创建和实施用于提高后期临床试验应计收益的首席研究员工具包:开发和可用性研究

简介

在美国，大约2%的癌症患者参加了临床试验[1］．这个看似很低的数字背后的原因是复杂和多因素的[2——可能是临床试验纳入标准过于严格、在某些环境中缺乏获得临床试验的途径、临床试验的低健康素养，以及可能是一种想要推进标准癌症定向治疗的普遍感觉。

在肺癌方面，最近的临床试验导致美国食品和药物管理局(fda)在过去几年批准了包括免疫疗法和靶向疗法在内的新治疗药物。美国癌症协会最近报告了癌症死亡率的最高百分比下降，这被认为主要与肺癌治疗方法的改进有关[3.］．最近的数据也显示，非小细胞肺癌的总生存期显著提高，这与新的靶向疗法的批准密切相关[4］．综上所述，如果没有参与这些疗法临床试验的患者，这些进展是不可能实现的。然而，在肿瘤临床试验中，患者招募和保留存在重大障碍，包括限制性资格标准、财务障碍、后勤问题以及实验治疗部门的不确定性，这些都可能使患者难以注册[5，6］．缓慢的患者累积到临床试验最终损害了患者新疗法的开发。

美国国家癌症研究所(NCI)国家临床试验网络(NCTN)由5个合作小组组成，分别是:肿瘤临床试验联盟、儿童肿瘤小组、东部肿瘤合作小组、美国放射学院成像网络(ECOG-ACRIN)癌症研究小组、NRG肿瘤学小组和西南肿瘤学小组。它在美国和加拿大开展并实施联邦政府资助的癌症试验[7，8］．最近评估NCTN试验与基于指南的护理和新药适应症之间关系的数据发现，西南肿瘤集团所有iii期试验中，近一半具有实践影响力，这意味着它们要么确立了新的癌症疗法的作用，要么证实了标准护理疗法的益处[9］．NCTN试验对推进癌症治疗至关重要，但由于应计率低于预期，许多试验需要数年时间才能完成。

为了促进实现预期临床试验应计收益的目标，NRG肿瘤方案运营管理(POM)委员会根据NRG通信委员会的意见，为新启动的NRG肿瘤试验的研究主要研究者开发了一个工具包。这些委员会的成员包括不同类型癌症的医生领导，他们设计和招募临床试验的患者。医师成员包括在学术界、私营部门以及服务不足的社区执业的各种各样的人。成员还包括患者倡导者、统计学家和具有临床试验设计专业知识的行政领导。因此，主要研究者(PI)工具包是根据参与临床试验设计的广泛利益相关者(包括患者自己)的输入开发的。

PI工具包的目标是利用通信驱动的工具来传递有关试验利益相关者的信息，包括患者、医生、卫生保健团队、倡导团体和肿瘤学组织。该工具包的工作是创建一个患者驱动的信息，临床试验患者倡导者与主要研究者合作，培养一个与患者社区产生共鸣的信息。这建立在以患者为中心的临床试验的概念之上，包括患者在整个临床试验生命周期的输入[10］．在这里，我们描述了PI工具包的组成部分，并介绍了第一个纳入PI工具包的NRG肿瘤临床试验的18个月累积数据:NRG/Alliance NRG- lu005(在clinical Trials.gov注册:NCT03811002)。重要的是，PI研究者工具包是一个新创建的临床试验积累工具，这篇手稿详细介绍了使用工具包的第一个试点经验。使用实施科学将PI工具包集成到其他临床试验中的进一步研究正在进行中，尽管超出了本文的范围。

方法

工具包开发

2019年1月，NRG肿瘤学POM委员会成员根据NRG通信委员会的意见，开始开发PI工具包。它是在最佳实践编目的基础上开发的，被设计成公式化的，易于分解为在整个临床试验生命周期的指定时间点执行的离散任务。工具箱任务将由总体研究的首席研究员在NRG肿瘤科工作人员的支持下实施。研究首席研究员被定义为领导临床试验开发并对临床试验的整体实施负责的个人。该工具包将使用各种意识资源、沟通工具、社交媒体平台(包括Twitter)、一般肿瘤学和特定疾病会议、患者参与网站以及特定疾病患者倡导者。患者维权人士将与研究首席研究员合作，促进以患者为中心的临床试验信息，并将通过NRG肿瘤患者维权委员会进行确认。

