使用商业可穿戴传感器数据和患者报告结果来表征流感样疾病负担:混合方法队列研究

简介

背景

在美国，估计每年有9100万至4100万例疾病可归因于流感病毒感染，导致每年多达71万人住院治疗，5.2万人死亡[1］．不需要住院治疗的不太严重的流感和流感样疾病(ILI)也会导致显著的发病率，其测量历来依赖于使用自我报告结果的专门研究，通常质量不一[2-5］．数字综合征监测工具能够在更大范围内自我报告流感的ILI症状和SARS-CoV-2监测，无论患者是否因其ILI寻求医疗保健[6-9］．尽管这些工具能够在传统医疗记录之外对ILI进行更广泛的监测，但个人生成的健康数据为更彻底的ILI采样提供了手段，使用新指标解锁以前无法从不寻求治疗的个人那里获得的证据。商用可穿戴传感器被动地记录与健康相关的数据，如步数、运动强度、静息心率(RHR)以及睡眠持续时间和阶段。因此，它们提供了个人产生的健康数据，可以独立于传统医疗数据来源或与传统医疗数据来源结合，就ILI负担进行调查。这些数据可以增强我们对疾病状态的了解，并为公共卫生和临床决策提供信息[10，11］．

使用商用可穿戴传感器(Fitbit [Fitbit LLC])，我们先前证明，由于ILI症状，全国范围内的流动性(以美国人口的每日总步数衡量)下降，而ILI负担(由每日总步数的差异决定)与寻求护理行为、缺工天数和自我报告的整体健康状况相关[12］．另一项研究表明，使用可穿戴传感器测量的RHR和睡眠时间异常可用于预测ILI的实时发病率[13］．最近，可穿戴传感器数据也被用于评估与COVID-19相关的生理体征[14-23］．

本研究概述

在这里，我们调查了商业可穿戴传感器数据(总步数、每天活动的比例、睡眠持续时间、睡眠效率和RHR)在多大程度上可以用于评估ILI事件的严重程度和临床病程。我们进一步描述了在ILI事件期间寻求医疗保健的个体与未寻求医疗保健的个体之间，以及流感病毒感染检测呈阳性的个体与未接受流感病毒感染检测的个体之间的商业可穿戴传感器数据差异。

方法

研究设计和参与者

概述

对于纳入ILI分析人群的参与者，他们必须在FluStudy2020或呼吸道疾病家庭测试(HTRI)研究中流感检测呈阳性，符合FluStudy2020研究定义的ILI症状标准，或者从卫生保健专业人员那里获得了ILI事件的抗病毒处方。FluStudy2020和HTRI研究是由不同的发起人独立设计的，但两者都是由Evidation Health同时进行的。这两项研究都是在2019年12月至2020年10月期间在美国进行的。鉴于研究设计的相似性(图1A)，在此对数据集进行合并和联合分析，以增加样本量;参与者流程图显示在图1B。

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FluStudy2020设计

如果参与者年龄≥18岁，居住在美国，并佩戴具有心率(HR)跟踪功能的Fitbit设备，则他们被纳入FluStudy2020研究。如果参与者在过去3个月内被卫生保健专业人员诊断为流感，则被排除在研究之外。

在入组前，参与者完成了基线调查，收集了有关关键人口统计学、病史、共病和流感史(特别是既往流感诊断、既往流感治疗和当前流感疫苗接种状况)的数据。

参与者在前120天完成每日调查，在剩余的研究期间每两周进行一次调查。如果参与者在过去24小时内报告了ILI症状，则通过随访调查收集详细的症状、生活质量(QoL)和医疗保健使用数据。为了验证诊断，向经历发烧、至少一种呼吸道症状(咳嗽、喉咙痛或鼻塞)和至少一种全身症状(头痛、肌肉或关节疼痛、发冷或疲劳)的参与者发送了流感诊断试剂盒(自我管理的鼻拭子[分子检测实验室])。诊断标准是根据文献和流感临床试验中所强调的诊断标准[24-26］．通过使用Fitbit持续被动监测，收集了总步数、活动时间、HR和睡眠数据。

HTRI研究设计

参与者被前瞻性地纳入HTRI研究，并对他们的症状、医疗经历等日常调查做出回应。许多问题使用了与FluStudy2020调查中使用的相似或相同的语言。然而，两项研究设计之间存在一些显著差异(表1)．

