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流感免疫接种与COVID-19感染并发症易感性之间可能存在联系,这是由于对SARS-CoV-2的免疫力增强。
本研究旨在调查COVID-19患者是否可以从流感疫苗接种中受益。我们假设,以前接种流感疫苗产生的免疫力会增强对SARS-CoV-2的部分免疫力。
我们在西班牙加泰罗尼亚进行了一项基于人群的队列研究,包括在COVID-19大流行第一波期间(2020年3月1日至6月30日)在初级卫生保健(PHC)电子记录中登记的所有COVID-19患者。我们比较了在感染COVID-19之前接种流感疫苗的人和没有接种疫苗的人。数据来自初级保健研究信息系统,收集了加泰罗尼亚580万人的初级保健信息。随访期间评估的主要结果为肺炎诊断、住院和死亡率。
我们纳入了309,039名COVID-19患者,并根据他们的流感免疫状况进行了比较,其中114,181人(36.9%)至少接种过一次疫苗,194,858人(63.1%)从未接种过疫苗。总共有21721名(19%)接种疫苗的人和11000名(5.7%)未接种疫苗的人至少评估了他们的一项结果。在感染COVID-19之前的任何时间(优势比[OR] 1.14, 95% CI 1.10-1.19)、最近(OR 1.13, 95% CI 1.10-1.18)或反复(OR 1.10, 95% CI 1.05-1.15)接种流感疫苗的人出现至少一种结局的风险高于未接种疫苗的人。当我们排除住在长期护理机构的人时,结果是相似的。
我们无法确定流感疫苗所赋予的免疫力对COVID-19感染结果的保护作用,因为接种疫苗的人发生COVID-19并发症的风险高于未接种疫苗的人。我们的结果与COVID-19大流行的第一波相符,当时发生了更多由COVID-19引起的并发症和死亡。尽管如此,我们的研究为分析免疫质量与COVID-19结果之间的可能联系提供了更多证据,特别是在PHC环境中。
COVID-19由SARS-CoV-2引起,SARS-CoV-2是2019年在中国出现的一种新型冠状病毒,成为一种迅速在全球蔓延的新型大流行的主要病原体[
尽管自2020年12月以来出现了SARS-CoV-2的新变种,但冠状病毒的基因组由RNA组成,依靠RNA聚合酶产生其蛋白质,具有纠错机制,导致突变率低于流感病毒[
COVID-19与甲型和乙型流感相似,由RNA病毒引起,症状相似。流感病毒需要血凝素和神经氨酸酶表面蛋白来感染细胞,而SARS-CoV-2则需要S蛋白[
在澳大利亚进行的一项研究评估了一名轻度COVID-19感染患者在疾病发生期间和之后的细胞和体液免疫反应。他们发现不同细胞类型的免疫反应与临床康复有关。这些结果与同一作者在流感患者中报道的类似结果一致[
其他研究观察到不同年龄的儿童对COVID-19的易感性存在差异,其感染率低于成人和老年人[
因此,免疫质量与COVID-19恢复之间可能存在联系。因此,我们假设以前接种流感疫苗产生的免疫力会提高对SARS-CoV-2的部分免疫力,我们的目的是调查COVID-19患者是否可以从接种流感疫苗中受益。
我们开展了一项基于人群的队列研究,包括西班牙加泰罗尼亚的所有成年COVID-19患者,他们在初级卫生保健系统中登记为确诊病例(通过聚合酶链式反应[PCR])或疑似病例(未通过PCR确认,但登记的国际疾病分类(ICD)-10代码与COVID-19相容)。所有COVID-19患者都是在大流行开始(2020年3月)至2020年6月30日期间被诊断出来的。研究人员根据参与者的流感疫苗接种情况,将其与在COVID-19之前接种流感疫苗的参与者(在2019-2020年或之前的流感季节运动中接种过疫苗)进行了比较[
我们的数据来源是初级护理研究信息系统[
参加者按下列标准分类:
如果患者在感染COVID-19之前的任何时间接种过流感疫苗,则将其归类为接种过流感疫苗,并根据季节性疫苗接种运动进行分组:最近一次疫苗接种运动(2019-2020年)或其他疫苗接种运动(2018-2019年及之前)[
在基线时,以下变量被捕获:性别、年龄、地理区域、MEDEA (Mortalidad en áreas pequeñas Españolas y Desigualdades Económicas y Ambientales[西班牙小地区的死亡率和经济和环境不平等])社会经济指数(基于5个社会经济地位指标的剥夺指数;它有助于分析健康不平等,MEDEA社会经济指数越高,剥夺越严重)[
随访期间(截至2020年6月)评估的主要结果至少是以下变量之一:肺炎诊断、住院和死亡率。研究人员分析了在感染COVID-19之前任何时间接种过流感疫苗的人、最近接种过疫苗的人(2019-2020年运动)和系统接种过疫苗的人(至少在3次不同运动期间接种过疫苗的人)发生这些事件的风险。我们分析了相同的结果,不包括那些生活在长期护理中心的人,在我国,疫苗接种几乎是普遍的[
定量变量描述为平均(SD)值,而分类变量描述为接种疫苗和未接种疫苗的个体比例。单变量分析基于Student
对于每一种结果,我们拟合了一个逻辑回归模型,以估计在接种流感疫苗的个体与未接种流感疫苗的个体之间比较每种结果的患病率的优势比(OR)。logistic模型与其他协变量一起拟合,如吸烟习惯、年龄、共病(哮喘、自身免疫性疾病、既往脑血管疾病、慢性肾病、慢性肺阻塞性疾病、糖尿病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、精神-行为障碍、肥胖、器官移植和其他呼吸系统疾病)、伴随药物和既往疫苗(肺炎球菌和结核病)。作为敏感性分析,我们对匹配的总体进行了相同的分析。接种流感疫苗的个体和未接种疫苗的对照组根据感染时或指数日的年龄和性别进行1:2的匹配,通过拟合一个条件logistic回归模型(clogit)获得报告的or,该模型考虑了匹配对,并使用与logistic模型中相同的协变量进行调整。我们对拟合系数进行Wald检验,以确定在0.05阈值时log-odds是否与0显著不同。所有分析均在R(4.1.0或以上版本;R基金会)。
