通过手机应用程序改善与艾滋病护理的联系:随机对照试验

简介

联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署(艾滋病规划署)和世界卫生组织自2015年以来推动了“90-90-90”倡议，以最大限度地扩大抗逆转录病毒疗法(ART)的覆盖面，对个人健康和减少人口中的新感染产生影响。该倡议呼吁90%的艾滋病毒阳性患者了解自己的状况，90%有资格接受抗逆转录病毒治疗的人开始接受抗逆转录病毒治疗，90%接受抗逆转录病毒治疗的人保持病毒抑制[1］．

的艾滋病毒护理级联显示在艾滋病毒诊断和进入艾滋病毒护理之间有明显的患者减员[2］．这意味着延迟获得抗逆转录病毒治疗，可避免疾病和死亡，以及不必要的病毒传播。已测试了减少这种损耗的干预措施，其中大多数涉及由卫生工作者加速艾滋病毒或CD4(分化簇)t细胞分期结果[3.］．2015年在南非初级卫生保健设施进行的一项队列研究中，在新诊断出艾滋病毒并进行CD4分期评估的患者中，只有64%的人因CD4结果返回诊所[4］．改善获得护理点的CD4计数，广泛预计将增加与艾滋病毒护理的联系，但取得的成功有限，这表明需要其他类型的干预措施，[5]包括为病人赋权和更好地参与自己的护理而采取的干预措施。

近年来，由于非洲手机拥有率很高，人们对使用手机促进医疗保健的兴趣有所增加[6］．最近使用短消息服务(SMS)的证据显示，使用该服务有一定的依从性。7，8，9］．“智能”手机上的移动应用程序已经成为人们生活的重要组成部分，从提供简单的信息访问(如谷歌)、全球定位系统(GPS)跟踪和使用服务(如Uber)，到银行(如所有南非银行)、社交媒体(如Facebook)和即时消息(如WhatsApp)。我们不知道有任何研究使用手机应用程序将艾滋病毒阳性患者与护理联系起来。

我们在约翰内斯堡的多个HIV检测点进行了一项随机对照试验，于2015年10月至2016年6月期间招募人员，随访至2017年2月，以测试通过应用程序向新诊断的HIV患者提供实验室结果和手机上安全的支持信息是否会改善与HIV护理的联系[10］．本文反映了该项目的重大操作挑战，包括数据链接、软件设计、试验资格、系统和设备的互操作性，以及干预措施的一般管理和交付。关于干预是否有效改善与护理的联系的结果将在获得后立即公布。

方法

设置

南非是世界上艾滋病毒感染者人数最多的国家，政府部门向350多万人免费提供抗逆转录病毒治疗[11］．南非有正式的艾滋病毒检测、分期(CD4)和护理指南，所有公共卫生设施都遵循该指南，国家卫生实验室系统(NHLS)为大多数南非人提供实验室检测，包括艾滋病毒项目[12，13］．艾滋病毒检测主要以医疗机构为基础，由非专业咨询师进行，在艾滋病毒诊断呈阳性后抽血进行CD4计数检测，并告知患者返回医疗机构。南非每年约有35万人开始接受抗逆转录病毒治疗[11］．

这项试验是由学术研究和项目实施组织Wits生殖健康和艾滋病毒研究所与国家健康服务和世界银行合作，在约翰内斯堡内城的公共部门诊所和医院进行的，约翰内斯堡是一个人口密集的城市地区，拥有完善的艾滋病毒检测和抗逆转录病毒治疗项目。这个位于市中心的地方是一个移民、失业、酗酒、性工作、贫困和性别暴力严重的地区。我们特别感兴趣的是对年龄在18岁至30岁之间的年轻人和男性进行抽样调查，他们代表了南非治疗项目中代表性不足的两个关键群体，并且与护理的联系较差[1，11］．

手机品种，应用程序设计，数据联动

2015年3月至4月在最大的招募网站进行的初步评估发现，160/373(42.9%)的患者拥有手机，这与报道的35%-50%的国家数据统计相符[13］．应用必须针对不同的操作系统或“平台”(如Android、iOS)进行设计。这是一个不断发展的领域，手机制造商不断升级并在不同平台之间移动。当地流行的黑莓(Blackberry)和诺基亚(Nokia)手机最近都转向了Android平台，在开发方面拥有不同的技能。在我们试验的成型研究阶段，最常见的手机操作系统是Android 67/158(42.4%)，其次是黑莓操作系统、Windows phone、WebOS、Firefox操作系统和塞班(Symbian)，均不到20%。iPhone的拥有率极低，只有4/158(2.5%)。2016年初，该项目团队在更为偏远的东开普省(Eastern Cape)进行的一项调查也显示了类似的结果。在那里，拥有安卓设备的患者比例更高，可能是因为黑莓(Blackberry)和诺基亚(Nokia)当时已经停止为当地市场生产价格较低的手机。