鉴于研究设计的这些差异，目前的分析排除了HTRI研究中流感检测呈阳性但不符合FluStudy2020 ILI人群标准的参与者。还有一小部分HTRI参与者的症状符合FluStudy2020流感检测试剂盒的标准，但由于不符合HTRI流感检测试剂盒的标准，因此没有从他们身上收集样本。为了将HTRI数据集与FluStudy2020数据集结合起来，有必要验证HTRI参与者自我报告的疾病日期(在报告医疗保健访问的同一恢复调查中提供)与分析得出的ILI事件日期(在每日调查回复分析期间确定)一致。这允许验证仅在与ILI事件期间相同的疾病期间进行的保健访问被纳入分析。只有当HTRI参与者自我报告的ILI事件周期与分析得出的ILI事件周期重叠时，他们才被归类为进行过或未进行过医疗访问。

Fitbit数据中ili相关变化分析

在分析之前，可穿戴传感器数据的质量和完整性分为3个步骤进行评估。首先，研究人员评估了分钟级流的生理合理性。其次，评估参与者的佩戴时间(分钟级流的日级聚合)和数据可用性，排除佩戴时间估计值为零或生理上不合理的缺失分钟。第三，评估了参与者的Fitbit数据密度，排除了佩戴时间不足或数据不可用的天数。只有符合数据密度标准的参与者才有资格被纳入相关数据流的分析。

在第一步中，去除生理上不可信的值。从步骤流中删除>400步的分钟。从HR流中删除<30次/分钟(bpm)或>220次/分钟的分钟。在第二步中，在fitbit估计的每日RHR可用且至少有10小时的HR磨损时间(HR值不为零的分钟数之和)的日子里，HR数据被认为是有效的，符合标准的磨损时间标准[27］．在HR磨损时间有效的天数或至少10小时的台阶磨损时间内，台阶数据被认为是有效的，这是基于滚动评估的;步长不磨损周期为连续180分钟，缺值或0步长值。此定义与标准准则一致[25]，除了将非磨损阈值从60分钟修改为180分钟，以适应我们的人群，他们在ILI事件中可能有更长的0步时间。在总睡眠时间至少1分钟的日子里，睡眠数据被认为是有效的。在第三步中，每个参与者的日级Fitbit时间序列以ILI发病日期为索引，此处表示为第0天。然后，在4个感兴趣的时间段内评估参与者的Fitbit数据密度，以确保只有那些覆盖范围足够大的数据被纳入分析。根据先前发表的方法，ILI事件中50%的天数需要>有效数据，基线期间每周每天≥10%的有效数据[20.］．ILI期间50%的天数被分解如下:为了确保参与者在ILI事件的潜伏期被观察到，相对于ILI发病的- 1天至- 4天，至少需要1个有效日;为确保在ILI发病时对参与者进行观察，需要在第0天提供有效数据;为了确保在整个ILI事件中，特别是在预计症状最严重的最初几天，可以获得密集的数据，要求参与者在出现症状期间(+1至+9天)有≥6天的有效天数，其中+1至+3天至少有1天有效天数。基线期间标准(即，所有基线星期一的10%的有效数据，所有基线星期二的10%的有效数据，等等)被强制执行以适应基线模型，其中包括一个用于一周中的一天的术语。上述标准是在每个通道的基础上应用的，这使得参与者可以被包括在步骤数据的分析中，而不包括RHR。

在实施数据质量标准之前，有2848名潜在参与者至少有一天的Fitbit数据。总体而言，14.5%(413/2848)的参与者不符合3个通道中的任何一个的数据密度标准;其余85.5%(2435/2848)的参与者构成最终的ILI分析人群。总体而言，2329名(95.6%)参与者拥有297,239个有效的Fitbit步数数据(321,480天中的92.5%[{1400名FluStudy2020参与者拥有有效步数数据× 150个研究日}+{929名HTRI参与者× 120个研究日}]);2316名(95.1%)参与者有290,116个参与者日的有效Fitbit睡眠数据(319,740个可能天数中的90.7%);2206名(90.6%)参与者的有效Fitbit HR数据为280,501个参与者日(302,790个可能天数中的92.2%)。