研究方案由Institut Universitari d 'Investigació en Atenció Primària(2020年6月3日)的研究伦理委员会批准。这是一项数据库研究,根据《赫尔辛基宣言》(Fortaleza, Brazil, 2013)的原则进行,不需要研究参与者的同意即可发表。Institut Universitari d 'Investigació en Atenció Primària的研究伦理委员会放弃了同意的需要,因为根据欧洲立法(Regulation [EU] 2016/679),这被认为是不必要的。
我们在第一波大流行期间纳入了309,039名COVID-19患者,根据他们的流感免疫状态(
在接种流感疫苗的人中,66611人(58.3%)最近接种了流感疫苗(2019-2020年),75311人(66%)至少在3个不同的年份系统接种了流感疫苗(
在患有COVID-19的参与者中,1.1万(5.7%)未接种疫苗,21721(19%)接种疫苗的参与者至少出现以下事件之一:住院、肺炎或死亡。对于那些在感染COVID-19之前任何时间接种流感疫苗的参与者,住院(调整后OR 1.14, 95% CI 1.10-1.19)和死亡(OR 1.32, 1.23-1.42)的风险高于未接种疫苗的参与者。对于最近接种疫苗的参与者,住院(OR 1.16, 95% CI 1.1-1.23)、肺炎(OR 1.12, 95% CI 1.02-1.23)和死亡(OR 1.14, 95% CI 1.04-1.24)的风险更高。对于反复接种疫苗的人,三种结果的风险也高于未接种疫苗的参与者(OR分别为1.07,1.16和1.24;
基于流感疫苗接种状况和排除那些生活在长期护理中心的患者的结果风险显示在
研究人群的社会人口学和临床特征(N=309,039)。
特征 | 整体 | 未接种流感疫苗(n=194,858) | 在感染COVID-19之前至少接种过一次流感疫苗(n=114,181) |
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<措施 | |||||||||
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确认 | 164557 (53.2) | 105788 (54.3) | 58769 (51.5) |
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可能的 | 144482 (46.8) | 89070 (45.7) | 55412 (48.5) |
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<措施 | |||||||||
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女 | 173071 (56.0) | 103413 (53.1) | 69658 (61.0) |
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男性 | 135968 (44.0) | 91445 (46.9) | 44523 (39.0) |
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年龄(年),平均值(SD) |
49.3 (22.3) | 40.6 (17.5) | 64.3 (21.7) | <措施 | ||||||
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<措施 | |||||||||
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≤40 | 108950 (35.3) | 90894 (46.6) | 18056 (15.8) |
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41 - 65 | 129576 (41.9) | 93116 (47.8) | 36460 (31.9) |
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> 65 | 70513 (22.8) | 10848 (5.6) | 59665 (52.3) |
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吸烟状况,n (%) |
119554 (38.7) | 72806 (37.4) | 46748 (40.9) | <措施 | ||||||
肥胖,n (%) | 78882 (25.5) | 36973 (19.0) | 41909 (36.7) | <措施 | ||||||
长期护理机构住院人数,n (%) |
28360 (9.2) | 3146 (1.6) | 25214 (22.1) | <措施 | ||||||
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<措施 | |||||||||
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未知的 | 278 (0.1) | 201 (0.1) | 77 (0.1) |
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城市 | 252014 (81.5) | 159859 (82.0) | 92155 (80.7) |
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农村 | 56747 (18.4) | 34798 (17.9) | 21949 (19.2) |
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<措施 | |||||||||
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哮喘 | 22734 (7.4) | 9029 (4.6) | 13705 (12.0) |
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自身免疫性疾病 | 30783 (10.0) | 14005 (7.2) | 16778 (14.7) |
