基于手机的光容量描记技术在初级保健中检测心房颤动:FibriCheck应用程序的诊断准确性研究

简介

背景

心房颤动(AF)是最常见的心律失常，影响全球约3350万人[1]。在20岁以上的成年人中，房颤的患病率估计为3%，在老年人和有高血压、心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜疾病、肥胖、糖尿病和慢性肾病等共病的患者中增加[2]。中风仍然是房颤最可怕的并发症;诊断为房颤后的风险增加了5倍[1]。尽管有效的抗凝治疗可使这种风险显著降低60%，但房颤初始发作往往未被发现[3.]。事实上，当代关于缺血性中风的研究表明，房颤通常是在事件发生期间或事件发生后立即被诊断出来的[4]。重要的是，房颤发病率明显受筛查强度的影响[5]。在进行这项研究时，欧洲心脏病学会的指南建议65岁及以上的老年人通过脉搏触诊进行机会性筛查，如果不规律，则通过12导联心电图(ECG)进行筛查[6]。

目标

不断发展的技术可以提供可扩展性，以相对较低的成本和最小的后勤工作覆盖一般人群，这可能进一步降低筛查的门槛。移动电话可能提供了一种有趣的方式来帮助房颤诊断，因为它们的使用近年来呈指数级增长，并将继续增长。通过手机摄像头应用photoplethysmography (PPG)技术，从被测者的指尖进行节律登记成为可能。已经开发了一种软件，可以用最常用的手机获取PPG测量值，并使用这些信号来分析心律。本研究的目的是使用FibriCheck手机应用程序(Qompium)测试这种方法的诊断准确性，并与房颤诊断的金标准方法12导联心电图进行比较。

方法

研究设计

这项诊断准确性研究于2015年10月至2016年3月在比利时的17个全科医生(GP)中心进行。参与研究的全科医生被要求邀请已知阵发性或持续性房颤患者参与研究。通过检索电子病历，确定65岁及以上诊断为房颤的患者。该方便样本补充了无房颤病史的受试者。存在主动起搏器节律是一个排除标准，因为这可能影响后续测量中获得的诊断结果。在发现假阳性结果的概率为5%或更低(alpha=.05)，估计研究人群中房颤患病率为50%，预期敏感性和特异性为95%，CI为4%的情况下，计算了160名受试者的样本量。该研究符合《赫尔辛基宣言》，并获得比利时鲁汶Katholieke大学医学系伦理审查委员会(编号MP 05256)的批准。所有研究对象在参与前均提供书面知情同意书。对于所有参与者，研究人员(CM, RVH)登记了人口统计学、重要参数、药物使用和CHA的组成部分₂DS₂-VASc评分以确定中风风险(即充血性心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病、既往中风、血管疾病和性别类别)。

photo体积描记术和FibriCheck应用程序

在每个受试者中，由一名研究人员(CM或RVH)使用Conformité Européenne-approved FibriCheck应用程序进行基于手机的心律评估，该研究人员没有对患者的病史进行盲法检查。为此，我们用iPhone 5S(苹果公司)的后置摄像头获取了PPG信号。PPG是一种通过光学获得体积测量的技术。PPG技术的一个经典应用是脉搏血氧计，它照亮皮肤，测量局部小动脉中血容量脉搏变化的光强度变化，并使用这些信息来确定动脉氧饱和度和脉搏频率。同样的原理也可以通过使用手机的摄像头来测量反射光的量。通过这种方式，每一次心跳都被记录下来，并且可以根据心跳之间的间隔(即rr -interval)来确定节奏。fibericheck应用程序提供软件，可以用最常见的手机获取和分析这些测量数据。为了获得高质量的PPG信号，受试者被要求采取坐姿，双臂放在桌子上，右手垂直握住iPhone 5S。随后，他们被要求用左手食指水平盖住手电筒和后置摄像头(图1)．使用FibriCheck应用程序获取PPG信号的测量时间为1分钟，通过手机屏幕上的倒计时时钟显示。为了尽量减少运动伪影，受试者被指示在注册过程中不要说话或移动。受试者被要求独立进行3次连续测量。为了避免在测量结果后引起反应，研究人员和参与者在测量期间对PPG信号进行了盲法，并在测量后进行了自动解释。进行测量的研究人员根据每位研究对象使用手机的经验和操作方式给他们打了1到4分(1，最佳操作方式;2、受试者对手机有较好的了解，操作上只需少量输入或更正;3、受试者对手机有一定了解，但在操作上需要大量纠正;4、受试者从未拿过手机或在正确拿手机和操作手机方面有很多问题)。

