在超重的2型糖尿病患者中比较非常低碳水化合物生酮饮食和生活方式建议与盘子法饮食的在线干预:一项随机对照试验

简介

2型糖尿病是一种快速增长的慢性疾病，在美国约有2200万人受其影响，饮食是治疗的一个不可或缺的方面[1，2］．数据表明低碳水化合物饮食[3.-11]，以及充足的睡眠和体育锻炼[12-16可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和减轻体重。此外，行为坚持策略，包括积极的情绪调节和正念饮食策略，可能会减少整体压力、基于压力的饮食和抑郁症状，这些可能是遵循行为建议的障碍[17-19］．

在之前的研究中，我们发现建议遵循非常低碳水化合物饮食和改变生活方式(睡眠和锻炼建议以及基于积极情绪调节和正能量的一揽子行为坚持策略)能够改善血糖控制和减轻超重的2型糖尿病或前驱糖尿病患者的体重[20.］．虽然很有希望，但之前的试验是亲自进行的，这对没有时间、灵活性、交通工具、社会支持和/或经济资源参加的人来说是一个重大障碍。为了创建一个高度传播的、以证据为基础的项目，我们将现场干预调整为在线交付。

在这项试点可行性和可接受性研究中，我们评估了超重的2型糖尿病患者，根据我们之前的试验随机接受在线干预(建议遵循随意的极低碳水化合物生酮饮食和其他生活方式改变)，在血糖控制和其他健康结果方面是否比随机进入对照组的参与者有更大的改善。这是一个基于盘子法饮食的在线饮食计划(美国糖尿病协会的“创造你的盘子”饮食)。据我们所知，这是第一个在线随机对照试验，向2型糖尿病患者传授非常低碳水化合物生酮饮食。

方法

参与者和操作步骤

我们进行了一项平行组、平衡随机(1:1)试验，由加州大学旧金山分校机构审查委员会批准，并在ClinicalTrials.gov (NCT01967992)注册。主要观察指标为血糖控制，即糖化血红蛋白(HbA)的变化_{1 c})．一个关键的次要结果是体重。探索性结果包括胆固醇、甘油三酯、糖尿病相关痛苦、饮食的主观体验和身体副作用。

我们通过在线广告(在Craigslist、Backpage和Facebook上)、报纸广告和文章以及广播广告在全国范围内招募参与者。这使我们能够从美国各地招募参与者。入选标准包括年龄18岁或以上，身体质量指数≥25,HbA升高_{1 c}2型糖尿病诊断水平(6.5%-9%，我们在基线时测量)，并定期访问互联网。为了降低低血糖的风险，我们排除了正在服用除二甲双胍以外的任何糖尿病药物的参与者。

招聘材料将感兴趣的参与者引导到一个研究网站上完成一份在线资格问卷。研究人员随后打电话给可能符合条件的参与者，评估初始资格并描述研究程序。例如，我们评估了参与者是否正在服用除二甲双胍以外的任何治疗2型糖尿病的药物。如果参与者随后同意进行完整的研究，他们将被要求完成几项评估，所有评估都在测量部分中指定。

我们招募了准备好进行干预所需改变的参与者，以缓解潜在的高辍学率。我们衡量了进行干预的准备情况[21，并附上以下内容:“如果您符合这项研究的条件，您将被要求……cut out the kinds of cookies, cakes, pasta, pastries, bagels, rice, potatoes, and sugary fruits that some people often eat. Given the description of the dietary changes above, how prepared do you feel to make these changes?” Participants could answer the item from 1 (not at all) to 7 (very much so). Participants were eligible if they rated themselves to be prepared to begin above the midpoint of the scale (5-7). In addition, conscientious people, we reasoned, would be more likely to follow the behavior changes requested by the intervention because conscientiousness has been shown to be positively related to following beneficial health-related behaviors [22］．参加者若认为自己在以下两项上有责任心，即为合格[23:“我认为自己是一个可靠、自律的人”(符合条件的回答是同意和非常同意)和“我认为自己是一个没有条理、粗心大意的人”(符合条件的回答是不同意和非常不同意)。我们使用了耶鲁食物成瘾量表[24]及进食障碍诊断量表[25来筛选出那些有食物上瘾或暴食倾向的参与者。

