使用平滑算法自动估计电子健康记录中最可能的药物组合:开发和验证研究

简介

最近电子健康记录使用的增加对流行病学研究产生了重大影响。这些数据库提供了一种低成本的方法来访问纵向数据，如人口统计学、生命体征、行政、医疗和药学索赔、临床和以患者为中心的大人群数据，用于流行病学研究[1，2］．

然而，在目前的形式下，电子病历是复杂而不完善的数据集，可以通过大量通常无效的方式进行增强。尽管在临床试验中使用电子病历的挑战已被确认[3.-5]，需要更多的研究来开发新的和更好的方法来使用它们。

从数据挖掘的角度来看，处理这些数据尤其具有挑战性，因为根据可用数据的质量、有效性、完整性和异质性，结果可能会受到重大影响[6］．除了技术角度外，研究人员在处理电子病历、处理电子病历复杂性方面也有自己独特的方法，他们的决定已被证明对结果有重大影响[7，8］．以异质和有偏见的方式处理这些挑战有利于相似研究之间不一致的出现[9］．

在基于ehr数据库的研究中，药物暴露信息通常从电子处方、电子配药或药品发票中获得。这一信息在临床研究中被广泛使用和接受，因为纵向记录数据的可用性允许对药物暴露和感兴趣的结果进行详细描述，并且挖掘电子病历中包含的数据可能会对现实世界中的药物作用有更好的了解，补充我们从随机对照试验中了解的内容[10］．

当使用电子病历时，关注药物警戒或药物流行病学，主要目标之一是根据持续时间来表征治疗[11]，中止[12，13]，变化[14]，以及坚持药物治疗[15］．尽管单药治疗在这一领域已经取得了进展[16]，当我们研究高血压、糖尿病或慢性阻塞性肺病等疾病的治疗暴露时，治疗往往从单一治疗转向两种或两种以上药物的联合治疗，这大大增加了表征治疗的挑战。根据我们的经验[17]，基于ehr的研究中的综合疗法创造了复杂的治疗模式，难以分析或解释，可能对研究人员来说是盲目的，并且可能是误解的来源，因为很难区分它们是真实发生的还是记录错误。为了解决这个问题，我们提出了一种新的算法光滑的随着时间的推移，获得最可能的一种或多种药物治疗。

方法

数据源

我们使用初级护理研究资讯系统(SIDIAP) [18]作为算法开发的参考EHR平台。SIDIAP包括加泰罗尼亚卫生研究所(Institut Català de la Salut)的卫生专业人员在287个初级卫生保健中心进行例行访问时记录的信息。

该平台包括疾病诊断信息(《国际疾病分类》第十版)、初级保健环境中的药物处方和药物发票(解剖治疗化学[ATC]分类系统)、临床相关参数(如体重、血压、实验室测试)以及社会人口学特征。它还与加泰罗尼亚卫生研究所医院收治的病人的出院数据库(占加泰罗尼亚卫生研究所人口的30%)相关联。SIDIAP有700多万人的假名记录，在年龄、性别和地理分布方面是加泰罗尼亚人口的代表[19］．

为了进行算法开发和验证研究，我们使用了来自所有加泰罗尼亚卫生研究所初级保健中心的患者子集。从这一人群中，我们还获得了社会人口学特征:性别、年龄、原籍国、职业、社会经济指数、吸烟习惯、酒精摄入量、疗养院机构、共病和药物治疗的电子处方。

在SIDIAP中，电子处方和药品发票以纵向格式存储。每个记录包括假名患者标识符、ATC代码和处方或发票日期。处方的结束是由卫生专业人员决定的，而在药品发票记录中，我们只有开出发票的月份，因此治疗的结束通常是根据收集的包装数量推断的。每个处方或发票的记录都与健康问题无关，重复记录或重叠记录很常见(图1一个)。

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伦理批准

研究方案由Fundació Institut Universitari per a la recerca al 'Atenció Primària de Salut Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol;2020年6月3日，AR20/029, SIDIAP 386)。这是一项数据库研究，根据《赫尔辛基宣言》(2013年巴西福塔莱萨)的指导方针进行，不需要获得参与或发表的人的同意。IDIAPJGol的研究伦理委员会放弃了同意的需要，因为根据欧洲立法(法规[EU] 2016/679)，这是不必要的。