‎ 查看此图

使用心电图骨的单导联心电图

在PPG测量的同时，使用ECG-bone(校际微电子中心，IMEC)获得同步单导联心电图[7]。这个模块被附在受试者胸部左侧肋骨2和3之上的一块补丁上(图1)，并在FibriCheck应用程序的帮助下无线连接到iPhone 5S。这个过程是由帮助操作FibriCheck应用程序的同一位研究人员完成的。

数据处理

同时采集PPG和单导联心电信号后，将数据传输到安全的基于web的数据平台进行分析。首先，通过循环神经网络算法对原始信号进行分析，并根据质量指标对其进行分类。PPG信号质量的判断是基于检测和区分心跳的能力。如果心跳检测受到噪音的影响，或者心跳不存在，这些测量结果就会被过滤掉，认为质量不高。使用基于波形斜率、振幅和宽度分析的Pan-Tompkins算法检测单导联心电信号中的QRS复合物[8]。在rr -区间变异分析的基础上，采用FibriCheck AF算法对可靠测量进行评估(图2)．

‎ 查看此图

Twelve-Lead心电图

同一位研究人员获得了12导联心电图(金标准)。使用数字仪CardiMax FCP-7101 (Fukuda Denshi)、CP 50 (Welch Allyn)、Universal ECG (QRS诊断)和ECG-1150 (Nihon Kohden Corporation)进行心电图采集，并立即打印数据。所有12导联心电图均由2名经验丰富的独立心脏病专家离线分析，基于明尼苏达心电图结果代码分类系统(代码8-3-1)，对所有其他数据不知情。如果意见不一致，则咨询第三位心脏病专家来解释心律。

统计分析

连续变量在正态分布或通过中位数(四分位间距，IQR)表示为均值(SDs)。分类变量用百分比表示。一个Mann-WhitneyU使用2×2 table (MedCalc Software)对由FibriCheck AF算法分析的PPG和单导联ECG信号的诊断准确性水平与金标准进行了测试。数据分析在测量水平上进行，包括所有3个测量的结果，以及在参与者水平上进行，使用多数原则确定总体结果。对于这两种方法，进行数据分析(1)排除质量测量不充分后，(2)将质量测量不充分归为窦性节律(3)质量测量不充分，归类为可能的房颤．如果存在2个不充分的质量测量，则多数决定原则不成立，并根据严重程度作出决定。阳性和阴性预测值(PPV和NPV)也是根据65岁及以上人群房颤预期患病率为6%估算的[2]。最后，对PPG和单导联心电图的结果进行逐个病例的不一致比较，并对原始数据进行逐拍分析，以揭示任何差异的潜在原因。

结果

研究人群

共有241名患者参与了这项研究。研究流程图如图所示图3．总共有18名起搏器患者因为在测量过程中主动起搏而被排除在外。因此，最终研究人群包括223名受试者。中介绍了它们的特点表1．总体而言，平均年龄为77岁(SD 8)(范围:59至95岁)，其中46.6%(104/223)为男性。45.7%(102/223)的患者存在房颤。房颤患者平均CHA值₂DS₂- VASc评分为5 (SD 2)。房颤患者(中位数=4,IQR 3-4)与非房颤患者(中位数=3,IQR 2-4;P=措施)。

Photoplethysmography测量

参与者层面

共记录了223名参与者的PPG测量。在排除质量不充分的测量后，7%(16/223)的92.8%(207/223)受试者获得了适合分析的PPG信号。91名受试者发现阳性结果，116名受试者发现阴性结果。在96.1%(199/207)的受试者中，PPG结果与心内科医生基于12导联心电图所作的诊断相吻合，其总体敏感性为95.6% (95% CI 89.1%-98.8%)，特异性为96.6% (95% CI 91.4%-99.1%;表2)．在8个不一致结果中，4个为假阳性，4个为假阴性。假阳性结果由房性早搏引起(n=4)。假阴性结果是由于峰波感觉不足(n=1)和将心房扑动误解为窦性心律(n=3)。在65岁及以上人群的预期患病率为6%的基础上，估计PPV为63% (95% CI 61.3%-64.8%)， NPV为99.7% (95% CI 99.6%-99.8%)。

‎ 查看此图

使用相同的方法，但将不充分的质量测量分类为窦性节律灵敏度为87% (95% CI 78.80% ~ 92.89%)，特异性为96.75% (95% CI 91.88% ~ 99.11%) (表2)．在这种情况下，92.4%(206/223)受试者的PPG结果与心内科医生对12导联心电图的解释相符。在这种情况下，假阴性的数量增加到13。将不充分的质量测量分为可能的房颤灵敏度为96% (95% CI 90.07% ~ 98.90%)，特异性为91.06% (95% CI 84.56% ~ 95.45%;表2)．在本研究中，PPG结果与12导联心电图的诊断吻合率为93.2%(208/223)，假阳性数增加到11。