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癌症 | 23600 (7.6) | 6832 (3.5) | 16768 (14.7) |
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脑血管疾病 | 6937 (2.2) | 1053 (0.5) | 5884 (5.2) |
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慢性肾病 | 18450 (6.0) | 2088 (1.1) | 16362 (14.3) |
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慢性阻塞性肺疾病 | 21771 (7.0) | 6155 (3.2) | 15616 (13.7) |
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糖尿病 | 30513 (9.9) | 5886 (3.0) | 24627 (21.6) |
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心脏衰竭 | 8307 (2.7) | 693 (0.4) | 7614 (6.7) |
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高血压 | 75346 (24.4) | 21624 (11.1) | 53722 (47.0) |
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缺血性心脏病 | 10049 (3.3) | 1837 (0.9) | 8212 (7.2) |
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Mental-behavioral障碍 | 9010 (2.9) | 685 (0.4) | 8325 (7.3) |
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器官移植 | 893 (0.3) | 213 (0.1) | 680 (0.6) |
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其他呼吸道疾病 | 16476 (5.3) | 6407 (3.3) | 10069 (8.8) |
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<措施 | |||||||||
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肺炎球菌 | 78104 (25.3) | 17617 (9.0) | 60487 (53.0) |
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肺结核 | 2974 (1.0) | 2412 (1.2) | 562 (0.5) |
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在感染COVID-19之前接种流感疫苗。
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在感染COVID-19之前接种疫苗(n=114,181) | |
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66611 (58.3) | |
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从接种疫苗到感染的天数,中位数(IQR) | 146.0 (127.0 - -169.0) |
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60161 (52.7) | |
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从接种疫苗到感染的天数,中位数(IQR) | 515.0 (495.0 - -539.0) |
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102235 (89.5) | |
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从接种疫苗到感染的天数,中位数(IQR) | 931.0 (875.0 - -2018.0) |
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1 | 26786 (23.5) |
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2 | 12084 (10.6) |
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≥3(反复免疫) | 75311 (66.0) |
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3. | 7931 (6.9) |
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4 - 5 | 11146 (9.8) |
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6 - 10 | 18945 (16.6) |
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>10 | 37289 (32.7) |
基于流感免疫状态的COVID-19结局Logistic回归模型
任何疫苗接种 | 感染COVID-19之前的流感免疫状况,n (%) | 多变量logistic模型一个 | |||||||