在本研究中，不可能对参与者和工作人员进行分组分配。因此，一旦完成所有基线测量，研究人员通过打开包含随机化隐藏序列的系列中的下一个不透明信封，将参与者随机分配到两个干预组之一，该隐藏序列由统计学家使用块随机化程序创建，块大小随机分配为2、4或6。

在基线以及基线后16周和32周测量结果。在16周和32周时，我们为参与者的每次评估支付25美元。因此，参与者在整个研究过程中最多可获得50美元。

干预

干预组:极低碳水化合物生酮饮食和生活方式建议

我们随机抽取了一半参与者，让他们接受关于如何随意食用极低碳水化合物生酮饮食的建议，将碳水化合物摄入量减少到每天20-50克非纤维碳水化合物，目标是将碳水化合物摄入量限制在诱导产生低量酮的水平，即营养酮症。在这种状态下，身体使用脂肪酸而不是碳水化合物作为主要能量来源，而脂肪酸不会像碳水化合物那样强烈地提高葡萄糖水平[26，27］．为了支持饮食依从性，我们邮寄了该组参与者的尿乙酰乙酸(一种可在尿液中测量的酮)测试包(KetoStix, Abbott)。在项目开始的前几个月，我们要求他们至少每周测量一次尿液中酮类物质的含量。

我们还建议干预组的参与者遵循生活方式建议，包括旨在增加积极影响调节的行为坚持策略[18]以及主要基于正念饮食意识训练计划的正念饮食[19，28]，使用我们亲自干预的讲义和课程内容。具体主题包括设定可实现的目标;安排、注意和享受积极的事件;发展中自我同情;实践积极的重新评价，感恩和善良的行为;意识到自己的长处;要注意饥饿、饱腹感、渴望、味觉满足和暴饮暴食的诱因。此外，从第6周开始，课程讨论了体育活动和睡眠的重要性，并鼓励参与者增加他们的体育活动水平和睡眠时间。我们选择在这个干预组中包括一个全面的行为支持计划，以提高我们以前成功的面对面项目使用在线格式的影响的可能性。

在前16周，我们每周给这组参与者发一封新课程的电子邮件，在接下来的16周，我们每两周给他们发一封。前16周的课程包括为研究制作的关于所有研究组成部分的短视频(约5-15分钟长，视频有白色文字、图像和黑色背景的音频讲解)，以及可打印的讲义和在线资源的链接，如食谱和食谱书。过去16周的课程没有专门的学习视频，只有可打印的讲义和在线资源链接。

对照组:美国糖尿病协会的“创造你的盘子”饮食

这种饮食干预，我们的对照组，与我们最初在现场干预中使用的饮食干预略有不同，因为我们收到的反馈是，之前的“碳水化合物计数”干预对参与者来说很难遵循。相反，我们将一半参与者随机分配到一个基于盘子法饮食的饮食计划中，这是美国糖尿病协会的“创造你的盘子”饮食，这是一种低脂饮食，强调绿色蔬菜、瘦肉蛋白来源，并在一定程度上限制淀粉和甜食。所有的比例都是基于一个9英寸的盘子:盘子里一半是不含淀粉的蔬菜，四分之一是碳水化合物，四分之一是瘦肉蛋白。29］．我们使用为研究制作的短视频(大约5-10分钟)来教授这组学生，并配有可打印的讲义和在线资源的链接，例如在线食谱和食谱书的链接。我们选择在这个组中只包括标准的饮食信息，而不是所有额外的行为帮助，以使这种情况成为一个最小的饮食对照组。在前4周，我们每周给这个组的参与者发一封新的课程邮件，之后每4周发一次。这组人没有得到积极的影响调节和正念饮食材料。

