先前接种过流感疫苗的人感染COVID-19的结局:基于人群的队列研究，使用初级卫生保健电子记录

介绍

COVID-19是由2019年在中国出现的新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的，SARS-CoV-2成为在全球迅速蔓延的新大流行的主要病原体[1]，全球平均感染致死率约为0.15%，具体取决于所分析的数据[2]。SARS-CoV-2主要影响呼吸道，利用表面蛋白感染宿主[3.]。

尽管自2020年12月以来出现了SARS-CoV-2的新变种，但冠状病毒的基因组由RNA组成，依赖RNA聚合酶产生蛋白质，其纠错机制导致突变率低于流感病毒[4]。这种低突变率可能表明，针对SARS-CoV-2开发的疫苗，以及在感染患者中产生的免疫力，可能代表一种持久的免疫力[5，6]。

COVID-19与甲型流感和乙型流感相似，由RNA病毒引起，症状相似。流感病毒需要血凝素和神经氨酸酶表面蛋白来感染细胞，而SARS-CoV-2需要S蛋白[5]。先前的体外和动物研究表明，流感疫苗与SARS-CoV-2之间存在间接病因性免疫诱导途径。动物模型表明，某些流感亚型可能导致血管紧张素转换酶-2的调节，而血管紧张素转换酶-2具有对SARS的保护作用[7]。感染和疫苗接种对免疫系统的非特异性影响以及对其他感染的易感性也有报道，尽管数据不一致[8-10]。一些模型研究表明流感免疫与COVID-19之间可能存在关联[11-14]。

在澳大利亚进行的一项研究评估了COVID-19轻度感染患者发病期间和发病后的细胞和体液免疫反应。他们发现不同细胞类型的免疫反应与临床恢复有关。这些结果与同一作者报告的流感患者的类似发现相一致[15，16]。

其他研究发现，不同年龄的儿童对COVID-19的易感性存在差异，感染率低于成人和老年人[17]。虽然这些严重程度和易感性差异背后的机制尚不清楚，但一种可能的解释可能是由感染史和最近接种的疫苗决定的免疫功能的数量和质量的差异[18]。

因此，免疫质量与COVID-19恢复之间可能存在联系。因此，我们假设以前接种流感疫苗产生的免疫力会增强对SARS-CoV-2的部分免疫力，我们的目的是调查COVID-19患者是否可以从接种流感疫苗中受益。

方法

研究设计

我们进行了一项基于人群的队列研究，纳入了西班牙加泰罗尼亚所有患有COVID-19的成年人，他们在初级卫生保健(PHC)系统中登记为确诊病例(通过聚合酶链反应[PCR])或可能病例(未通过PCR确诊，但注册了与COVID-19兼容的国际疾病分类(ICD)-10代码)。所有COVID-19患者都是在大流行开始(2020年3月)至2020年6月30日期间被诊断出来的。根据参与者在COVID-19之前接种流感疫苗(在2019-2020年或之前的流感季节性运动中接种流感疫苗)的流感疫苗接种情况进行比较[19与未接种疫苗的人进行比较。

数据源

我们的数据来源是初级保健研究信息系统[20.]，它收集了来自西班牙加泰罗尼亚约580万人(约占加泰罗尼亚人口的80%)的临床信息。这些信息是假名的，来源于不同的数据来源:(1)加泰罗尼亚卫生研究所PHC系统中的电子健康记录，包括社会人口特征、养老院或长期护理设施(ltcf)的居民、以ICD-10代码注册的合并症[21]、专科转诊、临床参数、中毒习惯、病假、死亡日期、实验室检测数据、PHC系统开具的药物处方，按照解剖治疗化学分类系统注册[22];(2)与初级保健药品处方相对应的药房发票数据;(3)出院诊断数据库[23];(4)来自加泰罗尼亚卫生质量和评估局(AQuAS)的COVID-19数据[24]。

COVID-19分类

参与者按照以下标准进行分类:例确诊病例确诊病例、PCR阳性或血清学检测阳性者。未确诊或检测结果(可能或不明确)的患者以及任何有与COVID-19相关的住院、肺炎或死亡记录的个人均被考虑在内疑似病例。在加泰罗尼亚的第一波COVID-19大流行期间，由于无法获得进行检测的实验室试剂盒，因此并未对所有具有相似症状的个体常规进行PCR检测。因此，我们需要捕获那些可能被诊断为COVID-19的患者，例如因肺炎或其他COVID-19症状而入院的患者，这些患者未接受检测。我们设计了一种算法，当检测结果无法获得时，将患者分类为“可能感染COVID”，以及不同数据库的注册条目:在不同环境中进行的PCR检测或血清学检测，加泰罗尼亚医院或急诊科的肺炎出院诊断，以及在PHC编码的与COVID-19相关的ICD-10诊断。新冠肺炎诊断日期被设置为每个患者使用的所有记录的第一项。为了确保我们的算法与加泰罗尼亚人口相近，将所得队列与AQuAS在大流行期间报告的官方COVID-19病例进行了比较[24]。

