事件、导致严重损伤或功能障碍的事件以及住院治疗。

统计分析

基于Wright等[19]，我们假设两组之间17项GRID-HAMD评分平均差6分，SD为5.5，具有临床意义。在双面5%显著性水平和90%幂度下，每组需要18个样本量。因此，总共40个样本将提供足够的功率，同时也考虑到可能的损耗。由于我们不知道任何已发表的关于难治性抑郁症的混合CBT研究，因此我们基于先前的研究计算了我们研究的样本量，该研究包括了与我们患者抑郁严重程度相似的患者。

初步分析是在意向治疗的基础上进行的，所有随机参与者都被包括在内。对于连续结果，使用重复测量的混合效应模型(MMRM)估计最小二乘均值(LS均值)及其95% ci，以衡量基线的变化，其中包含治疗组、周和组-周的相互作用，作为固定效应，在时间点之间具有非结构化协方差矩阵;采用Kenward-Roger自由度调整。在MMRM中使用适当的对比来估计各组在每个时间点的平均变化和组间的平均差异。值得注意的是，没有输入缺失的值。对于分类结果，计算相对风险(RRs)及其95% ci。当95% CI RR不包括1.0时，需要治疗的数量(NNT)被计算出来。此外，我们计算了效应量(Cohend)用于所有显著的结果测量(即，混合CBT组和等待名单组治疗后评估的平均变化的差异除以两组的合并SD)。效应量被分类为小(Cohend=0.2-0.49)，中等(Cohend=0.5-0.79)，或较大(Cohend> 0.8) (48］．此外，我们还调查了混合CBT组和配对CBT组的随访效果t比较随访评分与治疗后评分。显著性水平设为0.05(双尾)用于所有分析。由于本研究是一项具有单一主零假设的随机对照研究，因此没有应用多次检验校正。使用SAS 9.4版本(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行统计分析。

结果

图1显示了研究期间参与者从筛查到3个月随访的流程。我们在2011年11月29日至2015年11月18日期间筛查了57例患者，并于2016年5月4日进行了最后3个月的随访。在这57例患者中，12%(7/57)不符合纳入标准，18%(10/57)拒绝参与。因此，70%(40/57)同意参与并完成基线评估的符合条件的患者被随机分为混合CBT组(n=20)或等待名单组(n=20)。研究中没有人中途退出，所有被分配到混合CBT组的参与者都完成了后续评估。

表1总结基线时参与者的社会人口学和临床特征。参与者平均年龄为40.2岁(SD 9.8岁)，男性比例为50%(20/40)。此外，68%(27/40)的参与者在研究开始前接受了一个疗程的抗抑郁药物治疗，33%(13/40)的参与者在研究开始前接受了两个疗程的抗抑郁药物治疗。所有受试者在进入研究前均未接受3个疗程的抗抑郁药物治疗。

表2和3.显示研究组的治疗参与情况。

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所有被分配到混合CBT组的参与者都完成了完整的课程(定义为参加至少8次会议)。治疗师对CBT治疗方案的依从性(是或否)处于较高水平，行为激活成分100% (n/allocators=20/20)，认知重建成分90%(18/20)，解决问题成分85%(17/20)。在药物管理方面，各组间各评估点抗抑郁药物的平均日剂量具有可比性，在12周干预期间未观察到明显的剂量变化。选择性血清素再摄取抑制剂是基线时最常见的抗抑郁药物，35%(14/40)的参与者(多媒体附件4)。两组之间的就诊次数没有差异。

12周后，混合CBT组的参与者抑郁症状显著缓解，与等待名单组相比，GRID-HAMD评分的LS平均变化更大(- 8.9分vs - 3.0分;组间平均差异=−5.95;95% CI−9.53 ~−2.37;P= .0002;科恩d= 1.0;图2)。图2用MMRM分析估计栅格- hamd总分随时间变化的LS平均变化及其95% ci;误差条表示95% ci。此外，随访效果显示，与12周后的GRID-HAMD评分相比，3个月随访时的GRID-HAMD评分有明显改善:9.4 (SD 5.2) vs 7.2 (SD 5.7);P= .009。值得注意的是，6周后没有观察到明显的治疗效果(P= 0。25)