如果有问题，两组的所有参与者都可以通过电话或电子邮件联系第一作者。一位合著者(SK)因任何紧急医疗问题被传呼机呼叫。所有定期计划的电子邮件都由定制软件自动发送，这使我们能够确保电子邮件及时到达参与者手中，并且不需要研究人员监督这一过程。

措施

在随机分组前、干预开始后16周和32周，对所有指标进行基线评估。

代谢的措施

我们评估了HbA_{1 c}以及在商业临床实验室改进修订认证的实验室(LabCorp;美国实验室公司控股，伯灵顿，北卡罗来纳州，美国)。

体重

在研究开始时招募的参与者在美国HealthWorks医疗集团(Valencia, CA, USA)的所在地测量体重，无论他们住在哪里。出于测量方面的考虑(例如，参与者被询问体重而不是实际称重)，我们随后给参与者邮寄了EatSmart数字浴室秤。在每个关键时间点，参与者通过电子邮件向研究人员发送他们脚的照片，并在他们站在数字秤上时以数字方式显示体重。

心理上的自我报告

参加者填写糖尿病痛苦量表[30.，这是一种与患有糖尿病有关的抑郁程度。我们通过这样的问题来评估每种饮食的主观体验:“你有多喜欢你的饮食感觉?”以及“你认为你的饮食对你的身体健康有多大改善?”，所有评分从1(完全没有)到7(非常有)。我们进一步问，“你多久在饮食上作弊一次?”的问题，评分从1(完全没有)到7(经常)，以及“坚持节食有多难?”，评分从1(完全不需要)到7(非常困难)。

我们用流行病学研究中心抑郁量表(CESD)的20项量表来衡量抑郁症状[31]，分数越高，反映过去一周症状越严重。在过去的研究基础上，我们还分别研究了四个能产生积极影响的因素，包括“我对未来充满希望”和“我很快乐”。分数越高，积极情绪越强。

参加者填写改良差异情绪量表[32，用来衡量消极情绪和积极情绪。这个版本的mDES要求参与者回忆过去一周，并对他们经历特定情绪的频率进行评分，评分范围从1(完全没有)到9(一直都有)。积极情绪量表包括娱乐、敬畏、同情、满足、感激、希望、兴趣、快乐、爱和骄傲。负面情绪量表包括愤怒、蔑视、厌恶、尴尬、焦虑、内疚、悲伤、无聊和孤独。

身体的自我报告

我们采用健康症状检查表(一种简短的、面部有效的身体症状测量方法)来评估身体症状[33，根据他们在过去一周中出现各种身体症状的频率，从1(完全没有)到4(非常频繁)不等。我们使用了简短健康调查的子量表[34，这是一种经过充分验证和广泛使用的健康相关生活质量的测量方法，用于评估活力(能量和疲劳)。

饮食自我报告

我们使用免费在线应用MyFitnessPal评估饮食成分。35]，它拥有庞大的食物数据库，并已或正在用于其他临床试验[36-38］．即便如此，它的数据库部分是用户生成的，结果可能容易出错。因此，饮食自我报告结果不应被认为是有效的。在每个主要时间点，参与者报告了他们在两个工作日和一个周末吃了什么，然后我们将其平均为一个综合指标。

统计分析

使用Stata IC软件14.1版(StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行初步统计分析，设置双尾alpha以拒绝0.05的原假设。我们的实验设计将参与者随机分为两组(干预:n=12;对照组:n=13)参与针对体重和HbA设计的32周在线饮食和生活方式干预_{1 c}主要预后(HbA_{1 c}体重)在三个时间点测量(基线，第16周，第32周)。我们所有的主要结果都持续地进行了量化，并使用参数统计技术进行了适当的分析，并且在解释结果之前对所有统计假设进行了检验。数据满足所采用技术的分布要求，不需要数据转换、模型调整(如随机斜率项、异方差调整)或非线性建模。