根据分钟级Fitbit数据计算出与ILI相关的5个天级聚合特征:每日总步骤(步骤一天)的总数,那天参与者的比例在身体活动(≥50每分钟的步骤),每日RHR(即在休息时Fitbit-estimated人力资源),总睡眠时间(即Fitbit-estimated总长度的时间用于睡觉的参与者),和睡眠效率(即Fitbit-estimated比例的主要睡眠间隔花睡着睡着了/总时间(分钟花在床上−分钟花在床上醒来后),取值范围为0 ~ 100)。在回归基线时间(TTRB)分析中，还包括每日RHR (RHR δ)的变化，以减少RHR测量的自相关性的影响。日级别的特征被winsorized，将极端值剪辑到99.95%的百分位值(在所有参与者日中)。

基准模型

的疏浚功能进行了模型比较程序，以确定基线模型的相关术语MuMInR (R统计计算基础)[28］．随后，将以下线性混合效应回归模型拟合为健康日水平的Fitbit特征(即，不包括相对于参与者ILI发病的- 4至+9天):

[可穿戴式传感器测量]≈β0 + β1 ×周+ β2 ×周2 + β3 ×周3 + β4 ×周+ β5 ×就地区域遮蔽物(SIP) + u0 + ε

输入模型的数据包括每个参与者日为1行的面板(即，n个有效参与者× m个研究日，其中有效参与者的数量由满足相关通道密度标准的参与者数量决定，研究天数由n个参与者中每个参与者的有效穿戴时间的研究天数决定)。该模型包含了一年中第一个、第二个和第三个星期(用“周”、“周”表示)扩展的3个固定效应²和“周”^3.)，其中一周指的是分析人群中活动数据可用的前7个日期之一，并递增到收集所有参与者活动数据的最终日期。类别固定效果指定为一周中的一天(7个级别，一周中的每一天一个;(以“星期几”表示)以及与COVID-19相关的区域SIP订单(以“区域SIP”表示);4个级别:无命令、咨询或建议，对高危个人强制，对所有个人强制)，具体到参与者居住的地理区域和日历日期。在参与者ID上指定一个随机截距，以控制平均活动水平的个体差异(用“u”表示)。该模型重复5次，每个可穿戴传感器测量一次。残差计算为模型估计的可穿戴传感器测量值与每个参与者日的观测值之间的差值。

逐日累积ILI负担

逐日ILI负担定义为基线模型中未考虑的−4至+9天行为的剩余方差，并针对本研究中检测的5个Fitbit特征分别计算。累积ILI负荷计算为−4至+9天的残差之和。缺失残差用个体水平的指数加权滚动平均值来计算，目的只是为了计算累积的ILI负担。累积的ILI负担是根据总步数和总睡眠时间计算的，因为累积的总和对其他特征没有意义。我们最初的分析包括ILI负担的其他2个综合指标:−1至+1天的残差之和和仅在第0天的残差。为了减少冗余，省略了这些结果，因为它们密切反映了−4到+9天累积负担的结果。然而,P对−4至+9天累计ILI负担的统计值仍进行Bonferroni校正，以减少报告假阳性的可能性。

定义TTRB指标的基准期

在计算TTRB时，每个参与者的基线活动期定义为潜伏ILI期之前的任何时间(即ILI发病前至少5天)或ILI发病后超过21天。为了减轻与covid -19相关的SIP订单的潜在影响，ILI事件根据发生在2020年3月15日之前、当天或之后进行了分离。前者的基准期额外限制在2020年3月15日之前，后者的基准期限制在2020年3月15日之后。

trtrb活性水平

该分析用于估计参与者在ILI事件(即TTRB)后恢复其典型健康行为模式的时间。分析是根据基线模型的残差进行的。残差以滚动为中心的3天平均值进行平滑，以减少可能干扰TTRB的伪模式。

TTRB的计算方法如下:对于每个个体和每个活动特征，计算基线期间的平均值和SD。然后，在个体基线平均值的1× SD内的所有日子都被认为是在健康的行为范围内。从ILI发病当天开始，测定连续2天中活动特征在健康行为范围内(基线活动的1× SD内)的第一天。对于RHR，通过取RHR的平均值和SD来计算每个个体的TTRB。然后，在第一天之后的14天，确定了在健康范围(大于基线活动的1× SD)之外的值<32%的值。我们的原始分析包括6种不同的计算TTRB的方法，并对残差应用了3个平滑函数。与累积ILI负荷一样，本文仅报道了每个活性特征1个TTRB方法和1个平滑函数，省略了冗余结果。P对所有18种TTRB方法×平滑函数组合进行Bonferroni校正，以降低假阳性率。

