严重的临床特征是基于网络的1型或2型糖尿病成人抑郁症治疗的效果修正器吗?来自随机对照试验的二次分析

简介

据估计，糖尿病在全球的患病率为2.85亿人，已达到流行病水平[1］．抑郁症影响10%至20%的成年糖尿病患者，被视为一种常见的共病健康问题，对生活质量和糖尿病预后产生负面影响，并增加死亡率[2，3.］．因此，治疗糖尿病患者的抑郁症非常重要。

最近的一项荟萃分析显示，糖尿病患者的抑郁症可以通过各种抗抑郁药物治疗有效治疗，心理治疗的效果值最高(Cohend= -0.58, 95% CI， -0.77 - -0.39)，与药物治疗相比(Cohend= -0.47, 95% CI， -0.66至-0.27)或协作护理(Cohend= -0.29, 95% CI， -0.43至-0.16)[4］．

然而，在相当一部分糖尿病患者中，共病抑郁症仍未得到治疗。投诉人数不足、卫生保健提供者对抑郁症状认识不足以及转诊不足均可解释这一现象[5，6］．糖尿病患者抑郁症未得到治疗的另一个原因是在物理医疗保健中接受治疗的患者对精神卫生保健的负面耻辱感，或者他们在精神卫生保健环境中感觉不自在[7，8］．也有人建议，由于一般性和疾病特异性情绪困扰是不一样的，我们需要针对这一亚群体患者的特定需求定制干预措施[9，10］．一种专门针对糖尿病特异性情绪困扰(DM-distress)升高的抑郁症治疗可能有助于克服治疗的最后一个障碍。荷兰阿姆斯特丹的VU大学医学中心最近开发了这样一种认知行为疗法(CBT)抑郁症干预，通过纳入糖尿病特定主题，如糖尿病特定问题的应对策略，专门为糖尿病患者的需求量身定制[11］．

通过互联网提供心理干预可以帮助克服与旅行距离和时间有关的治疗障碍——例如，它有可能避免那些因需要心理帮助而感到羞耻的患者不愿意寻求治疗，它允许患者在自己的节奏和熟悉的环境中在家工作，同时节省他们的时间、负担和旅行费用。因此，互联网管理的干预具有广泛影响的潜力。网络治疗还可以节省治疗师的时间，从而减少等候名单[12］．特别是对糖尿病患者而言，通过互联网提供心理干预可能是一个主要优势，因为他们已经在(身体)保健方面花费了大量时间，严重的糖尿病并发症可能会导致身体损伤，导致患者行动困难。考虑到这些优点，糖尿病特异性抑郁干预，称为糖尿病妊娠。nl (DbG.nl)，通过互联网提供，并在随机对照试验(RCT)中进行了测试[13］．DbG。Nl干预被发现明显比等待名单对照条件更有效[14］．

在关于基于网络的CBT抑郁症治疗的研究中，一个经常听到的批评是，大多数研究没有区分抑郁症的加重症状(亚临床抑郁症)和严格意义上的确诊抑郁症，或重度抑郁症(MDD) [15］．这使得临床医生需要更有说服力的证据来证明在线认知行为治疗可以帮助亚临床抑郁症患者，也可以帮助重度抑郁症患者，特别是因为目前的抑郁症治疗指南表明，亚临床抑郁症患者需要不同的治疗(低强度的心理社会干预，如引导式自助)，与重度抑郁症患者(高强度的心理社会干预，如个体认知行为治疗)[16］．在研究DbG有效性的随机对照试验中。nl是一种诊断仪器，这使我们能够明确区分亚临床抑郁症患者和MDD患者。对这两个分组之间有效性的潜在差异的审查，从公共卫生的角度提供了有关干预措施潜在效用的重要信息。

一项系统综述显示，1型和2型糖尿病患者焦虑障碍患病率高于普通人群患病率[17］．由于对糖尿病患者并发焦虑和情绪障碍患病率的研究取得了好坏参半的结果[18]，我们对探究MDD患者中焦虑症的共同发生感兴趣。此外，治疗文献表明，MDD和焦虑障碍联合治疗比单独治疗MDD更难治疗[19］．因此，我们的目的是在我们的研究样本中检验焦虑障碍的效果修正。

在对糖尿病患者进行心理干预时，需要考虑的一个重要问题是DM-distress的作用以及准确区分DM-distress与一般情绪困扰的必要性[20.］．以前的报告强调，抑郁症症状加重的糖尿病患者并不一定都是临床抑郁症，而是可能有较高水平的糖尿病相关痛苦[21，22］．我们的随机对照试验允许我们测试在线糖尿病特异性抑郁干预对基线dm痛苦升高的患者比dm痛苦水平较低的患者更有效还是更不有效。