PI工具包组件以及激活时间点的详细信息如下。值得注意的是，PI工具包侧重于提高患者招募的方法，而不是具体解决临床试验中的保留问题。患者招募是指注册参加临床试验的患者数量。招聘和收益这两个术语可以互换使用。PI工具包显示在多媒体附件1在下面的表格中。

道德的考虑

PI工具包使用社交媒体和科学传播工具来提高临床试验收益。主要研究者工具包使用临床试验NRG肿瘤/联盟LU005进行了试验，这是一项通过国家癌症研究所中央机构审查委员会(CIRB;IRB00000781)。

试用激活时使用的工具

在研究启动前的几周到几个月，创建了一个特定于试验的ppt幻灯片，提供了研究的简要概述，包括研究原理、患者群体和纳入或排除标准、研究方案、主要和次要终点、预期应计量和预计研究长度(表1)．这是由运营、统计和数据管理中心办公室的协议开发团队与研究首席研究员合作创建的。完成和批准后，它可以在NCI临床试验支持单元(CTSU)网站上的“研究文件”标签下获得。为研究地点创建了患者手册，作为试验的教育工具。对于可获得资源的部分试验，在NRG肿瘤学网站上创建了一个研究登录页面，以便患者轻松参与并获得有关临床试验的更多信息，并确定可能参与的试验。患者登录页和患者手册的开发由通信委员会成员协助。患者登陆网站和手册需要CIRB批准，可在NRG肿瘤学网站和CTSU协议网页上获得。

在研究启动后，研究主要研究者将通过电子邮件通信发送给机构NRG肿瘤学联系主要研究者(以及相关研究的机构主要研究者)，以告知新试验正在启动，以及任何可能对现场主要研究者有价值的具体信息。cirb批准的患者手册也可以通过此电子邮件发送。研究首席研究员还将针对患者观众制作一段30- 60秒的短视频，描述研究患者群体、研究基本原理和研究方案。这个简短的视频脚本包括CIRB的批准，以及最初由试验研究首席研究员和NRG肿瘤学在Twitter等社交媒体平台上分享的视频。我们也鼓励患者权益倡导者帮助制作该视频，以确保内容以患者为中心，传达清晰的信息。NRG肿瘤学保持着一个活跃的Twitter账户(“@NRGonc”)和Facebook页面，两者都专注于与社区互动和分享关于癌症临床试验的信息。最后，研究首席研究员将在NRG半年度会议上进行研究启动或启动会议，就具体的试验目标和要求教育临床研究人员和研究人员，并激发整体研究意识。

在试用应计期内使用的工具

在应计期间使用的第二系列工具。在整个临床试验期间，研究首席研究员将在每6个月举行的NRG肿瘤学半年会议上提供最新情况(表2)．研究NCTN冠军将每半年在不同的网络小组会议上提供研究更新。该研究的主要研究者将向适当的专业学会会议提交一份“正在进行中的试验”摘要，包括美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和相关疾病和特定方式的学会会议。“正在进行的试验”摘要的目的是提高其他卫生保健专业人员对试验的认识，目的是增加对患者开放和可用的试验研究地点的数量。研究首席研究员和试验领导(包括研究联合主席或副研究员)也将利用会议演讲机会讨论临床试验的科学，并提高对研究设计和合格人群的认识。对于有行业资助的试验，可以在适当的科学会议上与行业合作者举行额外的研究会议，如美国临床肿瘤学会或美国放射肿瘤学会。由于这些调查会议是一项额外的费用，它们只包括在有行业资助的试验中。

PI工具包的一个重要组成部分是使用社交媒体平台，如Twitter。在传播委员会成员的协助下，研究首席研究员将通过这些平台与科学界接触，围绕临床试验和可能与正在进行的临床试验相关的疾病领域的其他科学进展。通过社交媒体进行临床试验的公众交流是提高患者、护理人员和患者倡导团体对这些试验认识的重要途径，所有这些人都在社交媒体平台上存在。许多由患者领导的特定疾病倡导团体使用社交媒体平台与患者社区互动;通过与确定的患者倡导者合作，有关临床试验重要性和可用性的信息可能会在特定疾病社区中被放大[11，12］．重要的是，每一项试验都应该在应计期内确定一位与之合作的患者辩护律师。这可以通过NRG肿瘤患者倡导委员会进行，这是一个患者倡导委员会，与NRG肿瘤在临床试验开发的所有阶段密切合作。