参与者的重复测量结果被提交给单独的混合效应线性回归分析，其中固定效应项比较基线(干预前)和干预后(第16周和第32周)的两个后续观察结果，组的主要效应，最重要的是，比较各组在每次干预后评估中相对于基线的相对变化。随机y截距项的加入是为了适应重复测量实验设计。我们对总热量摄入、净碳水化合物、脂肪和糖的分析需要在分析之前进行对数转换，以标准化模型残差;在总共可能的63个观察值中，我们排除了一个甘油三酯、两个低密度脂蛋白和一个卡路里的观察值，这些观察值是影响过大的异常值。

对于所有关于饮食主观体验的自我报告评分，我们使用科恩评估了两组之间的差异d．对于所有涉及比率的结果，我们使用双尾Fisher精确检验来评估显著性。所有变量的均值和置信区间均以其原始单位报告。

结果

我们招募并随机将25名参与者分为干预组(n=12)或对照组(n=13) (图1)．大量参加我们最初在线调查的人不符合资格，因为他们没有2型糖尿病(n=249)，正在服用除二甲双胍以外的糖尿病药物(n=404)，或有明确的开始服用胰岛素的计划(n=35)。随机参与者包括男性和女性，具有几种不同类型的民族和种族背景(尽管约有一半是白人)，诊断为2型糖尿病的平均病程约为5年，平均基线HbA_{1 c}约占7% (表1)．

试验保留时间因组而异。对照组的辍学率更高:干预组的16周辍学率为0 / 12(0%)，对照组为5 / 13 (39%)(P= .04点);干预组的32周辍学率为12分之1(8%)，对照组为13分之6(46%)。P= . 07)。每组中都有一名参与者报告说，他们经历了一次他们认为是由低血糖引起的事件(对照组中的一名可能是因为摄入了很少的卡路里，而干预组中的另一名则是在服用了一剂二甲双胍后)。

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代谢的措施

糖化血红蛋白

HbA的减少明显更大_{1 c}干预组相对于对照组16 (P=.01)和32 (P= .002)周。HbA的减少_{1 c}干预组与对照组相比约为两倍(干预组:16周时估计边际平均值[EMM] -0.9%， 32周时EMM -0.8%;对照组:16周EMM -0.5%， 32周EMM -0.4%;表2，图2)．在16周和32周时，干预组参与者中降低HbA的比例更高_{1 c}与对照组(干预组:9/12,16周时75%，6/11,32周时55%;对照组:16周时1/ 8,13 %，32周时0/ 8,0 %;表3)．我们使用参与者的基线体重作为模型中的协变量重新进行了这些分析。结果几乎相同;因此，我们提出了更简单的未调整模型。

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体重

我们还发现，在第16周时，干预组参与者的体重比对照组下降得更明显(P=.03)和32 (P<措施)。例如，在32周时，干预组的参与者比对照组(EMM -3.0 kg, 95% CI -7.3 - 1.3 kg; EMM -12.7 kg, 95% CI -16.1 -9.2 kg;P<措施)(表2，图3)．在16周和32周，干预组参与者体重减少至少5%的比例是对照组参与者的两倍多(干预组:10/12,16周83.3%，10/11,32周90.1%;对照组:16周时3/ 8,37.5%，32周时2/ 8,28.6%;表3)．

我们检查了重量和HbA的交集_{1 c}随时间变化的每个参与者(图4)．干预组的参与者倾向于表现出强烈的向下和向左的轨迹，特别是从基线到16周，反映了体重和HbA的强烈初始损失_{1 c}而对于对照组的大多数参与者来说，这些轨迹反映的同步变化较少。

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胆固醇和甘油三酯

与对照组相比，干预也更有效地降低了基线甘油三酯;然而，只有在32周的时间点，效果才显著(P= . 01)。HDL和LDL数据均显示各组间无影响，各组内与基线无差异。