总而言之，我们着手回答以下问题:基于网络的、针对糖尿病的CBT抑郁干预的有效性是否不同(1)对患有或不患有MDD的患者，(2)对患有或不患有焦虑障碍的患者，以及(3)对患有或不患有dm痛苦加重的患者?我们假设，基于网络的、针对糖尿病的CBT对糖尿病患者的MDD、焦虑障碍或DM-distress加重更有效。

据我们所知，这是第一项使用随机对照试验数据进行二次分析的研究，以测试糖尿病患者亚组中基于网络的、针对糖尿病的CBT抑郁治疗的有效性。

方法

参与者和步骤

随机对照试验的患者从2008年7月到2009年9月招募。我们将255名抑郁症状加重的成年糖尿病患者(在流行病学研究中心抑郁量表[ce - d]中得分为16分或更高)随机分配到基于网络的糖尿病特异性抑郁干预组(n = 125)或12周的等待名单对照组(n = 130)(见图1) [13］．排除标准为有自杀企图史或目前有自杀意念;双相抑郁或精神障碍;怀孕;最近失去另一半(小于6个月前);缺乏互联网知识。患者是通过各种媒体上的广告招募的，他们可以通过一个开放获取的研究网站注册参与研究。这项研究被宣传为维加大学医学中心进行的一项测试糖尿病特异性在线抑郁症治疗有效性的研究。有人提到，参加是免费的，不提供经济奖励。

患者可以通过开放获取的研究网站单独注册参与研究。书面知情同意通过邮件获得，包括研究信息、匿名数据使用许可，以及联系患者的全科医生和治疗糖尿病的医生获取糖尿病数据的许可。在签署知情同意书后，患者被邀请通过个人在线问卷填写基线评估，并接受电话诊断面谈。

通过计算机进行个体随机化，在个体水平上，使用1:1的分配比例将参与者分配到实验或控制条件。由于研究的性质(等待名单控制)，不可能对患者的治疗分配盲目。根据主要结局变量(即抑郁症状)的预期差异计算样本量。基于80%的统计幂，alpha为.05，我们要求每组100名参与者能够检测到效应大小为0.35的差异。关于基于网络的糖尿病特异性抑郁干预的有效性的随机对照研究的设计在其他地方有更详细的描述[13］．采用随机对照试验数据对效应修正进行二次分析。对所有随机分配的参与者进行分析。维大大学医学中心的医学伦理委员会批准了这项研究。随机对照试验的结果已在别处描述过[14］．总之，干预在减轻抑郁症状和糖尿病特异性情绪困扰方面是有效的。

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干预

被分配到干预组的参与者单独参加了基于CBT原则的在线课程。干预DbG。nl (www.diabetergestemd.nl)是由VU大学医学中心与Trimbos研究所合作开发的。DbG。nl基于有效的基于网络的CBT抑郁干预[Color Your Life] [22]，即莱温森的有效而著名的“应对抑郁”课程的网络版本[23］．DbG。nl遵循与“为生活增添色彩”(Color Your Life)相同的模式，强调以下技能:放松、认知重组(包括担忧)、积极强化、自信、沟通技巧和增加愉快活动的数量。简而言之，这门课程包括连续八周的课程，包括心理教育，重点关注技能，如放松、认知重组(包括担忧)、积极强化、社交技能，以及增加让患者愉快的活动数量。课程包括书面和口头信息以及家庭作业图2(截图)，每节课都有教练(合格的心理学家)的一次性合并电子邮件反馈。医生建议患者每周上一节课。如果我们没有收到他们的作业，患者会在1周和2周后收到提醒。如果我们在3周内没有收到回复，我们会给参与者发送一封电子邮件，声明我们必须假设他们对干预不再感兴趣，并邀请他们填写后测问卷。然而，如果他们仍然感兴趣，他们会被邀请重新进入课程。课程结束后，我们邀请患者填写反馈表格，并通过电话采访了几位患者。

病人是匿名就诊的，所以多重身份是不可能的。教练只知道患者的姓名，在从治疗医生那里(患者同意)获得患者的医疗数据、参与者完成或退出课程后，所有个人数据都被删除。教练对参与者的治疗分配一无所知。

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样本特征

作为在线评估的一部分，我们的研究样本的基线特征是自我报告的。先前的分析证实了成功的随机化:干预组和对照组在基线时在人口统计学或临床特征上没有显著差异(所有P≥.05)[14］．在被随机分配到干预组的学生中，53人(42%)完成了整个八课课程，30人(24%)完全没有完成任何课程，7人(6%)从未登录课程。其他参与者在课程中平均各占一半。