测量层面

共记录了657次PPG测量，16.7%(110/657)被标记为质量不足通过算法进行质量滤波。单独分析高质量PPG测量结果的敏感性为95.28% (95% CI 91.71%-97.62%)，特异性为96.18% (95% CI 93.42%-98.01%;表3)．95.8% (524/547) PPG测量的诊断与基于12导联心电图的诊断相匹配。假阳性12例，假阴性11例，结果不一致23例。当把质量不足归为窦性节律敏感性为76.03% (95% CI 70.71% ~ 80.81%)，特异性为96.71% (95% CI 94.33% ~ 98.29%;表3)．结果显示PPG和12导联心电图的测量值一致，为87.5%(575/657)，假阴性增加到70。将质量不足解释为可能的房颤敏感性和特异性分别为96.23% (95% CI为93.36% ~ 98.10%)和82.74% (95% CI为78.46% ~ 86.47%)，表3)．总体而言，88.7% (583/657)PPG测量与12导联心电图诊断相同。其中11例为假阴性，63例为假阳性。

质量不足

卡方检验用于确定合并症与PPG测量不足之间的原因或相关性(表4)．

此外，在卡方检验的基础上，手机操作与质量不足之间并无关联(P=点)。

心电图骨单导联心电图

参与者层面

共收集了223名参与者的单导联心电图记录。在消除了质量测量的不足后，94.2%(210/223)的受试者获得了适合分析的单导联心电信号。在90名受试者中发现阳性结果，在111名受试者中发现阴性结果。单导联心电图结果与心内科医生在12导联心电图基础上的诊断符合率为95.7%(201/210)，其敏感性和特异性分别为94.74% (95% CI 88.14% ~ 98.27%)和96.55% (95% CI 91.33% ~ 99.04%) (表2)．9例不一致结果中，假阳性4例，假阴性5例。房性早搏(n=3)和室性早搏(n=1)引起假阳性。假阴性结果是由于将心房扑动误解为窦性心律所致(n=5)。

包括质量测量的不足窦性节律敏感性为90% (95% CI 82.38% ~ 95.10%)，特异性为96.75% (95% CI 91.88% ~ 99.11%)可能的房颤敏感性为95% (95% CI 88.72% ~ 98.36%)，特异性为91.06% (95% CI 83.58% ~ 94.86%;表2)．在第一种情况下，假阴性的数量增加到10。在后者中，假阳性的数量增加到12。

在测量层面

共记录单导联心电图657次，其中7%(45/657)为质量不佳。仅对高质量测量值进行分析，其敏感性和特异性分别为91.97% (95% CI 88.10%-94.90%)和96.45% (95% CI 93.88%-98.15%) (表3)．基于单导联和12导联心电图的诊断符合率为94.4%(578/612)。其中12次为假阳性，22次为假阴性。将不充分的质量测量分类为窦性节律敏感性为86.60% (95% CI 82.14% ~ 90.29%)，特异性为96.72% (95% CI 94.34% ~ 98.29%)。表3)．基于单导联心电图的诊断与基于12导联心电图的诊断符合率为92.2%(606/657)。假阴性测量量增加到39次。将质量不足解释为可能的房颤敏感性为92.44% (95% CI 88.87% ~ 95.20%)，特异性为89.07% (95% CI 85.42% ~ 92.08%;表3)．在这里，90.6%(595/657)的测量是一致的。假阳性的数量增加到40。

光容量描记术与单导联心电图信号的一致性

在87.9%(196/223)的受试者中，PPG和单导联心电信号的质量均可用于分析。这两种信号在98.0%(192/196)受试者中导致相似的诊断。在测量水平上，78.7% (516/656)PPG与单导联心电图配对测量具有足够的可靠分析质量。这导致98.1%(506/516)的测量结果相似。

讨论

主要研究结果

这项在初级保健便利样本中进行的诊断准确性研究显示，通过基于手机的PPG信号和FibriCheck AF算法进行心律分析对检测房颤具有非常好的敏感性和特异性。假阳性结果主要是因为存在早搏。此外，FibriCheck AF算法在单导联心电图的基础上准确诊断房颤，与PPG信号相比具有相似的敏感性和特异性。当不充分的质量测量被包括在内时，敏感性和特异性都受到影响窦性节律或可能的房颤，导致准确率分别从96.14%下降到92.38%和93.27%。逐拍分析显示，PPG和单导联心电信号之间有很强的一致性。