使用Android平台开发应用程序的决定是基于Android手机之外最常见的几个问题。Android功能允许第三方“推送”通知，具有安全的基于应用程序的数据传输，这对实验室结果至关重要，这两者都是干预的关键方面。此外，资源限制不允许开发其他平台，其中大多数平台的受欢迎程度多年来一直在下降。

开发这款名为SmartLink的应用程序包括为研究选择必要的功能，创建应用程序布局和健康内容，将应用程序布局中的功能和健康内容结合起来，并进行实地测试。应用程序开发人员是通过现有的关系选择的，并根据涉及将Android应用程序与NHLS实验室数据接口的类似项目的经验确定适合这项任务。开发人员获得了由研究团队开发的用户界面大纲。

应用程序内容是由艾滋病毒临床医生和经验丰富的艾滋病毒心理社会支持团队创建的，他们还包括图形，以更好地传达信息。这款应用程序被开发得尽可能紧凑，同时对患者来说也具有互动性、动态性和信息性。实验室结果根据红黄绿交通信号灯的颜色进行编码，以帮助患者快速理解他们的结果。图片被用来分割较大的信息文本，同时也提供了相关主题的视觉示例(图1而且2)．包括现场测试在内，该应用程序的开发大约花了两个半月的时间。研究团队中的个人被用来测试Android手机上应用程序的安装情况。一个社区咨询小组的成员，包括一些使用公共卫生设施的艾滋病毒感染者，测试了这款应用的可用性。

虽然现场测试已经完成，但由于可能的信息披露问题，最终的应用程序没有被放在谷歌Play Store上，这是Android设备上可下载应用程序的访问点。该应用程序仅供确诊为艾滋病毒阳性的人下载;这意味着任何软件更新都需要在个人手机上手动完成，而不是通过谷歌Play应用商店。SmartLink的最终安装大小为12.5 MB，适用于任何版本的Android 4.2或更高版本，以及任何至少有350mb随机访问内存(RAM)的手机。

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在南非的部分公共城市地区可以免费上网，但在地理位置和可靠性方面存在很大差异，并且通常在速度和时间方面受到限制。绝大多数互联网用户通过移动网络提供商使用预付费系统的手机来使用数据，他们非常清楚使用的成本。在应用程序中，所有参考资料、图像和联系信息都是在初始下载中构建的。在这项研究中，SmartLink由研究人员从Android安装文件和Wi-Fi加密狗中安装，允许参与者免费访问安装文件。这意味着应用程序用户只需要下载实验室结果，从而使数据使用量最小化，这是应用程序可接受性的关键。一旦安装完毕，经过计算，在整个研究期间，数据传输将花费参与者不到1兰特(< 0.10美元)。参与者在招募时获得50兰特(≈4美元)的手机积分，以确保所有与应用程序相关的费用都被覆盖。

干预

新诊断的艾滋病毒阳性患者被训练有素的研究人员招募到约翰内斯堡内城及其周围的五个当地艾滋病毒检测点进行研究。测试地点包括三个公共卫生诊所，一个省级社区卫生中心，以及后来的研究中的一个三级医院。入选标准为:新诊断为艾滋病毒感染者，为当地居民，年龄在18岁及以上，在招募之日未怀孕，能够阅读英语或祖鲁语(即最常用的当地语言)，在预选期间携带带有照片的身份证件(ID)，拥有具有数据功能的Android 4.2或更高版本的手机，并有足够的内存允许安装应用程序，在筛选期间完成)。负责招聘的工作人员接受了关于研究方案和使用研究电子数据捕获的培训，这是一种数据收集和参与者随机化系统，使用平板设备。

符合条件和同意的参与者被随机分配到应用程序干预组或试验的标准护理控制组，参与者被简单地介绍到他们当地的抗逆转录病毒治疗起始点，在那里他们可以收集CD4结果，并在需要时开始治疗。在资格筛查期间，从所有新诊断的艾滋病毒患者中收集了简单的社会经济和手机所有权数据。我们的统计样本量计算表明，每组1000名参与者将使我们有足够的能力评估两个亚组(即男性和年轻参与者)与艾滋病毒护理的联系率。