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表4和5总结次要结果指标。在治疗后(12周)评估中，分配到混合CBT组的参与者比等待名单组的参与者有2.8倍的治疗反应(RR, 2.75;95% CI 1.05-7.20)，导致NNT为3 (95% CI 1.6-14.2)。此外，混合CBT组在治疗后评估(12周;Rr, 8.00, 95% ci 1.10-58.19;Nnt: 3, 95% ci 1.7-8.7)。尽管在干预期间，混合CBT组的参与者比等待名单组的参与者有更轻微的抑郁症状，但在每个评估点上的差异没有统计学意义。在研究期间，两组之间在DAS-24评估的致抑郁性图式强度和生活质量状态(由36项简短健康调查、心理和身体分量表和欧洲生活质量问卷-5维度评估)方面没有统计学上的显著差异。值得注意的是，在干预期间，没有参与者出现严重的不良事件。

讨论

该研究测试了混合CBT方案对重度抑郁症患者的有效性，这些患者在服用≥1种足够剂量的抗抑郁药物≥6周后对抗抑郁治疗无反应，与等待名单对照条件进行比较。混合CBT后的组间效应量较大(Cohend=1.0)，这些结果类似于Wright等人使用等待列表控制的混合CBT试验(Cohend= 1.14) (19］．此外，与标准CBT协议相比，我们能够将治疗师接触时间减少约三分之二。此外，我们关注对抗抑郁药物无反应的患者。

在本研究中，有几个可能的原因导致混合CBT方案的高依从性，没有中途退出。首先，该项目有一个混合的格式，而不是一个独立的基于web的CBT程序。患者可能会通过治疗师提供的会议发展出更强的治疗参与，因为根据患者特定的需求定制程序，并且可能通过访问交互式的基于网络的程序掌握CBT技能。第二，由于缺乏训练有素的治疗师[49在日本，CBT课程的健康保险覆盖范围不足(健康保险不包括心理学家提供的CBT课程)，参与者可能对CBT有强烈的期望。Dunlop等人报道，与不匹配的患者相比，匹配他们首选治疗的患者可以获得更高的治疗完成率[50］．

在评估抑郁症状的主要结局指标(GRID-HAMD)和次要结局指标(QIDS)时，发现抑郁症状明显缓解。此外，GRID-HAMD测量的缓解率(8/ 20,40%)与Thase等报道的相似[20.］．与他们的研究结果相反，我们的研究没有显示出各组之间自我报告的抑郁症状有显著差异，由BDI和DAS-24测量。由于本研究是基于主要结局指标来检测有效性的，因此这些次要结局指标可能不够有力。此外，我们样本的BDI和DAS-24基线评分低于Thase等报道的评分[20.]，这可能是因为地板效应。

我们的混合CBT程序具有独特的格式，将基于web和离线组件背靠背地集成在一起。患者在参加面对面的治疗之前，会参加一个自我指导的网络学习模块，比如阅读心理教育专栏和观看视频剪辑。此外，在随后的面对面会话中，患者吸收并应用他们在网络组件中所学到的知识，以加强对CBT技能的掌握。因此，这种混合形式似乎与新的教育系统相一致，被称为“混合学习”或“倒置课堂”，据报道，这种教学方式比纯粹的面对面或纯粹的网络课堂更有效。51］．此外，这种混合形式可能对实习治疗师很有希望。在基于网络的帮助下，治疗师可以更有信心地传授CBT技术，尽管缺乏经验。事实上，研究表明，计算机辅助培训在培训临床医生以经验支持的手动引导疗法方面是有效的[52，53］．

这项研究有几个局限性。首先，本研究使用等待列表控制而不是主动控制。使用等候名单组可能会引发反安慰剂效应[54，55］．然而，所有被分配到等候名单组的参与者都继续接受他们的精神科医生的常规治疗，抑郁症症状的过程与接受精神病治疗的患者的过程相似[25］．其次，本研究中观察到的混合CBT的益处不能完全归因于干预，因为没有治疗控制。换句话说，非特异性的治疗效果，如患者的期望，也可以解释观察到的干预效果。然而，本研究旨在检验混合CBT的有效性，而不是评估混合CBT本身的效果。第三个可能的限制是，本研究的规模相对较小，尽管参与者的数量超过了功率分析所需的数量。第四，参与者是从3个退出率为零的地点招募的，这表明这是一个高度积极寻求治疗的患者队列，这可能限制了泛化性。最后，在随访阶段没有对照组。因此，在这一阶段的持续效果不能肯定地归因于我们的混合CBT方案的急性治疗效果。

总之，这项研究表明，与等待名单对照组相比，我们的混合CBT计划在减轻重度抑郁症患者的抑郁症状方面是有效的。在得出明确的结论之前，还需要进一步的研究以更大的样本量、更长的观察期和使用主动对照来重复我们的结果。