使用平滑算法寻找最有可能的治疗方法

该过程分为两部分:数据挖掘以寻找每天记录的治疗方法，并将平滑算法应用于数据(图1)。

在第一部分中，我们研究了所有在同一天有效的药物(图1一个和图1B).这一步骤简化了处方或发票记录，但经常揭示在进行任何分析之前应该考虑的复杂模式。数据是根据个别研究人员对这些模式的假设进行处理的，因此得出的结果是不均匀的。在图1C，我们想象了4个场景(但可能还有更多)来处理相同的问题(在2019年上半年突出显示的区域)。虽然一些研究人员可能会认为第一种疗法持续到我们观察到治疗的变化，但其他具有不同背景的研究人员可能会认为，只有在三联疗法持续时间超过任意时期(例如60天)时，才可以考虑将双联疗法改为三联疗法。

平滑算法的灵感来自统计方法，使用简单的移动平均来计算趋势或平滑时间序列[20.］．对于电子病历，我们将移动平均值的概念从我们选择最频繁处理的地方改为移动窗口。因此，通过每次移动一天的窗口，我们确定了研究期间最常见的模式(图1D)。

在图2，我们可以看到算法的详细描述。这是一个迭代的过程，工作原理如下:

• 从每天的第一个处方或配药开始t_我，我们打开了一个以天为单位的特定长度的窗口(Wt)中寻找最常见的治疗方法
• 该治疗被分配到整个窗口，除非我们有一个抽奖(2个治疗是活跃的相同天数)，在这种情况下，我们进行前一个治疗(t_张)前进。
• 然后，我们将窗口向前移动一天，重复该过程，直到随访结束(图2一个)。
• 在第一次迭代之后，我们有Wt每天可能的治疗方案(或候选方案)
• 最后，我们选择了当天观察次数最多的候选人(图2B)。

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窗口大小

的长度Wt是需要事先定义的唯一参数，它的值可以修改结果(图3)。的长度Wt确定平滑的级别，该值可以从1天到随访的总天数。因此,对于Wt对于第1天，我们不改变数据，而对于第1天Wt与随访天数相等，我们希望将所有记录减少到最频繁的治疗。因此，小的值Wt参数不会显著修改原始数据，而增加窗口的大小预计会对数据产生更大的影响。

在一项更深入的分析中，研究人员对7132名患者进行了模拟研究，这些患者在2018年至2020年期间长期服用阿司匹林、他汀类药物、β -受体阻滞剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。平滑算法在此数据上运行，使用6Wt取值范围:10、20、30、45、60、90。为每一个Wt，我们统计了至少有一次治疗模式改变的患者数量;从中，我们计算出平滑的百分比，即算法改变的天数除以积极治疗的总天数的比率。

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验证研究

为了从临床或药理学的角度了解算法的表现，我们进行了验证研究。我们确定了4种可能需要该算法的药理学场景:3种或更多药物的联合使用(血小板聚集抑制剂、β -受体阻滞剂和ACE抑制剂)，可能停止的治疗(抗抑郁药)，2种药物的长期联合使用(胰岛素和口服抗糖尿病药)，以及短期治疗(全身性抗生素)，并询问了4名在数据库和药物暴露研究方面有经验的独立专业人员，以比较传统方法和平滑算法。

传统方法是一种更直观和简单的方法，通常在文献中观察到，以解决电子药物记录中的噪声和变异性[21，22］．简单地说，它从观察到的第一个治疗开始，只有当新的治疗超过一定时间时才接受治疗改变。这段时间通常是任意的，是研究人员根据药物的特性所做的假设。在我们的验证研究中，除抗生素(短期治疗)外，我们将周期设置为60天，周期为15天。对于平滑算法，Wt参数在4个场景中均设置为60天。

在进行验证之前，我们准备了一个由4名审稿人组成的培训课程，包括数据介绍、研究药物(包括所选的ATC代码)、算法解释和验证期间应用的通用标准的讨论。从他们的反馈和培训结束后，我们决定将所有与治疗相关的健康问题都包括在内，因为这可能有助于评估，并更加重视临床标准(见《有效样本》)多媒体附件1，图S1)。

我们的主要目标是改变原始数据;我们分析了这些算法是改进了、恶化了，还是对原始数据没有改变。此外，我们要求审稿人在传统方法和平滑算法之间进行选择，并评估其在检测处理开关和处理开关方面的价值/或中止。

每个专业人员审查100个患者记录，其中四分之一的记录分配给所有审稿人，以分析验证之间的一致性。为了减少潜在的偏差，审稿人是盲目的，他们不知道哪种方法或算法产生结果(表1)。

