以前接种过流感疫苗的人感染COVID-19的结果:使用初级卫生保健电子记录的基于人群的队列研究

简介

COVID-19由SARS-CoV-2引起，SARS-CoV-2是2019年在中国出现的一种新型冠状病毒，成为一种迅速在全球蔓延的新型大流行的主要病原体[1]，根据所分析的数据，全球平均感染病死率约为0.15% [2］．SARS-CoV-2主要影响呼吸道，利用表面蛋白感染宿主[3.］．

尽管自2020年12月以来出现了SARS-CoV-2的新变种，但冠状病毒的基因组由RNA组成，依靠RNA聚合酶产生其蛋白质，具有纠错机制，导致突变率低于流感病毒[4］．这种低突变率可能表明，针对SARS-CoV-2开发的疫苗，以及感染患者产生的免疫力，可能代表着一种持久的免疫力[5，6］．

COVID-19与甲型和乙型流感相似，由RNA病毒引起，症状相似。流感病毒需要血凝素和神经氨酸酶表面蛋白来感染细胞，而SARS-CoV-2则需要S蛋白[5］．此前的体外和动物研究表明，流感疫苗与SARS-CoV-2之间存在间接病原学免疫诱导途径。动物模型表明，某些流感亚型可能导致血管紧张素转换酶-2的调节，从而对SARS具有保护作用[7］．感染和接种疫苗对免疫系统和其他感染易感性的非特异性影响也有报道，尽管数据不一致[8-10］．一些模拟研究表明，流感免疫与COVID-19之间可能存在关联[11-14］．

在澳大利亚进行的一项研究评估了一名轻度COVID-19感染患者在疾病发生期间和之后的细胞和体液免疫反应。他们发现不同细胞类型的免疫反应与临床康复有关。这些结果与同一作者在流感患者中报道的类似结果一致[15，16］．

其他研究观察到不同年龄的儿童对COVID-19的易感性存在差异，其感染率低于成人和老年人[17］．虽然这些严重程度和易感性差异背后的机制尚不清楚，但一种可能的解释可能是由感染史和最近接种的疫苗所决定的免疫功能的数量和质量的差异[18］．

因此，免疫质量与COVID-19恢复之间可能存在联系。因此，我们假设以前接种流感疫苗产生的免疫力会提高对SARS-CoV-2的部分免疫力，我们的目的是调查COVID-19患者是否可以从接种流感疫苗中受益。

方法

研究设计

我们开展了一项基于人群的队列研究，包括西班牙加泰罗尼亚的所有成年COVID-19患者，他们在初级卫生保健系统中登记为确诊病例(通过聚合酶链式反应[PCR])或疑似病例(未通过PCR确认，但登记的国际疾病分类(ICD)-10代码与COVID-19相容)。所有COVID-19患者都是在大流行开始(2020年3月)至2020年6月30日期间被诊断出来的。研究人员根据参与者的流感疫苗接种情况，将其与在COVID-19之前接种流感疫苗的参与者(在2019-2020年或之前的流感季节运动中接种过疫苗)进行了比较[19没有接种疫苗的人。

数据源

我们的数据来源是初级护理研究信息系统[20.]，收集了西班牙加泰罗尼亚地区约580万人(约占加泰罗尼亚人口的80%)的临床信息。此信息为化名，来源于不同的数据来源:(1)加泰罗尼亚卫生研究所PHC系统中的电子健康记录，包括社会人口特征、疗养院或长期护理设施(LTCFs)的居民、以ICD-10代码注册的共病[21]、专家转诊情况、临床参数、中毒习惯、病假、死亡日期、实验室检测数据和PHC系统签发的药物处方，并根据解剖治疗化学分类系统注册[22];(2)与PHC药品处方相对应的药房发票数据;(3)出院诊断资料库[23];(4)加泰罗尼亚卫生质量和评估机构(AQuAS)的COVID-19数据[24］．

COVID-19分类

参加者按下列标准分类:例确诊病例COVID-19确诊病例、PCR阳性或血清学检测阳性。那些诊断或检测未经证实(可能或不清楚)的人，以及任何有与COVID-19相关的住院、肺炎或死亡记录的人都被考虑在内疑似病例．在加泰罗尼亚发生COVID-19大流行的第一波期间，由于无法获得进行检测的实验室试剂盒，没有对所有具有相容症状的个人进行常规PCR检测。因此，我们需要捕捉那些可能被诊断为COVID-19的患者，例如那些因肺炎或其他COVID-19症状入院的患者，他们没有接受检测。我们设计了一种算法，当检测结果与来自不同数据库的注册条目(在不同环境下进行的PCR检测或血清学检测，加泰罗尼亚医院或急诊科的肺炎出院诊断，以及PHC编码的与COVID-19相关的ICD-10诊断)不可用时，将患者分类为“COVID -19可能”。COVID-19诊断的日期被设置为每个患者使用的所有记录的第一个日期。为了确保我们的算法与加泰罗尼亚人群相差不远，我们将结果队列与AQuAS在大流行期间报告的官方COVID-19病例进行了比较[24］．