心理上的自我报告

糖尿病引起的痛苦

我们发现，与对照组相比，干预组在这项测量上没有统计学上的显著影响(表2)．

抑郁症状、影响和活力

我们发现，与对照组相比，干预组在这些措施上没有统计学上的显著影响(表2)．

饮食的主观体验

与对照组相比，干预组的参与者认为自己在16周和32周时不太可能在指定的饮食上作弊，其效应值至少为科恩d= -1.0 (表4)．干预组的参与者也认为他们的饮食不那么难以坚持，更喜欢他们对饮食的感觉，更有可能认为他们的饮食改善了他们的身体健康，所有这些都具有中等到较大的效应。

身体的自我报告

与对照组的参与者相比，干预组的参与者在第16周报告了头痛症状、腹胀和胀气的更大程度的减轻，以及第16周便秘症状的更大程度的增加(都有较大的科恩d组间效应量≥0.9;多媒体附件1而且2．

饮食自我报告

在第16周和32周时，与对照组相比，干预组报告食用的非纤维碳水化合物和糖的克数都更少。脂肪和蛋白质的克数没有显示出任何群体效应(表2)．

饮食测量表明，平均而言，两组参与者都坚持他们指定的饮食。干预组的参与者每天摄入推荐的非纤维碳水化合物的克数，对照组的参与者摄入的碳水化合物占他们总热量的预期比例。在干预组中，每日非纤维碳水化合物的克数从基线时的平均163.6克(SD 86.7)下降到16周时的平均40.4克(SD 45.9)， 32周时的平均43.5克(SD 33.9)，这表明参与者平均遵守了他们指定的干预饮食。虽然对照组的参与者没有被要求达到特定的非纤维碳水化合物的每日目标克数，但他们的每日摄入量从基线时的平均152.0 (SD 58.9)克下降到16周时的平均127.1 (SD 40.2)克，32周时的平均144.8 (SD 33.7)克。

在干预组中，总碳水化合物的平均卡路里百分比从基线平均值39.6% (SD 10.4%)变化为16周的平均值15.5% (SD 13.0%)和32周的平均值18.5% (SD 12.8%)。在对照组中，总碳水化合物的平均卡路里百分比从基线平均值37.6% (SD 10.3%)变化为16周的平均值40.9% (SD 6.3%)， 32周的平均值43.0% (SD 9.1%)。两组中碳水化合物的热量百分比表明，平均而言，参与者都坚持了他们指定的对照饮食;在干预组，碳水化合物卡路里百分比的总体目标预计约低于20%，对照组约为50%。

药物的变化

两组间二甲双胍剂量变化相似。在32周时，在干预组，二甲双胍药物在一名参与者中减少，在两名参与者中增加，在八名参与者中不变。在对照组中，二甲双胍剂量在两名参与者中减少，在一名参与者中增加，在四名参与者中不变。我们没有足够的空间来观察药物变化的差异，因为我们只招募了服用二甲双胍的参与者，二甲双胍是一种足够安全的药物，低血糖的风险足够低，医生不会很快改变它的剂量。

讨论

主要结果

我们的结果显示，被随机分配到极低碳水化合物生酮饮食和生活方式建议(干预)组的参与者具有各种健康益处，包括较低的HbA_{1 c}，体重，甘油三酯水平，与对照组(平板法饮食)进行比较。

我们的结果与我们之前对这些非常低碳水化合物生酮饮食和生活方式建议的亲自试验的结果相似。这项在线研究与面对面研究的不同之处在于其招募方法(这项在线研究为全国;在旧金山，CA的现场研究)，以及允许的糖尿病药物(在线研究不使用或只使用二甲双胍;没有，二甲双胍，和/或磺酰脲类或二肽基肽酶-4抑制剂，用于个人研究)。这些差异表明，在线项目可能适用于生活在美国各地的超重2型糖尿病患者，目前没有服用多种药物治疗糖尿病，有动力改变饮食习惯，并可以访问互联网。