统计方法

我们确定400例患者的样本量足以确保80%的幂，假设在5%的显著性水平下，卡方检验的最小效应量为0.3062，有两个自由度。

分类变量用相对频率和绝对频率描述，数值变量的结果用均值和标准差报告。在验证研究中，我们使用卡方检验来评估传统方法和平滑算法与原始数据在性能上的差异。算法采用R(4.1.0版本，R Foundation for Statistical Computing)编程，所有分析均在R语言中进行。

结果

的影响Wt参数及仿真研究

在图3，我们展示了结果如何根据Wt价值。在示例中，对于原始数据，我们注意到，在第一期随访期间，主要治疗是单一疗法，然后在2019年的前6个月学期采用复杂模式(图3A).为了降低图案中的噪声，我们使用平滑算法Wt取值为30天和90天。与一个Wt为期30天(图3B)，随访早期保留2药联合;在变化较多的几个月里，患者在切换到单药治疗之前，从单一治疗转向2种药物的联合治疗(a +C和a +B)。相反，用aWt为期90天(图3C)，整个治疗模式被简化。在第一年的随访中，我们观察到单药治疗;在最复杂的模式中，算法将变化平滑到a +C的单一组合，然后再回到单一疗法。

仿真研究结果表示在图4。与一个Wt在10天内，11.4%(814/7132)的治疗模式发生了改变，而在90天内，39.6%(2822/7132)的治疗模式发生了改变;分别有31.5%(2244/7132)、33.8%(2413/7132)和39.6%(2822/7132)的Wt值为45天、60天和90天的患者至少发生1次变化。因此，的效果Wt不是线性的，因为被平滑的患者数量的预期进展与模拟的结果不同。

作为相对度量，我们报告的天数变化百分比从0.27 (IQR 0.09, 0.36)到2.28 (IQR 1.09, 3.65)。因此，对于每一个Wt数值为10、20、30、45、60和90天，在1000天的随访周期内，算法分别修改了2.7、4.6、6.4、10、14.6和22.8天。在10天到30天的窗口期，天数变化的百分比始终保持在5%以下，但随着我们增加Wt到45天、60天和90天，我们开始观察数据平滑超过5%的患者。

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验证研究

多媒体附件2包括验证研究的结果。对于400个样本，平滑算法改善了56.8%(227/400)的个体原始数据，而使用传统方法受益于42.5%(170/400)。在39%(156/400)的样本中，每种算法提供的结果没有改变模式，4.2%(17/400)的病例在经过平滑算法处理后报告恶化。传统方法结果较差的样本占18.5%(74/400)，算法间差异有统计学意义(P<措施)。

按场景分层的算法之间也有显著差异。在联合使用3种或以上药物(血小板聚集抑制剂、β -受体阻滞剂和ACE抑制剂)、可能停用的药物(抗抑郁药物)和2种或以上长期药物(胰岛素和抗糖尿病药物)时，平滑算法分别提高了69.2%(83/120)、61.3%(49/80)和60.0%(72/120)的样本。在短期治疗(全体性抗生素)中，90.0%(72/80)的样本未出现变化，28.7%(23/80)的样本通过平滑算法得到改善。

至于经4位专家验证的样本(表1)，他们决定在88.0%(44/50)的患者中选择平滑算法而不是传统方法(多媒体附件2而且多媒体附件1，图S2)。在短期治疗方案中，我们观察到共识较少，为70%(7/10)，而在其他方案中，4位审稿人分别在93.3%(14/15)、100%(10/10)和86.7%(13/15)的样本中达成一致。

平滑算法在断路检测(350/366,95.6%)和处理开关检测(138/ 230,60.0%)方面优于传统方法;看到多媒体附件1，表S1)。

讨论

主要研究结果

自从药物流行病学研究开始使用电子病历数据库以来，研究人员一直试图建立算法来模拟药物暴露[23］．在尝试评估使用多种药物治疗的药物暴露时，这变得更具挑战性，这在老年人中经常发生，因为他们同时服用多达5种药物[24］．因此，我们开发了一种通过电子病历来模拟药物暴露的自动算法，该算法使数据挖掘过程标准化，从而在各个研究中获得更一致和可复制的结果。

该算法受到时间序列预测方法的启发，需要事先设置一个参数。这通常见于类似的统计方法，如自回归模型或移动平均[25]，可知参数的取值对结果有显著的影响[26-28］．仿真研究结果表明Wt价值。小的数值几乎不会改变原始数据，但随着参数值的增大，原始数据会受到影响，甚至失去临床相关性。在最坏的情况下，我们观察到多达40%的患者发生了变化，其中75%的患者至少有1%的记录被平滑了。