FibriCheck AF算法的诊断准确性与其他筛查方法和设备相当。最近的一项系统综述和荟萃分析发现，血压监测仪和非12导联心电图的准确性最高[9]。改良的血压计的合并敏感性为98%，特异性为92%。非12导联心电图的敏感性为91%，特异性为95%。然而，当关注初级保健环境时，获得了较低的89%的特异性。手机应用程序也显示出良好的集合准确性，97%的敏感性和95%的特异性。AliveCor是一种手持式单导联ECG设备，在心脏病临床患者中显示出94%的敏感性和99%的特异性[10]，但AliveCor在住院患者中表现出55% ~ 79%的低敏感性和97.5% ~ 97.9%的特异性[11]。这后来被归因于几个缺陷，这些缺陷损害了诊断的准确性，并在研究过程中需要在美国召回产品。商业算法因增强特异性而有偏倚，而已发表的筛查研究中使用的房颤检测算法版本因增强敏感性而有偏倚。这些缺陷以及增强的特异性偏倚导致了报道的低敏感性[12]。

手机应用程序快速、廉价、实用，不需要特殊的基础设施或外部硬件。患者不需要任何经验或医学教育，可以很容易地训练他们使用该应用程序。医生可以远程查看传输的数据，从而以更少的时间实现最佳的患者随访。此外，手机应用程序的高可及性和老年人使用手机的增加是重要的资产[13，14]。然而，在我们的研究人群中，只有17%的人拥有手机，而在最近的奥地利调查中，这一比例为27%。12]和美式[14高级调查。比利时和荷兰最近的调查显示，65岁至75岁的人口中有54%使用手机，75岁及以上的人口中有29%使用手机[15]。此外，在处理流动电话方面，亦有较高的难度(表1)．然而，预计随着房颤的流行，老年人的手机使用率将继续上升，而对手机不熟悉的情况将部分消失。此外，最近的一项研究表明，老年人使用流动医疗设备的意愿和能力日益增强[16]。

这项2期诊断研究表明，通过PPG测量进行房颤筛查有很大的机会。然而，FibriCheck应用程序在未来房颤筛查或病例发现项目中的地位仍有待确定。对于初级保健高危患者或没有明确诊断的阵发性心悸患者，作为病例发现或事件记录解决方案，FibriCheck应用程序可能是一个很好的候选者。此外，这种移动技术还允许患者在再同步或消融后进行随访。事实上，已经证明，在较长时间内进行间歇测量(由手机应用程序实现)有很大机会提高诊断率。

需要进一步的研究，如验证研究和聚类随机试验，以调查这些实施策略的效果和在房颤发病率较低的人群中的表现。

限制

这是第一个在现实的初级保健人群中调查FibriCheck应用程序诊断准确性的研究。同时测量PPG和单导联心电图为两种测量方法的搏动对比提供了机会，以揭示使用FibriCheck AF算法诊断不一致的潜在原因。但是，应该注意一些限制。首先，使用不同的12导联数字心电设备作为参考标准，而不是单一的标准化设备。其次，同时PPG和单导联心电图测量与随后的12导联心电图测量之间有几分钟的间隔，受试者的心律可能在这么短的时间内发生了变化。第三，为了计算65岁以上人群的PPV和NPV，我们假设房颤患病率为6%。然而，由于所进行的研究之间的异质性，文献中发现了房颤患病率的不同值[2，17]。第四，由于研究人群是一个方便样本，将这些结果外推到一般人群应谨慎。此外，所有测量都是在医生监督下进行的。虽然参与者和研究人员对所有通知和结果都是盲目的，因此无法尝试改善测量结果，但尚不清楚这些应用程序是否会在无监督的(现实世界)情况下达到相同的准确性。另一个应该考虑的重要方面是该算法在筛查可能有不受控制的高心率的患者时的准确性。由于本研究定位为验证研究，而不是筛选研究，因此有必要进一步研究以评估现实生活中的准确性。最后，一些FibriCheck AF算法的假阳性结果是由房性或室性早搏引起的，这是使用RR-interval变异性分析筛查AF的已知问题。然而，由于需要12导联ECG或单导联ECG记录p波进行确认，并被一些指南推荐[7，18，19]，这一限制并不危及FibriCheck作为筛查工具的潜力。

结论

综上所述，FibriCheck应用程序是一款可访问的独立手机应用程序，在初级保健方便样本中显示了有希望的房颤检测结果。该算法具有良好的灵敏度和特异性。这些发现证实了FibriCheck应用程序可能是未来筛查、房颤病例发现项目或家庭监测项目的候选应用。然而，还需要进一步的研究来确定FibriCheck应用程序在这种策略中的位置。