各组间ILI负担和TTRB的差异

比较了有和没有寻求医疗保健的参与者，以及确诊流感感染的参与者和只有ILI症状的参与者之间的典型健康行为的逐日偏差、累积的ILI负担和TTRB。

使用线性混合效应回归评估各组间逐日残差的差异。相关测量值为−4天至+9天的日水平残差，以及基线的额外测量值，即健康天数的平均残差。该模型包括ILI日的分类固定效应(15个水平，从- 4天到+9天的每天一个水平，基线截距)和队列成员的分类固定效应(一个模型中寻求保健者vs非寻求者，另一个模型中确诊流感vs仅出现ILI症状)。日志含义在与会者ID上指定随机截取。该模型重复10次，5个活动特征的每个组合一次，2个队列比较。每个模型共计算14个成对对比;每个研究都比较了2个队列(即队列1[流感日-基线]-队列2[流感日-基线])之间的残差变化。P每个队列比较进行14次Bonferroni校正。

使用Welch 2样本评估各组间累积ILI负担的差异t测试(2-tailed)。P每个队列比较进行3次Bonferroni校正。

采用Mann-Whitney方法计算TTRB组间的差异U测试和P用36个不同的试验(3个平滑条件× 6个TTRB方法× 2个队列比较)分别对每个活动特征的值进行Bonferroni校正。

患者报告结果的数字相关性

进行两两相关性，以评估ILI数字测量值与患者报告结果(PROs) ILI主观测量值之间关系的方向、强度和意义。使用斯皮尔曼秩序相关来适应数字测量和PROs的倾斜分布。P根据Benjamini-Hochberg程序，对3105个测试进行了错误发现率校正:23个PRO变量× 135个可穿戴传感器变量([126个TTRB特征，包括7个最初探索的传感器数据特征× 3个平滑函数× 6种TTRB计算方法]+[9个累积负担特征，包括3个最初探索的传感器数据特征× 3个累积负担窗口])。为了简化和减少冗余，这里只介绍了这些特性的一个子集。

软件

使用R和Python标准包来编译数据集并为分析做准备。在R中使用以下包进行统计分析:统计数据(版本3.6.4),lme4(-25年版本1.1),Hmisc(4.5.0版),影响(4.2-0版本)，以及gtsummary(1.3.5版本)。可视化是在R中使用包创建的ggplot2(版本3.3.0)。

伦理批准

FluStudy2020方案由wirb -哥白尼小组机构审查委员会审查并批准(研究编号:1271500)。所有参与者在入组前均获得书面知情同意。HTRI研究(NCT04245800)方案由wirb -哥白尼小组机构审查委员会(研究编号:1271380)批准，并在所有参与者入组前获得书面知情同意[29］．

结果

人口统计和基线特征

在招募时，10,004人被纳入FluStudy2020，其中1738人(17.4%)在研究期间经历了ILI事件。在这1738名参与者中，1470人(84.6%)拥有来自至少1个通道(步数、睡眠或HR)的可穿戴传感器数据，这些数据可以有效地纳入分析方法为数据质量标准)，并纳入最终的ILI人群(即分析人群)。共有5229名参与者参加了HTRI研究，其中8名(0.2%)同时参加了FluStudy2020研究;因此，只考虑他们来自FluStudy2020的数据进行分析。在剩下的99.8% (5221/5229)HTRI参与者中，21.6%(1130/5221)经历了ILI事件，其中85.4%(965/1130)拥有来自至少1个通道的可穿戴传感器数据，可用于分析。

在结合FluStudy2020和HTRI数据集后，最终的ILI人群包括2435名参与者(每个通道:步骤有可分析数据的患者数量，n=2329, 95.6%;睡眠，n=2316, 95.1%;HR, n=2206, 90.6%)。最终ILI人群的大多数参与者年龄为18 - 49岁(2183/2435,89.7%)，女性(2080/2435,85.4%)和白人(2175/2435,89.3%;表2)．

ILI人群包括14.9%(364/2435)通过该研究提供的家庭测试检测出流感阳性的参与者和83.1%(2024/2435)自我报告的症状符合ILI预先指定的临床诊断标准的参与者:经历发烧、至少一种呼吸道症状和至少一种全身症状的组合。其余1.9%(47/2435)的参与者被纳入ILI人群，因为他们自我报告被医生诊断为流感或自我报告被开具抗病毒药物。在报告患病期间求医行为的参与者中(1988/ 2435,81.6%)，31.1%(618/1988)的参与者报告进行了医疗访问。