项目工作人员协助随机分配到应用程序部门的参与者安装SmartLink，并演示如何查看他们的实验室结果和获取与艾滋病毒相关的支持信息。在注册时，应用程序的使用在这一人群中相对较低，今天可能没有必要。该应用程序可以使用密码和个人信息号码(PIN)系统访问，就像当地银行使用的那样，防止访问手机的第三方访问机密信息;首次访问应用程序需要用户同时插入密码和PIN码，而后续访问只需要PIN码。这款应用程序的目的是用简单的语言传达两项实验室结果，CD4计数和病毒载量，包括日期和时间，可视彩色编码刻度和“正常”值，以及对结果的含义以及应该采取的行动(如果有的话)的简短解释。该应用程序还为参与者提供了有关艾滋病毒、抗逆转录病毒治疗依从性以及英语和isiZulu语实验室检测的信息。

在研究期间(2015-2016年)，南非CD4 ART启动阈值为500个细胞/µl;在HIV检测呈阳性后，患者进行了CD4分期抽血，并被告知返回结果，并根据CD4计数(<500个细胞/µl)、临床状况和治疗准备情况开始抗逆转录病毒治疗。作为知情同意的一部分，无论研究组如何，所有参与者都被要求在未来几周内按照诊所工作人员的指示前往诊所进行随访，而不是简单地等待干预组的手机结果。

试验方案获得了威特沃特斯兰德大学医学人类研究伦理委员会、约翰内斯堡市和豪登省卫生部的批准，并在ClinicalTrials.gov (NCT02756949)上注册。所有参与者在入组前均提供书面知情同意书。

结果

该研究在五个HIV检测点筛查了4500多名患者，但仅随机抽取了353/4537名(7.78%)参与者。在实施这项研究的过程中遇到了一些不同的挑战，这对研究的实施速度以及招募的参与者数量产生了重大影响。

招聘及资格

2015年，在试验开始之前，每天发现40至90例新的艾滋病毒感染病例[14］．基于此，研究团队估计招募3个月的研究就足以满足研究样本的要求。例如，在所有研究地点，每天招募17人，共1000名参与者，为期3个月。

然而，当我们在2015年10月开始这项研究时，每天新增艾滋病病例的数量已经下降到10-15例，因此招募工作受到了影响。这可能是由于在试验时对众多周边设施进行了分散测试。为了增加招募人数，方案更改为在附近的三级医院增加一个繁忙的HIV检测站点，但当地的站点谈判和向监管机构的重新申请意味着该站点姗姗来迟，仅贡献24.9%(88/353)的参与者，因此无法弥补招募的绝对人数低。

在研究招募期间，从2015年10月12日至2016年6月17日，4537人被确定为HIV阳性(表1)．其中3540/4537人(78.02%)愿意参与试验，年龄在18岁以上，能阅读英语或izulu语，有照片身份证确认身份，并有手机，754/3540人(21.30%)拥有可访问数据的Android手机。大约1.92%(87/4537)的人无法参与，因为他们不懂英语或IsiZulu语。

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有比例的试验候选人没有工作电话或活动用户识别模块(SIM卡)(506/3540,14.29%)。没有Android手机是不符合试验资格的最重要因素(2100/3540,59.32%)，其他相关因素包括没有正确的Android版本、足够的RAM或移动数据(581/3540,16.41%)。有一小部分人不愿意参与这项研究，原因列于表2．按年龄组别和性别划分的入学级联显示在图3．只有44/3540(1.24%)的年轻男性被招募，这是研究的关键目标群体。

图片识别

由于担心没有照片身份证就很难核实一个人的真实身份，因此可能会有将机密实验室信息泄露给错误的人的风险，因此参加这项研究最初要求使用照片身份证验证身份。然而，近三分之二(529/ 824,64.2%)的筛查患者在试验筛查时没有带照片的身份证。因此，经人类研究伦理委员会于2015年12月17日同意，从研究资格标准中删除了照片身份的要求。为了解决上述披露问题，研究团队在注册时手动检查了每个参与者的NHLS数据库，以确保参与者是NHLS系统的新手，因此不会访问可能不同的人的机密实验室结果。访问NHLS数据库仅限于预先授权的研究人员。