流感疫苗接种

如果患者在感染COVID-19之前的任何时间接种过流感疫苗，则将其归类为接种过流感疫苗，并根据季节性疫苗接种运动进行分组:最近一次疫苗接种运动(2019-2020年)或其他疫苗接种运动(2018-2019年及之前)[19，25］．

变量

在基线时，以下变量被捕获:性别、年龄、地理区域、MEDEA (Mortalidad en áreas pequeñas Españolas y Desigualdades Económicas y Ambientales[西班牙小地区的死亡率和经济和环境不平等])社会经济指数(基于5个社会经济地位指标的剥夺指数;它有助于分析健康不平等，MEDEA社会经济指数越高，剥夺越严重)[26]、BMI、住在养老院、吸烟习惯、合并症以及接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和结核病疫苗。

随访期间(截至2020年6月)评估的主要结果至少是以下变量之一:肺炎诊断、住院和死亡率。研究人员分析了在感染COVID-19之前任何时间接种过流感疫苗的人、最近接种过疫苗的人(2019-2020年运动)和系统接种过疫苗的人(至少在3次不同运动期间接种过疫苗的人)发生这些事件的风险。我们分析了相同的结果，不包括那些生活在长期护理中心的人，在我国，疫苗接种几乎是普遍的[27］．

统计分析

定量变量描述为平均(SD)值，而分类变量描述为接种疫苗和未接种疫苗的个体比例。单变量分析基于Studentt检验或卡方检验取决于变量。

对于每一种结果，我们拟合了一个逻辑回归模型，以估计在接种流感疫苗的个体与未接种流感疫苗的个体之间比较每种结果的患病率的优势比(OR)。logistic模型与其他协变量一起拟合，如吸烟习惯、年龄、共病(哮喘、自身免疫性疾病、既往脑血管疾病、慢性肾病、慢性肺阻塞性疾病、糖尿病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、精神-行为障碍、肥胖、器官移植和其他呼吸系统疾病)、伴随药物和既往疫苗(肺炎球菌和结核病)。作为敏感性分析，我们对匹配的总体进行了相同的分析。接种流感疫苗的个体和未接种疫苗的对照组根据感染时或指数日的年龄和性别进行1:2的匹配，通过拟合一个条件logistic回归模型(clogit)获得报告的or，该模型考虑了匹配对，并使用与logistic模型中相同的协变量进行调整。我们对拟合系数进行Wald检验，以确定在0.05阈值时log-odds是否与0显著不同。所有分析均在R(4.1.0或以上版本;R基金会)。

道德的考虑

研究方案由Institut Universitari d 'Investigació en Atenció Primària(2020年6月3日)的研究伦理委员会批准。这是一项数据库研究，根据《赫尔辛基宣言》(Fortaleza, Brazil, 2013)的原则进行，不需要研究参与者的同意即可发表。Institut Universitari d 'Investigació en Atenció Primària的研究伦理委员会放弃了同意的需要，因为根据欧洲立法(Regulation [EU] 2016/679)，这被认为是不必要的。

结果

我们在第一波大流行期间纳入了309,039名COVID-19患者，根据他们的流感免疫状态(表1，多媒体附件1）;114,181名(36.9%)参与者在患COVID-19之前至少接种过一次流感疫苗，194,858名(63.1%)参与者没有接种过流感疫苗，两组中女性更多，特别是在接种过疫苗的队列中(61.0%女性vs 39.0%男性)。接种疫苗者的平均年龄较高(64.3岁，其中52.3%的人年龄在65岁以上)。接种疫苗的人比未接种疫苗的人有更多的合并症。

在接种流感疫苗的人中，66611人(58.3%)最近接种了流感疫苗(2019-2020年)，75311人(66%)至少在3个不同的年份系统接种了流感疫苗(表2)．

在患有COVID-19的参与者中，1.1万(5.7%)未接种疫苗，21721(19%)接种疫苗的参与者至少出现以下事件之一:住院、肺炎或死亡。对于那些在感染COVID-19之前任何时间接种流感疫苗的参与者，住院(调整后OR 1.14, 95% CI 1.10-1.19)和死亡(OR 1.32, 1.23-1.42)的风险高于未接种疫苗的参与者。对于最近接种疫苗的参与者，住院(OR 1.16, 95% CI 1.1-1.23)、肺炎(OR 1.12, 95% CI 1.02-1.23)和死亡(OR 1.14, 95% CI 1.04-1.24)的风险更高。对于反复接种疫苗的人，三种结果的风险也高于未接种疫苗的参与者(OR分别为1.07,1.16和1.24;表3)．我们还分析了接种疫苗与未接种疫苗的匹配人群的结果，显示肺炎和死亡率风险更高，调整后OR分别为1.11 (95% CI 1.01-1.23)和1.28 (95% CI 1.07-1.53) (多媒体附件2)．

基于流感疫苗接种状况和排除那些生活在长期护理中心的患者的结果风险显示在图1．对于非ltcf居民，结果与全人群相似，除了死亡率没有显著增加(OR 0.93, 95% CI 0.85-1.03)。