利用可穿戴传感器测量的ILI负荷特征:步骤

在整个研究期间，ILI人群平均每天走8019步，每天非休息时间的15%用于活动，每分钟走>50步(在所有非零步的分钟中)，以下称为活动时间。

在ILI活动期间，参与者的每日总步数发生了变化。就在ILI发病前，每日步数从基线值开始下降，在第0天(症状发作日)观察到峰值变化，当时参与者平均每天减少2516步(图2)．这种模式在流感测试呈阳性的参与者子集中加剧，他们在第0天平均减少了4218步(图2)．在ILI天数与基线的统计比较中(包括整个ILI人群)，在−1至+9天，每日总步数的差异显著为负(P< .005;表S1多媒体附件1)．累积的ILI负担(即每日与基线的偏差之和)相当于12,594的平均损失(标准差26,527;median - 11,108, IQR - 26,633 - 2372;图S1多媒体附件1)步数，ILI事件后总每日步数的中位数TTRB为3天(IQR 1-6天)。

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在ILI事件中，活动时间也从基线值下降。在ILI人群中，活动时间的平均变化峰值为每日总分钟数的- 4%，在第0天和第1天观察到(图2)．在流感测试呈阳性的参与者子集中，第1天活动时间的峰值平均变化为−8% (图2)．在统计比较中，与ILI发病相比，活动时间明显少于基线值(- 1天至+6天)(P<措施;多媒体附件1，表S1)。ILI事件后活动时间的中位TTRB为3天(IQR 1-6天)。

使用可穿戴传感器测量的ILI负荷特征:睡眠

在整个研究期间，ILI人群的参与者平均每天睡眠427分钟(7.1小时)，平均睡眠效率得分为89.2%。

ILI事件期间睡眠时间发生变化。在ILI发病前不久，睡眠时间从基线值开始增加，变化峰值出现在第0天，当时ILI人群的参与者平均睡眠时间比基线值多43分钟。在流感检测呈阳性的参与者中，变化的峰值出现在第1天，当时他们的睡眠时间比基线值多87分钟(图2)．统计检验结果显示，与基线值相比，ILI人群在−1至+5天和+9天的睡眠时间显著增加，在第0天和+1天的统计时间增加了43分钟(95% CI 37-49;P<措施;表S1多媒体附件1)．在整个ILI事件中，睡眠时间的累积ILI负担平均增加了182.7分钟(SD 542.4)(中位数150.1,IQR−124至476;图S1多媒体附件1)， ILI事件后每日睡眠时间的TTRB中位数为3天(IQR 1-5天)。

在ILI事件期间，睡眠效率从基线水平开始下降，从第1天开始，在第0天达到峰值，当时ILI人群的平均睡眠效率比基线水平低2.34%。在流感检测呈阳性的参与者中，变化峰值为- 3.62%，也出现在第0天(图2)．在统计测试中，在ILI人群中观察到的睡眠效率的负变化在−1至+4天内是显著的(P<.001)，第0天的峰值统计差异为−2.3 (P<措施;表S1多媒体附件1)．ILI事件后睡眠效率的中位TTRB为3天(IQR 1-5天)。

利用可穿戴传感器测量ILI负荷的表征:RHR

整个研究期间的平均RHR为68 bpm。RHR在ILI发病前不久开始高于基线水平，并在ILI事件发生期间持续数天升高(图2)．RHR在第8天降至基线水平以下，随后再次小幅上升至基线水平以上，持续时间比最初的升高期更长。参与者的RHR在−2天至+6天显著高于基线水平(P≤.001)，在+8和+9天显著低于基线水平(P=。002年和P<。001年,分别;表S1多媒体附件1)．与基线水平相比，最大的变化是1.8 bpm，这是在+1天观察到的(图2)．在流感检测呈阳性的参与者子集中，RHR的峰值增加为3.2 bpm (图2)．在整个ILI人群中，RHR的中位数TTRB为10 (IQR 1-22)天，RHR δ (RHR与前一天的变化)的中位数TTRB为6 (IQR 1-15)天。