流感疫苗接种

如果患者在感染COVID-19之前的任何时间接种过流感疫苗，则将其归类为接种过流感疫苗，并根据季节性疫苗接种活动进行分组:最近的疫苗接种活动(2019-2020年)或其他疫苗接种活动(2018-2019年及之前)[19，25]。

变量

在基线时，捕获以下变量:性别、年龄、地理区域、MEDEA (Mortalidad en áreas pequeñas Españolas y Desigualdades Económicas y Ambientales[西班牙小地区的死亡率以及经济和环境不平等])社会经济指数(基于5个社会经济地位指标的剥夺指数;它有助于分析健康不平等，并且MEDEA社会经济指数越高，剥夺程度越严重)[26]、体重指数、住在养老院、吸烟习惯、合并症以及接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和结核病疫苗。

随访期间(截至2020年6月)评估的主要结局为以下变量中的至少一个:肺炎诊断、住院率和死亡率。分析了在患COVID-19之前任何时间接种过流感疫苗的人、最近接种过疫苗的人(2019-2020年运动)和系统接种过疫苗的人(至少在3次不同运动期间接种过疫苗的人)发生这些事件的风险。我们分析了相同的结果，但排除了居住在长期慢性疾病中心的人，在我国，疫苗接种几乎是普遍的[27]。

统计分析

定量变量描述为平均值(SD)值，而分类变量描述为接种疫苗和未接种疫苗个体的比例。单变量分析基于学生t检验或卡方检验取决于变量。

对于每个结果，我们拟合了一个逻辑回归模型来估计比值比(OR)，比较接种流感疫苗的个体与未接种流感疫苗的个体中每个结果的患病率。logistic模型拟合了其他协变量，如吸烟习惯、年龄、合并症(哮喘、自身免疫性疾病、既往脑血管疾病、慢性肾脏疾病、慢性肺阻塞性疾病、糖尿病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、精神行为障碍、肥胖、器官移植和其他呼吸系统疾病)、伴随药物和既往疫苗(肺炎球菌和结核病)。作为敏感性分析，我们对匹配人群进行了同样的分析。接种流感疫苗的个体和未接种流感疫苗的对照组根据感染时或索引日期的年龄和性别进行1:2匹配，报告的or通过拟合考虑匹配对的条件逻辑回归模型(clogit)获得，并使用与逻辑模型相同的协变量进行调整。我们对拟合系数使用Wald检验来确定在0.05的阈值下对数赔率是否显著不同于0。所有分析均在R(4.1.0或以上版本)中进行;R基金会)。

道德的考虑

该研究方案已通过国立大学研究伦理委员会'Investigació en Atenció Primària(2020年6月3日)批准。这是一项数据库研究，根据赫尔辛基宣言(福塔莱萨，巴西2013)的原则进行，不需要研究参与者的同意就可以发表。根据欧洲立法(法规[EU] 2016/679)，研究伦理委员会(Institut Universitari and 'Investigació en Atenció Primària)认为没有必要征得同意。

结果

根据流感免疫状况，我们在第一波大流行期间纳入了309,039名COVID-19患者(表1，多媒体附录1);114,181名(36.9%)参与者在感染COVID-19之前至少接种过一次流感疫苗，194,858名(63.1%)参与者未接种流感疫苗，两组中女性更多，尤其是接种疫苗的队列(女性61.0%，男性39.0%)。接种者的平均年龄更高(64.3岁，其中52.3%年龄大于65岁)。接种疫苗的个体比未接种疫苗的个体有更多的合并症。

在接种流感疫苗的人中，66,611人(58.3%)最近接种了流感疫苗(2019-2020年)，75,311人(66%)至少在3个不同的年份系统地接种了流感疫苗(表2)。

在COVID-19参与者中，11,000(5.7%)未接种疫苗和21,721(19%)接种疫苗的参与者至少出现以下一种事件:住院、肺炎或死亡。对于那些在感染COVID-19之前任何时间接种流感疫苗的参与者，住院(校正OR 1.14, 95% CI 1.10-1.19)和死亡(OR 1.32, 1.23-1.42)的风险高于未接种疫苗的参与者。对于最近接种疫苗的参与者，住院(OR 1.16, 95% CI 1.1-1.23)、肺炎(OR 1.12, 95% CI 1.02-1.23)和死亡(OR 1.14, 95% CI 1.04-1.24)的风险更高。对于反复接种疫苗的人，这3种结局的风险也高于未接种疫苗的参与者(OR分别为1.07、1.16和1.24;表3)。我们还分析了接种疫苗和未接种疫苗的匹配人群的结果，显示肺炎和死亡率的风险更高，调整后的OR分别为1.11 (95% CI 1.01-1.23)和1.28 (95% CI 1.07-1.53)。多媒体附录2)。

基于流感疫苗接种状况和排除那些生活在长期中心的患者的结果风险显示在图1。对于非ltcf居民，结果与整个人群相似，除了死亡率没有显著增加(OR 0.93, 95% CI 0.85-1.03)。