在试验期间，一个关键的监测工具是使用每月CTSU报告。这些报告被发送给试验的主要研究者。他们概述了批准招募研究参与者的研究地点的数量，以及每月和总体应计报告(多媒体附件2)．

解决权责发生障碍的工具

PI工具包包括针对未达到应计目标的试验的特定工具(表3)．第一个工具包括一个识别患者收益障碍的过程。这些信息可以在每月的NRG肿瘤疾病特定会议上从站点的主要研究者那里收集。这些与现场主要研究人员的接触点对于了解筛查失败或患者拒绝参与试验的主要原因至关重要。在识别出这些障碍后，可以对具体问题进行后续调整或试行修订(如果需要)。至关重要的是，该研究的主要研究者与试验点的主要研究者和疾病组保持高水平的双向沟通，以便能够及时发现和解决任何影响累积的障碍。

对于没有达到应计目标的试验，可以在NRG肿瘤学网站内创建一个患者登录页面，以无缝的方式向医疗保健团队和患者提供研究信息。其他工具包括重新参与研究团队的现场调查，以及评估在其他目前尚未开放的地点开展研究的可行性的调查。当缺乏权责发生时，NCTN研究冠军也应该参与进来，并围绕试验权责发生继续激励NCTN社区。此外，与研究首席研究员的每月网络研讨会可用于促进与现场首席研究员的接触，以进一步提高应计成果。这种参与可以通过积极研究网站的每月协议网络研讨会来进行。此外，每个NCTN小组都有一个监督委员会，监督研究应计结果，并可以帮助解决表现不佳试验的研究主席应计结果问题。在NRG肿瘤科，POM委员会每季度审查所有NRG试验的应计数据，并根据需要与研究负责人联系，为提高应计数据提供支持。

试验研究首席研究员工具包

NRG肿瘤PI工具包于2019年开发，其想法是该工具包将由POM委员会选择的试验进行试点。NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005于2019年5月28日推出。后者是一项针对有限期小细胞肺癌的试验，正在测试使用或不使用atezolizumab的标准放化疗。这是一项II期或III期研究，目标为506例患者。从历史上看，有限阶段小细胞肺癌的临床试验很难完成[13]，人们认为PI工具包将是NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005开始时使用的宝贵资源。PI工具包用于研究启动和整个研究累积阶段，该研究于2022年6月30日完成。

结果

自研究启动以来，NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005一直在提前累积。尽管在研究启动几个月后爆发了COVID-19大流行(图1)．截至2021年1月31日，共有374个站点获批注册;109个(29.1%)位点至少累及1名患者，20个(5.3%)位点累及3名或以上患者。该试验预计每月增加10.5例患者;然而，过去6个月的累积率为每月11.3例。截至2021年10月2日，总应计收益为预计应计收益的127%。

与癌症和白血病组B 30610(先前NCTN研究有限期小细胞肺癌(2008年3月15日启动)的研究应计率相比，NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005的应计率更高，该研究使用PI工具包干预。后者在激活的前9个月招募了48名患者，而在激活的前9个月招募了18名癌症和白血病B组30610患者。这两项试验纳入了相同的患者群体，纳入标准非常相似，包括未接受治疗的新诊断、有限期小细胞肺癌，东方合作组表现状态为0-2 [14］．考虑到同期(2019年6月至2020年12月)NRG肿瘤/联盟NRG- lu005相对于其他NRG肿瘤肺癌II期或III期试验的收益，图1显示了NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005的累积率高于预期，而其他NRG肿瘤学肺癌试验的累积率低于预期。此外，与其他NRG肺癌试验相比，NRG肿瘤/联盟NRG- lu005的应计收益没有受到COVID-19大流行的负面影响，后者在2020年初大流行开始时确实出现了应计收益减少。

在PI工具包的操作方面，NRG肿瘤学专门评估了正在进行的临床试验，以追溯使用研究PI工具包元素。在71项活跃的研究中，40项(56%)目前至少使用了工具包的一种元素，其中29项(41%)使用患者手册，24项(34%)使用研究训练幻灯片，26项(37%)使用社交媒体卡片，9项(13%)使用研究传单，6项(8%)使用研究简报，6项(8%)使用特定研究的网络研讨会。鉴于在积极的研究中成功采用了几个PI工具包元素，以及在NRG LU-005激活期间积极使用工具包的早期可行性，在所有新的NRG肿瘤研究中运行PI工具包预计不会困难或昂贵。