PROs的数字相关性

可穿戴传感器数据显示，与患者报告的ILI关键症状的严重程度和持续时间以及生活质量结果具有统计学意义，但相关性较弱。在ILI事件发生过程中，每日步数和睡眠时间的ILI总负担与患者报告的发烧、咳嗽、头痛、肌肉疼痛、发冷、疲劳和生活质量结局(漏工作小时数;图3)．疾病持续时间的可穿戴测量是基于每个可穿戴传感器特征的TTRB得出的，该特征表征了与参与者典型日常活动模式相关的il相关偏差的持续时间。对于主要ILI症状(包括发烧)，TTRB测量也显示出与患者报告的症状持续时间和症状严重程度有统计学意义但弱相关性;咳嗽;肌肉酸痛;发冷;疲劳;和生活质量指标，特别是缺勤时间(图3)．

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队列比较:寻求医疗保健的参与者与未寻求医疗保健的参与者的ILI负担和TTRB的可穿戴测量

寻求医疗保健的参与者被定义为那些自我报告他们因ILI接受了初级或紧急护理的人。因ILI事件寻求医疗服务的参与者与未寻求医疗服务的参与者的人口统计学特征和基线特征相似，除了寻求医疗服务的参与者年龄(85/618,13.8%年龄≥50岁)比未寻求医疗服务的参与者(126/1380,9.1%年龄≥50岁;表S2多媒体附件1)．在研究期间，流感检测结果呈阳性的参与者中，寻求医疗保健的比例大于未寻求医疗保健的比例(160/618,25.9% vs 197/1380, 14.3%)。

中每个可穿戴传感器功能显示了寻求医疗保健的参与者与未寻求医疗保健的参与者的逐日ILI负担图4A.寻求医疗保健的参与者比不寻求医疗保健的参与者每日损失的最高步数多1765步(表S3)多媒体附件1)．此外，护理寻求者失去的活动时间明显多于非护理寻求者(表S3)多媒体附件1)．在寻求医疗保健的参与者和不寻求医疗保健的参与者之间，平均总每日步数的ILI总负担存在显著差异(Δ−11016;95% CI−13676 ~−8356;P<措施;图4B).在+1、+2和+9天，寻求医疗保健的人在睡眠时间方面的ILI负担也明显大于不寻求医疗保健的人(图4A).在ILI事件过程中，寻求医疗保健的参与者的平均睡眠时间比不寻求医疗保健的参与者多159分钟(Δ 159, 95% CI 103.7-214.1;P<措施;图4B).在第0天和+1天，寻求医疗保健的人的睡眠效率得分明显低于不寻求医疗保健的人(图4A).此外，在第0天和+1天，寻求治疗的患者与未寻求治疗的患者相比，RHR的基线升高显著更高(图4一个)。

最后，在ILI发病后，寻求医疗保健的参与者往往比不寻求医疗保健的参与者具有更长的可穿戴传感器特征TTRB (图4B);每日总步数延长2天及4天(U= 291474;P≤.001)和RHR的日变化(RHR δ;U= 294092;P<.001)，分别适用于寻求保健的人。

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队列比较:确诊流感感染患者的ILI负担和TTRB的可穿戴测量与仅报告ILI症状的患者的比较

研究期间确诊流感感染的参与者(流感阳性队列)和仅出现ILI症状的参与者(仅出现症状队列)的人口统计学和基线特征相似;表S4多媒体附件1)．中每个可穿戴传感器特征显示流感阳性和仅症状队列的逐日ILI负担图5A.在0 - +6天，流感阳性组比只有症状组损失的步数明显多(图5一个;表S5多媒体附件1)．流感阳性组和仅有症状组在每日总步数上的整体ILI负担差异显著(Δ - 12,764, 95% CI - 16,235至- 9292;P<措施;图5B).流感阳性队列在第0天至+3天和+5天也明显损失了更多的活动时间，并且在第0天至+2天和+8天的睡眠时间上比仅出现症状的队列经历了更大的ILI负担(图5A).在ILI事件的整个过程中，流感阳性队列的睡眠时间较基线的变化比只有症状的队列多239分钟(Δ 239, 95% CI 175.7-301.6;P<措施;图5B).流感阳性队列在0天至+4天和+7天至+9天的基线RHR变化明显大于仅症状队列(图5A).在+1和+2天，流感阳性队列的RHR比只有症状的队列高1.6 bpm (图5一个)。