结果测量

抑郁症状通过荷兰版CES-D在线自我评估。CES-D是一种经过验证的自我报告筛选工具，测量参与者在前一周经历特定抑郁症状的频率。问卷包含20个项目，李克特量表采用4分制。总分从0到60分不等，分数越高表示抑郁症状越多。在荷兰样本中，16或更高的分界点通常被认为是临床抑郁症[24］．

潜在影响修饰词

基于我们的研究问题，我们选择了以下三个潜在的影响修饰词:MDD(是/否)、焦虑症(是/否)和DM-distress的高/低水平。

为了诊断重度抑郁症和焦虑症，荷兰，我们通过电话管理了计算机化版本的世界卫生组织综合国际诊断访谈(WHO CIDI-auto)，一个完全结构化的精神病学诊断访谈，评估精神障碍的诊断标准根据精神疾病诊断和统计手册，第四版。WHO CIDI-auto是WHO CIDI的计算机化版本，是面对面面谈的合格替代品[25］．由于问题和路线是完全明确的，不需要临床判断。访谈者为阿姆斯特丹VU大学临床心理学硕士研究生，接受过世卫组织CIDI-auto电话管理方面的培训。

dm -苦恼采用荷兰验证的糖尿病问题领域量表(PAID)进行测量，该量表在线自我评估[26］．我们比较了我们的干预对dm痛苦加重患者(使用PAID≥40的临界值)和dm痛苦未加重患者(PAID <40)的有效性。

统计分析

为了检验效果修正，比较了干预组和对照组在基线、治疗后和1个月随访时抑郁症状的病程。我们使用3-way交互项(组×时间×潜在效应修正器)进行了广义估计方程(GEE)分析，以检验MDD (yes/no)诊断、焦虑障碍(yes/no)诊断和DM-distress升高(PAID≥40/<40)是否为治疗效果的显著效应修正器。所有的分析都对基线抑郁评分进行了校正，以了解变化的相对程度，以及基线测量和测量后的时间间隔。此外，所有潜在的影响修正因素都对所有测量的社会人口学和临床变量的基线差异进行了检查，所有分析都对这些差异进行了校正。

在随机对照试验的数据中，评估后的总体研究流失率为32%，随访1个月时为35%。因为在1个月的随访中，未完成该课程的研究流失率高于完成该课程的研究流失率(63% vs 13%;P< .001)，流失并不完全是随机的。因此，我们使用Stata 10.0软件(StataCorp LP, College Station, TX, USA)的最先进的多重归因技术来归因缺失数据。多重imputation最小限度地改变了数据的方差，从而提供了真实数据的最佳估计[27］．所有进一步的统计分析均使用完整数据，使用Stata 10.0或SPSS 15.0软件(IBM公司，Somers, NY, USA)进行。所有结果均基于意向治疗分析。

结果

基线特征

本研究样本的基线社会人口学和临床特征见表1，并在其他地方有更详细的描述[14］．

潜在影响修饰词

如表1在我们的研究样本中，超过一半的患者(n = 146, 57.3%)有MDD诊断，其中大多数(131/146,89.7%)有单次MDD发作，而不是复发性抑郁症。约半数MDD伴发焦虑症(69/146,47%)，约半数伴发DM-distress升高(80/146,55%)(表2)．此外，在诊断为重度抑郁症的患者中，2型糖尿病患者的比例更高(94/164,64% vs 47/109, 43%，P< .001)，使用抗抑郁药物的比例较低(7/ 109,6% vs 21/ 146,14%，P<措施)。重度抑郁患者报告了更高的抑郁基线症状，平均(SD) CES-D为30(7)比26 (7)，P< .001, DM-distress水平较高，平均(SD) PAID为42 (20)，37 (17)，P= .02点。大约三分之一的研究样本(n = 95, 37%)被诊断患有焦虑症。被诊断为焦虑症的患者有更高的基线抑郁症状，平均(SD) CES-D为31(8)比27 (7)，P< .001, DM-distress，平均(SD) PAID 48 (18) vs 36 (18)，P< .001，在任何社会人口学变量上没有显著差异。

我们的研究样本中有一半(n = 127, 49.8%) dm痛苦加重。DM-distress升高的患者更年轻，平均年龄(SD)为47(3)比53(12)。P<措施;更可能是女性(85/127,67% vs 70/128, 55%，P= .045);ce - d平均(SD)抑郁基线得分为31(7)比26(6)高，P<措施;更有可能患有焦虑症(63/127,50% vs 32/128, 25%，P< .001)高于DM-distress升高的患者。

治疗效果的潜在影响因素

GEE分析显示确诊重度抑郁症(P= 0.49)对抑郁症状的治疗效果没有显著影响(表3)．换句话说，我们没有发现干预组与对照组相比，抑郁症患者与无抑郁症患者相比，抑郁症状的减轻有显著差异。这是在校正了糖尿病类型、抗抑郁药物的使用、抑郁症状和dm痛苦的基线差异以及治疗前后的时间之后得出的结果。