应用程序设计与手机平台

Android手机的预期拥有率与试验期间的预期一致。然而，应用程序最终版本所要求的功能，包括安全设置、限制访问和发送给用户的实时通知，需要一个相对较新的Android版本，而我们的参与者使用的Android手机不支持超过三分之一(222/575,38.6%)，这阻碍了试用招聘的资格。在项目的设计、实施和分析阶段，研究项目团队几乎每周都会与开发人员会面或交谈。在研究实施的过程中，许多关于该应用程序的问题才变得明显起来，而纠正这些问题的能力受到项目时间表的限制。一些手机，尽管是现代化的和支持最新的Android平台，没有足够的RAM允许应用程序安装(表2)，因此我们不得不排除另外133/3540例(3.76%)患者。内存是这款手机的一个昂贵部件，而便宜的智能手机的内存更小，这是我们没有预料到的问题。下一个意想不到的挑战是，尽管开发人员在一种平板电脑上进行了实地测试，但该应用程序无法在一些患者使用的Android平板电脑上运行，这再次限制了招募，尽管这只影响了一小部分试验候选人(n=15)。

这些问题是在研究开始后发现的。当时的招募工作已经严重落后于计划，因此研究小组决定继续进行这项研究。如前所述，该应用程序不能通过谷歌Play Store等门户网站提供，因为这项研究是针对艾滋病毒的，因此下载将违反诊断的保密原则。Play Store有兼容性检查算法，在产品被允许通过平台发布之前使用;这可能会更早地明确应用程序的最低要求，并减少我们遇到的问题数量。如果没有这种检查，研究团队必须在研究开始后每次发现问题时都让开发人员意识到。

数据系统和互操作性

在诊所或NHLS的患者信息系统中没有的唯一的跨设施患者标识符。这意味着研究人员必须创建一种方法，在多个相互之间没有直接通信的数据库中跟踪试验参与者及其实验室结果。因此，在招募、临床血液标本采集或血液分析过程中，患者信息收集和转录的任何一个错误都会导致在其他数据库中识别该患者的困难。在整个试验过程中，由于在NHLS的TrakCare用户界面中手动搜索参与者信息，数据质量过程具有挑战性。研究人员发现，20.4%(72/353)最初使用实验室请求数据(包括姓名和出生日期)被确定为失去随访(即没有随访CD4或病毒载量)的参与者实际上与招募后8个月的护理有关，当时对NHLS数据库进行了手动搜索，其中包括姓名和出生日期的变化。不同的NHLS和研究试验REDCap数据系统都依赖于个体患者的阳性ID，但系统之间缺乏唯一的患者ID。

在试验期间，相关系统和设备之间无法实现数据交换的完全互操作性。尽管成功安装了应用程序，尽管数据在NHLS数据库中可用，但试验部门的大量参与者没有通过SmartLink收到他们的实验室数据。我们仍在与软件设计人员合作，试图了解此问题的原因。虽然参与者在试验注册期间被口头指示，根据所有新诊断的患者都会接受的标准南非艾滋病毒护理和治疗协议前往诊所，而不是简单地等待应用程序上的结果，但一些结果没有通过应用程序收到的事实确实影响了对应用程序有效性的试验评估。

讨论

主要研究结果

在南非城市，基于手机的干预措施仍然排除了至少40%的新诊断的艾滋病毒感染者，仅仅是因为他们没有或无法使用手机。这与其他试验入口要求相结合，例如需要Android 4.2或更高版本，应用程序安装空间和数据，以及由于产量下降和艾滋病毒检测的分散而导致的新艾滋病毒病例数较低，使满足样本量要求成为一个挑战。最后，在研究地点接受筛查的新诊断为艾滋病毒感染者中，只有不到10%的人参加了这项研究，尽管参与研究的兴趣很高，只有90/4537(1.98%)的人接近时不想参加。筛查了超过4500例新的HIV病例参与试验，但只有353/4537例(7.78%)可以随机化。值得关注的是，这款应用只能在价格更高或更新的手机上运行，对贫困患者不利。

创建应用程序很复杂，需要关注不断变化的技术环境。所选择的软件开发人员事先与NHLS有过接触，并被推荐过来。尽管许多项目团队成员在移动健康(mHealth)方面工作经验丰富，但在NHLS工作的只有一个人有应用程序创建经验——护士使用的结核病(TB)应用程序，专门为平板电脑设计，允许动态通知，安排未来的通知，并在没有唯一标识符的情况下匹配来自两个数据库的患者数据。此外，被雇佣来开发我们应用的软件开发公司在数据库方面有丰富的经验，但在开发Android应用方面的经验非常有限。