限制

从这项研究的结果中进行概括的能力受到其规模、目标人群和随访时间长度的限制。为了找到合格的参与者，我们不得不筛选大量的参与者。在那些被筛选的人中，26%填写了在线调查，但没有2型糖尿病(根据他们自己的自我报告)，47%正在服用或计划服用使他们不符合条件的药物，10%的人在网上从研究人员那里听到更多关于这项研究的信息后就不感兴趣了，只有少数人(<1%)报告说他们的饮食偏好与可能分配的饮食相反。为了更好地了解在更广泛人群中对血糖控制和体重影响的持久性，需要进行更大规模、更长的随访试验。

在试验结束时，我们保留了干预组92%的参与者，而对照组为54%。这种差异可能是因为干预组的项目有更多的会话，并包括行为坚持策略，这可能使他们的项目更具吸引力。此外，干预组的血糖控制和体重减轻较低;对照组的一些参与者表示，他们的血糖控制或体重减轻没有达到他们想要的效果，因此他们决定不继续进行控制项目。与对照组的参与者相比，干预组的参与者认为自己不太可能在指定的饮食上作弊。也许这种作弊可能性的差异也表明干预计划更容易坚持(可能是由于饮食，也可能是由于干预计划中包含的额外支持)。

与之前工作的比较

该项目的一个创新之处在于远程监测血糖控制、体重和其他结果，这表明尽管这些在线项目参与者从未见过研究人员或研究人员，但我们仍然能够测量和改善结果。其他一些在线干预已经成功地改善了成年人的血糖控制和减轻了体重，尽管它们能否留住参与者的能力不一。例如，一个针对前驱糖尿病患者的在线项目是基于糖尿病预防计划的，它可能会教参与者低卡路里、低脂肪的饮食，尽管在出版物中没有明确提到这一点。12个月后，参与者的HbA_{1 c}减少了0.4%体重减少了4.8%然而，220名参与者中只有45%随访了HbA_{1 c}值(39］．在一个针对超重人群的完全在线项目中，教参与者遵循低卡路里和低脂肪饮食，积极干预组的参与者在基线后6个月平均减掉了体重的5.6%。在77名被分配到积极干预组的参与者中，70%被保留了下来[40］．

并非所有的在线试验都有效。在一个推荐“健康饮食”的2型糖尿病患者在线自我管理项目中，积极干预组的参与者(有或没有额外的随访电话和访问)并没有显著降低他们的HbA_{1 c}基线后12个月体重下降。在被分配到任一干预组的331名参与者中，72%被保留了下来[41］．在一项针对2型糖尿病患者的在线自我护理干预中，也建议“健康饮食”，被分配到积极干预组的参与者的HbA没有显示出变化_{1 c}基线后6个月。在开始该项目的491名参与者中，80%的人有6个月的结果数据[42］．因此，与之前的在线试验相比，我们积极干预组的保留率(92%)很好，我们改变该组血糖控制和体重的能力也很好。

在之前对患有2型糖尿病的成年人进行的至少3个月或更长时间的极低碳水化合物饮食计划的试验中[7，38，43-58，研究人员对参与者进行了平均12个月的跟踪调查。所有的干预都是亲自进行的。平均而言，HbA_{1 c}下降1.0%(中值-0.8%)。体重下降的平均值和中位数均为-8%。因此，我们的在线极低碳水化合物干预计划的结果复制或改善了过去的结果，考虑到HbA_{1 c}下降0.8%，体重下降12.0%。

结论

我们的研究结果继续支持这样一种观点，即我们的项目建议遵循非常低碳水化合物的生酮饮食和改变生活方式是有希望的，可以改善超重的2型糖尿病患者的健康状况。未来的工作应该研究在更大、更多样化的参与者中，这些结果有多可靠;确定更强有力的心理或其他干预支持是否可以改善饮食依从性;跟踪积极的健康影响是否持续一段时间;而且，通过更彻底的实施研究，这种在线干预是否以及如何与现有的面对面医疗团队相吻合。这种方法的在线交付使其有可能在2型糖尿病的治疗中产生更广泛的影响。