类似地，GEE分析显示，焦虑症诊断并不是一个显著的影响修正因素(P= .71) (表3)．这是在校正了抑郁症状和DM-distress的基线差异以及治疗前后的时间之后得出的结果。

此外，dm痛苦升高(P= .92)，对抑郁症状的治疗效果没有显著影响(表3)，校正了年龄、性别、基线抑郁评分、基线诊断焦虑障碍以及治疗前后的时间间隔。

讨论

在这项研究中，我们的目的是回答以下问题:基于网络的糖尿病特异性CBT抑郁干预的有效性是否不同(1)对患有或不患有MDD的患者，(2)对患有或不患有焦虑症的患者，以及(3)对患有或不患有dm痛苦加重的患者?在1型和2型糖尿病伴发抑郁症患者中，比较基于网络的糖尿病特异性抑郁症治疗与等待列表对照的随机对照试验的次要分析表明，重度抑郁或焦虑症的诊断，或报告高dm -苦恼，并不显著改变基于网络的糖尿病特异性CBT抑郁症治疗的效果。因此，这些研究结果表明，没有理由排除患有更严重抑郁症或焦虑症的患者参加通常被认为是轻度抑郁症患者的第一线治疗，采用阶梯式护理方法[28］．当介绍患者接受这种基于网络的糖尿病特异性抑郁症治疗时，使用问卷调查筛查抑郁症状似乎是可取的，从而省去了严格诊断MDD的需要。目前尚不清楚干预对谁是禁忌症。在我们的研究中，有精神病特征、有自杀念头或自杀企图史，或曾因抑郁症住院治疗的患者被排除在外。这似乎是明智的，至少，检查自杀的想法和精神病特征作为排除标准。

有趣的是，大约一半的参与研究的伴发抑郁症糖尿病患者报告了较高的疾病特异性痛苦，而这并不是影响因素。这表明DbG。Nl适用于有或无糖尿病相关痛苦的患者。在未来的研究中，从患者的角度比较糖尿病特异性干预和基于网络的抑郁干预的有效性和吸引力将是非常重要的。

在解释我们的研究结果时，我们应该承认该研究的几个优势和局限性。最重要的优势是研究的设计，作为一个随机对照试验，和研究的创新性。这是第一个测试基于网络的糖尿病特异性抑郁症治疗在不同亚组患者中的有效性的研究。此外，我们进行了诊断性访谈，并使用有效的仪器测量抑郁症状和DM-distress。

需要提及的一个重要限制是，检验效果修正并不是我们RCT的主要目的。因此，本研究无法检测患有和没有MDD、焦虑障碍和DM-distress升高的患者之间的显著差异。然而，由于该研究的样本量相对较大，我们有大量的亚组患者进行比较(n = 146名MDD患者，n = 109名焦虑障碍患者，n = 127名DM-distress加重患者)。我们无法测试当患者有共病焦虑时，MDD是否更难以治疗，但相反，我们检查了亚临床抑郁症和MDD患者的完整样本的效果修正。因为在我们的研究样本中，有大量的群体同时患有重度抑郁症和焦虑症，这就强调了在患有重度抑郁症的糖尿病患者样本中测试焦虑症的效果修正的重要性。

关于我们研究结果的外部有效性，我们应该考虑到我们的样本主要由控制相对良好的白人糖尿病患者组成，只包括少数受教育程度较低的人(约8/ 255,3%)和65岁以上的患者(24/ 255,9%)。考虑到糖尿病在少数民族、老年人和社会经济地位较低的人群中的患病率增加，有必要进一步研究，以测试我们的项目在更多不同人群中的有效性。我们还观察到，即使MDD在糖尿病患者中更容易复发，但只有少数MDD患者出现了复发性抑郁症[29］．在我们的研究中，复发性抑郁发作患者的代表性不足可能是因为这些患者已经尝试过几种形式的抑郁症治疗，因此不太愿意尝试一种新的治疗形式(基于网络的治疗)。未来的研究应该努力吸引糖尿病患者的复发抑郁症，以测试网络治疗的有效性。

结论

这项研究的发现提供了第一个证据，表明基于网络的糖尿病特异性抑郁症治疗对轻度到重度抑郁症患者有效，并伴有或不伴有焦虑症。关于基于网络的治疗的不同效果的信息对于制定有关干预的适应证、转诊和报销的循证建议至关重要。

基于网络的糖尿病特异性抑郁症治疗似乎具有很高的可用性，因为它可以作为糖尿病患者亚临床和临床抑郁症的干预手段。鉴于其基于网络的管理，这种糖尿病特异性抑郁症治疗有可能覆盖到大量患者群体，并且具有成本效益。