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讨论

主要研究结果

联邦政府资助的NCTN试验对推进癌症治疗和研究新疗法至关重要。NCTN组合中的许多试验未能像预期的那样迅速积累，这最终可能导致延迟了解治疗效果或研究结束，以及有限资源的不合理使用。过早终止联邦资助的临床试验最终会导致纳税人的钱被无效地使用。2000年至2007年，美国国家癌症研究所癌症治疗评估计划I-III期试验的一项研究表明，81.5%的试验没有达到预期的应计目标，37.2%的试验在研究结束时未能达到最低的预期应计目标[15］．该研究还表明，在激活后超过2个月累积第一个患者的试验，实现应计目标的可能性显著降低[15］．另一项对2000年至2007年启动的NCI合作组III期试验的研究表明，由于入组不足而未达到预期总应计量的III期试验在儿科和成人试验中合计估计为22%，在非儿科试验中为26.7% [16］．我们迫切需要针对性的干预措施来优化早期、激活时和整个试验期间的收益，以回答我们在肿瘤学中最紧迫的科学问题。特别是考虑到COVID-19大流行，随着美国各地临床试验的参与人数减少，帮助研究人员克服应计障碍的方法和资源路线图为及时解决试验应计障碍提供了潜力。

NRG肿瘤学PI工具包的开发采用了一种清单式的多管齐下的方法，由NRG肿瘤学工作人员和研究首席研究员共同开发和执行。PI工具包使用各种方法来利用科学和患者倡导社区的最佳参与。与参与试验的患者和医生群体的接触是PI工具包的基石，预计研究首席研究员或医生拥护者在Twitter上有一个活跃和专业的存在。通过在研究生命周期的关键时间点创建一个清晰的活动路线图，研究团队可以最优地参与和支持试验收益。PI工具包被设计用于任何癌症疾病部位，并且可以很容易地被NCTN内的其他小组采用。PI工具包与NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005进行了试点，尽管发生了COVID-19大流行，该试验仍超过了应计目标。NRG肿瘤学计划将PI工具包用于所有未来启动的II期和III期试验。值得注意的是，工具包中的大多数工具都是低成本的，并且可以通过一定程度的基础设施实现。

与之前工作的比较

工具包中描述的许多干预措施使用社交媒体平台提高认识和参与。社交媒体在增加临床试验招募方面的作用是一个活跃的研究领域。可以利用社交媒体与癌症患者(包括罕见癌症患者)接触，并促进患者了解和参与临床试验[17］．最近的一项综述报告称，初步数据表明，社交媒体平台可以以一种具有成本效益的方式提高患者的参与度[18］．然而，目前在生成高质量的循证数据，特别是评估社交媒体平台如何影响临床试验收益方面存在障碍，这主要是由于获取数据的困难。也有人认为，Facebook和Twitter等社交媒体平台也可能是改善少数族裔临床试验招募的工具。19］．在一项针对美国西班牙语吸烟者的随机对照研究的招募方法评估中，Facebook是招募西班牙语或拉丁裔吸烟者的最有效方法[20.］．

限制

PI工具包的一个重要警告是，它主要用于扩大设计良好的临床试验的研究收益，这些试验提出了重要的科学问题。在第一个试点试验(NRG肿瘤学/联盟NRG- lu005)中看到的患者累积的成功也归因于小细胞肺癌患者对免疫治疗的兴奋，因为最近的数据显示，在广泛期小细胞肺癌中，免疫治疗与一线化疗联合使用可提高生存期[21，22]，这不能仅仅归功于PI工具包。

虽然NRG肿瘤学PI工具包主要侧重于提高参与度的工具，但当然还有其他工具可以探索以提高临床试验的收益。PI工具包没有具体解决试验设计中可能对收益产生负面影响的基本缺陷。此外，它关注的是总体应计率，没有任何工具来加强来自代表性不足群体和老年患者的入组，这对研究的适用性很重要。NRG肿瘤学未来的工作包括开发特定的工具，以提高不同患者群体的收益。最后，PI工具包处于开发的早期阶段，因此，它还没有完全实施到所有NRG肿瘤试验中。实施科学方法尚未被用于将工具包完全集成到我们组织内的所有临床试验中。

结论

总之，NRG肿瘤PI工具包的创建是为了提高nci赞助的临床试验的总体收益。PI工具包侧重于增强肿瘤护理利益相关者参与的工具，填补了未满足的需求，可以在NCTN广泛采用。