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未接种疫苗(n = 194858) | 接种疫苗(n = 114181) | 调整优势比(95% CI) |
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≥1的结果 | 11000 (5.7) | 21721 (19.0) | 1.14 (1.10 - -1.19) | <措施 | |||||
住院治疗 | 7848 (4.0) | 10592 (9.3) | 1.10 (1.05 - -1.15) | <措施 | |||||
肺炎 | 3011 (1.6) | 2740 (2.4) | 1.08 (1.00 - -1.16) | 07 | |||||
死亡 | 1899 (0.97) | 11835 (10.4) | 1.32 (1.23 - -1.42) | <措施 | |||||
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≥1的结果 | 11000 (5.7) | 15129 (22.7) | 1.13 (1.10 - -1.18) | <措施 | ||||
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住院治疗 | 7848 (4.0) | 7009 (10.5) | 1.16 (1.10 - -1.23) | <措施 | ||||
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肺炎 | 3011 (1.6) | 1731 (2.6) | 1.12 (1.02 - -1.23) | 02 | ||||
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死亡 | 1899 (0.97) | 8800 (13.2) | 1.14 (1.05 - -1.24) | 措施 | ||||
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≥1的结果 | 11000 (5.7) | 17798 (23.6) | 1.10 (1.05 - -1.15) | <措施 | ||||
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住院治疗 | 7848 (4.0) | 8122 (10.8) | 1.07 (1.02 - -1.14) | . 01 | ||||
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肺炎 | 3011 (1.6) | 1942 (2.6) | 1.16 (1.06 - -1.27) | .002 | ||||
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死亡 | 1899 (0.97) | 10561 (14.0) | 1.24 (1.14 - -1.34) | <措施 |
一个经以下相关协变量调整后,拟合logistic回归模型:吸烟习惯、年龄、共病(哮喘、自身免疫性疾病、既往脑血管疾病、慢性肾病、慢性肺阻塞性疾病、糖尿病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、精神-行为障碍、肥胖、器官移植和其他呼吸道疾病)、共用药和既往疫苗(肺炎球菌和结核病)。
在所有接种疫苗人群中死亡和COVID-19合并并发症的风险,不包括生活在长期护理机构(LTCF)的人群。
我们分析了COVID-19患者(N=309,039)的负面结果,并将接种流感疫苗的患者与从未接种疫苗的患者进行了比较。那些在感染COVID-19之前任何时候接种过疫苗的人比未接种疫苗的人发生并发症的风险更高。我们在最近接种疫苗的人(2019-2020年运动)和系统接种疫苗的人(至少3年)中获得了类似的结果,并且在排除长期儿童护理中心的个人后进行了相同的比较。我们在匹配接种疫苗和未接种疫苗的个体时也得到了类似的结果。因此,我们没有发现在COVID-19感染后接种流感疫苗与表现出更好的临床结果之间可能存在联系。
一些研究人员研究了这种可能的联系。马苏迪和莫希特[
坎德利等[
一项在巴西进行的研究[
在系统回顾中[
一些流感疫苗接种率高、COVID-19发病率和死亡率高的国家有报告[
我们需要考虑到,我们的结果与COVID-19大流行的第一波相对应,当时在我们的环境中,COVID-19造成的负面结果和死亡率高于随后的几波;因此,这种更高的统计能力使我们能够发现差异。此外,在随后的浪潮中,可能存在更多的混杂因素,例如COVID-19疫苗接种或不同SARS-CoV-2变体的影响,这使得在分析感染结果时更难管理它们的潜在影响。
我们还需要记住,我国流感疫苗的目标人群是60岁以上的老年人、慢性合病症或免疫缺陷症患者以及卫生保健工作者等[
我们研究的其他局限性包括COVID-19诊断的可靠性;我们纳入了没有得到确认结果的个体,因为在我们的环境中,在第一波大流行期间,并不总是进行PCR检测。其他研究也描述了这一局限性,包括在大流行初期进行的研究,当时COVID-19诊断检测尚未广泛提供,临床算法被用于评估COVID-19诊断[
总之,我们无法确定流感疫苗所赋予的免疫力对COVID-19感染结果的保护作用。尽管如此,我们的研究为分析授予免疫质量与COVID-19感染结果之间的可能联系提供了更多证据,而且它有一些优点,例如队列规模大,相对于普通人群的代表性,以及其社会人口学数据的完整性。我们已经强调,我们的队列包括接受初级保健系统护理的个人;因此,我们估计了不同人群的并发症风险,而不是通常在多项研究中评估的住院个体。
按性别划分的人群基线特征。
年龄和性别匹配人群的条件logistic回归模型。在≤65岁的患者中进行匹配,以校正年龄分布。
加泰罗尼亚卫生质量和评价局
《国际疾病分类》第10版
长期护理设施
Mortalidad en áreas pequeñas Españolas y Desigualdades Económicas y Ambientales(西班牙小地区的死亡率和经济和环境不平等)
优势比
聚合酶链反应
初级保健
没有宣布。