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讨论

主要研究结果

我们分析了COVID-19患者(N=309,039)的负面结果，并将接种流感疫苗的患者与从未接种疫苗的患者进行了比较。那些在感染COVID-19之前任何时候接种过疫苗的人比未接种疫苗的人发生并发症的风险更高。我们在最近接种疫苗的人(2019-2020年运动)和系统接种疫苗的人(至少3年)中获得了类似的结果，并且在排除长期儿童护理中心的个人后进行了相同的比较。我们在匹配接种疫苗和未接种疫苗的个体时也得到了类似的结果。因此，我们没有发现在COVID-19感染后接种流感疫苗与表现出更好的临床结果之间可能存在联系。

与之前工作的比较

一些研究人员研究了这种可能的联系。马苏迪和莫希特[28]在伊朗一家医院进行了一项包括医护人员在内的研究，其中80例是通过PCR或根据症状确诊的COVID-19病例，其中181例是对照组。他们得出的结论是，确诊病例的个体不太可能接种2019年流感疫苗(OR 0.04, 95% CI 0.01-0.14)，这表明流感疫苗和COVID-19之间存在保护性关联。他们的研究有几个局限性，比如缺乏COVID-19检测试剂盒，或者样本仅限于一家医院的工作人员[28］．

坎德利等[29他们对意大利一家医院急诊科登记的602名COVID-19患者进行了评估，其中24.9%之前接种过流感疫苗。他们发现流感免疫与降低60天死亡风险独立相关(OR 0.20, 95% CI 0.08-0.51)，但与减少气管插管需求无关(OR 0.73, 95% CI 0.35-1.56) [29］．

一项在巴西进行的研究[30.]包括92,664例COVID-19确诊病例，其中31.1%最近接种了流感疫苗。他们发现，接种疫苗的个体因COVID-19需要重症监护的风险较低(OR 0.92, 95% CI 0.86-0.99)，需要呼吸支持的风险较低(OR 0.81, 95% CI 0.74-0.88)，死亡几率较低(OR 0.82, 95% CI 0.75-0.89) [30.］．

在系统回顾中[31]包括12项研究，作者调查了流感疫苗是否会影响感染SARS-CoV-2的风险，以及COVID-19患者复杂疾病或预后不良的风险，所有这些患者都已通过PCR检测确诊病例。他们的结论是，流感疫苗接种不太可能与COVID-19感染风险或严重程度以及相关死亡风险的增加有关[31］．

一些流感疫苗接种率高、COVID-19发病率和死亡率高的国家有报告[32，33］．例如，Kline等[33]比较了接种流感疫苗的人和因COVID-19入院的未接种疫苗的人，他们发现重症监护病房的入院率、插管率或其他并发症没有差异[33］．我们的结果在PHC系统参与的普通人群队列中遵循了这些相同的趋势，而不仅仅是住院患者。

限制

我们需要考虑到，我们的结果与COVID-19大流行的第一波相对应，当时在我们的环境中，COVID-19造成的负面结果和死亡率高于随后的几波;因此，这种更高的统计能力使我们能够发现差异。此外，在随后的浪潮中，可能存在更多的混杂因素，例如COVID-19疫苗接种或不同SARS-CoV-2变体的影响，这使得在分析感染结果时更难管理它们的潜在影响。

我们还需要记住，我国流感疫苗的目标人群是60岁以上的老年人、慢性合病症或免疫缺陷症患者以及卫生保健工作者等[34]，其中一些人患COVID-19并发症的风险很高，这就是为什么使用混杂变量来调整逻辑回归模型[35］．然而，对流感疫苗有效性的估计经常被混淆，这表明应采用不同于研究药物暴露的典型方法的不同研究设计方法[36-38］．

我们研究的其他局限性包括COVID-19诊断的可靠性;我们纳入了没有得到确认结果的个体，因为在我们的环境中，在第一波大流行期间，并不总是进行PCR检测。其他研究也描述了这一局限性，包括在大流行初期进行的研究，当时COVID-19诊断检测尚未广泛提供，临床算法被用于评估COVID-19诊断[39］．我们将我们的COVID-19病例数与AQuAS在大流行期间提供的官方COVID-19病例数进行了比较[24］．另一个限制是缺乏医院信息:我们无法捕获ICU入院、通气或入院后的治疗，这些显然会影响COVID-19的预后和结果。最后，我们还没有进行任何亚组分析，可以表明流感疫苗接种可能导致任何益处或危害的任何情况。

结论

总之，我们无法确定流感疫苗所赋予的免疫力对COVID-19感染结果的保护作用。尽管如此，我们的研究为分析授予免疫质量与COVID-19感染结果之间的可能联系提供了更多证据，而且它有一些优点，例如队列规模大，相对于普通人群的代表性，以及其社会人口学数据的完整性。我们已经强调，我们的队列包括接受初级保健系统护理的个人;因此，我们估计了不同人群的并发症风险，而不是通常在多项研究中评估的住院个体。