有趣的是，模拟显示在一定程度上Wt值时，修改的个体数量达到一个平台。算法改变的数据比预期的要少，特别是当Wt大于30天，表明与参数无关，一些患者永远不会被算法改变。

在验证研究中，我们观察到大多数时候我们的算法改进了数据模式。它的设计是为了改进多药暴露评估，我们对3种或3种以上药物组合的结果感兴趣。在这种情况下，传统方法和平滑方法都显示出有用性，改进样本的百分比相似，尽管平滑算法表现得明显更好。在其他场景中也观察到了这些差异，我们相信平滑算法不仅改善了治疗模式，而且不会使其变得更糟。此外，性能不受窗口长度的影响，因为对于抗生素和抗抑郁药(分别为短期和长期药物使用)，平滑算法使用相同的方法表现良好Wt窗口。

传统方法被证明是一种很好的方法，其他研究也在使用类似的方法[21，22，29]，但根据药物或研究特征的不同，它是不同的，因此不太具有普遍性。事实上，它并没有很好地用于全身性抗生素，即使我们专门改变它以适应它的特点。总的来说，平滑算法在不同场景和审稿人之间的验证是一致的。

潜在用途及优势

我们认为，平滑算法在评估治疗组合的暴露方面具有巨大潜力，特别是在慢性治疗中，因为它允许我们获得治疗暴露的时间序列。该序列使我们能够更好地模拟药物暴露，并检测中断、切换和与其他药物短时间相互作用的周期。此外，它对评估联合治疗的依从性也有很大帮助[30.］．有了平滑的算法，我们可以很容易地计算曝光时间只使用电子处方，而不需要知道剂量的posology。

从临床角度来看，平滑算法在估计多药依从性时具有很大的优势[31］．受慢性疾病影响，需要综合用药的患者可能对其方案中个别药物的坚持程度不同，如果方法学方法假设对所有药物的坚持程度相同，则可能导致不同的健康结果和误导性结果。这些患者还面临其他急性情况，需要增加药物或修改剂量，同时保持他们的实际用药方案。

我们的算法可能有用的另一个研究领域是由于缺乏有效性(抗生素或高血压治疗)和药物-药物相互作用(抗凝血剂和非甾体抗炎药短期联合使用)而导致的不良事件的研究。

虽然我们永远无法知道患者的真实依从性，但平滑算法是一种自动分析EHR数据的方法，在研究中提供方法一致性。在一些研究中，假设是在数据处理之前做出的，这可能通过对最终结果引入偏差而影响了分析结果[32］．像smooth这样的算法可以帮助标准化这些假设，并最大限度地减少使用类似数据库的研究之间的不一致。

限制

由于算法消除复杂模式的性质，我们可能会丢失短时间内的相关曝光，并且不建议所有场景都使用平滑。同样地，smooth在长效药物中可能也不太有效。

我们无法从SIDIAP数据库中捕捉到posology，因此我们无法通过规定的剂量来估计治疗的长度。治疗剂量可在全年变化(在夏季，旅行时减少利尿剂的使用等)。

从技术角度来看，平滑算法的使用是一个耗时的过程。要在像电子病历这样的大数据集上运行算法，需要良好的信息技术。完成该过程所需的时间可能因患者数量和随访时间而异。

此外，在运行算法之前，我们必须设置一个参数，Wt，这让我们可以在精确和简单之间做出选择。设置这个参数并不简单，重要的是要理解对结果的影响，才能使用一个好的值。这是算法的固有限制，作为指导，我们建议设置Wt值在30到60天的范围内，以减少复杂的模式，而不影响相关信息。此外,Wt可以改变算法，使其可以用于短期(抗生素)和长期(抗抑郁药)治疗，以及糖尿病和高血压等慢性疾病的药物组合。

本研究的另一个局限性是采用传统方法进行验证，而不是以其他算法作为比较。此外，根据我们的经验，我们经常看到使用传统方法，根据研究的框架或目标，有一些不同或标准。例如，在与欧洲药品管理局的项目中，我们从未见过一种方法或自动方法来处理药物暴露，除了我们称之为传统的[33］．

结论

平滑算法是一种估计最可能的药物暴露模式的自动化方法。在进行研究分析之前，我们证明了它标准化、简化和改进了数据处理步骤;可以模拟药物暴露，以检测联合治疗、切换、中止和治疗终止;并便于在整个研究期间进行依从性计算。在未来的药物流行病学研究中，我们的目标是进一步验证算法，并分析算法对主要结果的影响。