该团队在围绕基于Android应用程序的干预研究方面缺乏经验，以及与开发人员的关系困难，这意味着他们几乎没有能力在紧张的项目时间表内进行操作。项目和Android软件开发团队缺乏经验，这可能是导致应用程序创建面临多重挑战的原因之一。有独立的机制来评估软件开发和由更多的专家小组对该过程提供技术支持将是有益的。

这些挑战意味着，未来任何类似的应用设计或升级都必须考虑到不同的平台和手机操作系统，基于对不同手机的偏好变化。目前，Android应用拥有最大的市场份额，这也是我们选择使用的平台。Android系统的其他优点是允许第三方推送通信，其安全系统确保个人健康数据的安全传输和查看，与其他操作系统相比，编程更容易。如果由经验丰富的Android应用程序开发人员完成，SmartLink本身就有潜力满足所有这些要求。

考虑到它的功能，SmartLink的图形和代码可以压缩到5 MB以下。这是一个合理的应用程序大小与SmartLink的功能，代码可以优化，以降低最低RAM需求。开发人员需要确保在较低资源设置中使用的软件可以在较老且功能较弱的手机上使用。

没有带照片的身份证。在未来，如果类似的干预措施被推出，人们很可能需要一些可验证的身份证明才能日常访问他们的实验室结果。大规模教育医疗保健客户，他们需要随身携带这种形式的身份证。理想情况下，一个连接到NHLS数据库和应用程序的唯一诊所ID将是可用的。

卫生部的移动健康战略和国家坚持指导方针(National compliance Guidelines)提倡使用手机技术来改善患者对卫生系统的体验，并坚持服药和就诊时间表，我们计划扩大应用程序的使用范围，超越艾滋病毒检测和与护理的联系;该应用程序最初计划扩展到抗逆转录病毒治疗的患者稳定的抗逆转录病毒治疗诊所，以传达常规监测结果;在未来，它将用于沟通后续行动和药物可用性[15，16］．他们还计划将该服务扩展到结核病和糖尿病患者，并增加应用程序的功能，允许诊所层面的医生和护士在实验室结果出乎意料时向个别患者发送消息。最后，我们计划使用应用程序来支持研究参与者，允许网站和参与者之间的交流，可能允许我们评估患者用于监测自己的慢性疾病的自测设备。虽然所有这些愿望仍然存在，但目前的应用程序在部署到各种各样的情况之前，还需要大量的升级和操作测试。

遇到的大量操作问题表明，在扩展此方法以改进与护理的联系之前，需要在项目管理级别上更多的护理和足够的软件专业知识(表3)．研究小组正在寻找新的方法，以使更大比例的人口可以使用。

结论

这项研究试图证明一些基本的东西——赋予病人信息将导致更多的参与护理，而不是特定的技术起作用。事实上，技术和操作问题是重大障碍，这意味着我们无法测试我们的初始假设。

评估旨在改善健康结果的移动健康干预措施的正式传统科学研究受到这样一个事实的影响，即这些研究的设计和执行往往需要数年时间，而技术和社交媒体的变化往往在几个月内就能衡量。这个项目比我们预期的要复杂得多，有许多意想不到的挑战。只有一小部分患者能够接受我们的干预;没有手机的患者被排除在外，这些患者可能需要其他方法。

了解健康客户的需求和偏好，从客户的角度设计系统的重要性怎么强调都不为过。应优先在获得保健服务较少和依从性较低的客户中进行市场研究。学习商业部门系统，特别是手机银行系统，它满足合规标准，在社会经济阶层中广泛使用，这可能也是有益的，同时了解此类系统的用户体验也是有益的。逐步建立一个基于模块的移动医疗系统可能是最好的，从一个组件开始，比如客户访问实验室结果，就像在这个试验中一样，然后扩展到具有挑战性和相互关联的领域，如实验室结果依赖的处方和参与药店和诊所的药物补充计划。如果能发挥作用，这些药物可以缓解诊所的压力，使患者更方便地进行长期治疗。

移动医疗方法令人兴奋，有可能以前所未有的方式让患者参与到自己的护理中。然而，关于如何最有效地做到这一点还有大量工作要做，并且需要多个实施领域的专门知识。