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讨论

主要研究结果

我们分析了COVID-19患者(N=309,039)的阴性结果，并将接种流感疫苗的患者与从未接种流感疫苗的患者进行了比较。那些在感染COVID-19之前接种疫苗的人比未接种疫苗的人患并发症的风险更高。我们在最近接种疫苗(2019-2020年运动)和系统接种疫苗(至少3年)的人群中获得了类似的结果，并且在排除居住在ltcf中的个体后进行了相同的比较。我们在匹配接种疫苗和未接种疫苗的个体上也得到了类似的结果。因此，我们没有发现接种流感疫苗与COVID-19感染后出现更好的临床结果之间可能存在联系。

与前期工作比较

一些研究人员研究了这种可能的联系。马苏迪和莫希特[28]在伊朗一家医院开展了一项包括医护人员在内的研究，其中80人通过聚合酶链反应或根据症状确诊为COVID-19病例，181人为对照。他们得出结论，确诊病例的个体接种2019年流感疫苗的可能性较低(OR 0.04, 95% CI 0.01-0.14)，这表明流感疫苗与COVID-19之间存在保护性关联。他们的研究有几个局限性，比如缺乏COVID-19检测试剂盒，或者样本仅限于一家医院的工作人员。28]。

Candelli等[29]对意大利一家医院急诊科登记的602名COVID-19患者进行了评估，其中24.9%此前曾接种过流感疫苗。他们发现流感免疫接种与60天死亡风险降低独立相关(OR 0.20, 95% CI 0.08-0.51)，但与气管插管需求减少无关(OR 0.73, 95% CI 0.35-1.56) [29]。

在巴西进行的一项研究30.包括92664例COVID-19确诊病例，其中31.1%最近接种了流感疫苗。他们发现，接种疫苗的个体因COVID-19需要重症监护的风险较低(OR 0.92, 95% CI 0.86-0.99)，需要呼吸支持的风险较低(OR 0.81, 95% CI 0.74-0.88)，死亡率较低(OR 0.82, 95% CI 0.75-0.89) [30.]。

在系统回顾中[31]包括12项研究，作者研究了流感疫苗接种是否会影响COVID-19患者感染SARS-CoV-2的风险以及并发症或预后不良的风险，所有这些患者都是通过PCR检测确诊的病例。他们的结论是，流感疫苗接种不太可能与COVID-19感染风险或严重程度以及相关死亡风险的增加有关[31]。

一些流感疫苗接种率高、COVID-19发病率和死亡率高的国家有报告[32，33]。例如，Kline等人[33比较了流感疫苗接种者与未接种疫苗的COVID-19住院患者，他们发现重症监护病房入院率、插管率或其他并发症发生率没有差异[33]。我们的结果在PHC系统的一般人群中遵循相同的趋势，而不仅仅是住院患者。

限制

我们需要考虑到，我们的结果与COVID-19大流行的第一波相对应，当时COVID-19造成的负面结果和死亡率高于我们环境中随后的几波;因此，这种更高的统计能力使我们能够发现差异。此外，在随后的浪潮中，可能存在更多的混杂因素，例如COVID-19疫苗接种或不同SARS-CoV-2变体的影响，这使得在分析感染结果时更难以管理它们的潜在影响。

我们还需要记住，在我国，流感疫苗的目标人群是60岁以上的人、患有慢性合并症或免疫缺陷的人以及卫生保健工作者等[34]，其中一些人患COVID-19并发症的风险很高，这就是为什么使用混杂变量来调整逻辑回归模型[35]。然而，对流感疫苗有效性的估计经常出现混淆，这表明应该采用不同于研究药物暴露的典型方法的替代研究设计方法[36-38]。

我们研究的其他局限性包括COVID-19诊断的可靠性;我们纳入了没有确诊结果的个体，因为在我们的环境中，在大流行的第一波期间，并不总是进行PCR检测。其他研究已描述了这一局限性，包括在大流行开始时进行的研究，当时COVID-19诊断测试尚未广泛获得，并且使用临床算法来评估COVID-19诊断[39]。我们将我们的COVID-19病例数与AQuAS在大流行期间提供的官方COVID-19病例数进行了比较[24]。另一个限制是缺乏医院信息:我们无法记录ICU入院情况、通气情况或入院时的治疗情况，这些因素显然会影响COVID-19的预后和结局。最后，我们没有进行任何亚组分析，以表明流感疫苗接种可能导致任何益处或危害的任何病症。

结论

总之，我们无法确定流感疫苗赋予的免疫对COVID-19感染结果的保护作用。尽管如此，我们的研究为分析赋予免疫的质量与COVID-19感染结果之间可能存在的联系提供了更多证据，并且它有一些优势，例如队列规模大，相对于一般人群的代表性以及社会人口统计数据的完整性。我们已经强调，我们的队列包括接受初级保健系统护理的个人;因此，我们估计了不同人群的并发症风险，而住院患者通常是在多个研究中评估的。