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与仅有ILI症状的队列相比，流感检测呈阳性的参与者在可穿戴传感器特征上也表现出更长的TTRB;每日总步数延长3天(U= 224057;P<.001)，睡眠时间延长1天(U= 224057;P<.001)， RHR δ (U= 256776;P<措施;图5B)。

讨论

主要发现及与先前工作的比较

我们的研究结果为可穿戴传感器区分流感患者和非流感患者的潜力提供了证据。我们对实验室确诊流感的参与者的可穿戴传感器“表型”进行了表征。在所有可穿戴传感器测量中，流感检测呈阳性的参与者比仅报告ILI症状的参与者表现出更大的基线值偏差和更长的TTRB。可穿戴传感器数据的变化一般出现在症状出现前一天，高峰出现在症状出现当天或症状出现后一天。使用商用可穿戴传感器检测COVID-19也得到了类似的观察结果，这表明可穿戴传感器可以在个人意识到其症状之前为ILI的发病提供客观的早期预警信号[14，19，20.］．与病毒性上呼吸道感染的其他常见原因(不包括SARS-CoV-2)相比，流感的临床严重程度更大[30.，31］．与其他ILIs相比，个人流感经验的这种差异似乎可以通过可穿戴传感器检测到。在本研究中，仅症状队列的基线特征与流感阳性队列的基线特征无显著差异。然而，只有症状的队列不一定被解释为流感阴性，因为一些未被诊断检测发现的流感感染参与者可能被包括在该队列中，这可能会稀释观察到的差异。ILI的季节性发病率通常估计为5%至20%，但最近的一项研究表明实际发病率较低[32］．FluStudy2020(1738/ 10004, 17.4%的参与者)和HTRI(1130/5221, 21.6%的参与者)观察到的ILI率与季节性估计大致一致。

一项对20万名Fitbit用户的回顾性研究表明，可穿戴传感器数据可以预测个体和群体水平的ILI [33］．当纳入Fitbit数据时，模拟的ILI率与疾病控制和预防中心报告的ILI率密切相关，特别是RHR升高(比用户平均水平高出0.5 SD)，同时睡眠效率降低(>比用户平均水平低0.5 SD)。同样，一项基于活动变化量化ILI人群负担的研究表明，可穿戴传感器可用于根据每日总步数估计个人和国家层面的ILI负担[12］．其他研究表明，可穿戴传感器可能会捕捉到人体内部的微妙变化，这些变化可能是SARS-CoV-2感染的信号[14，15，18，19，21，23］．一项研究表明，与非COVID-19 ILI患者相比，COVID-19患者患病前和患病期间的RHR升高存在差异[20.]，尽管另一项研究警告说，在收到COVID-19检测结果呈阳性后，佩戴者行为变化的潜在影响[18］．此外，一项小型队列流感挑战研究表明，当与机器学习方法相结合时，可穿戴传感器数据可用于预测感染状态和严重程度[34］．结合可穿戴传感器和综合征数据的机器学习方法也已被探索用于预测COVID-19 [16，21，22，35］．我们的研究结果证实了在ILI事件期间可穿戴传感器测量的这些报告变化，并使用大量现实世界人群详细说明了它们与症状严重程度和持续时间的相关性。此外，我们的发现进一步强调了商业可穿戴传感器作为被动监测健康和感染监测工具的潜力，不仅在人群水平上，而且在个人水平上。

目测组级时间序列(图2)显示，在基线期间，日常可穿戴传感器测量的变化比ILI事件期间略微多一些。这可以用两个因素来解释。首先，尽管参与者在健康期间的日常生活可能会有很大的变化，但在患病期间，事件的轨迹会更加典型。当参与者的数据流与他们的ILI启动集对齐时，这在视觉上变得很明显。其次，由于数据密度标准针对ILI事件期间(即−4天至+9天)的密集数据覆盖进行了优化，因此这段时间在时间序列的每个点上包含的参与者数量最多。在此期间，较大的样本量导致较小的平均值SE(较小的误差带)图2)，在许多情况下，是一个更平滑的时间序列。此外，在ILI活动期间，RHR有一个有趣的变化模式(图2)．具体来说，RHR在症状出现前升高，并在疾病的头几天保持升高，然后降至基线水平以下，回到升高水平，最后趋于平稳。在之前关于流感和COVID-19的研究中，也报告了类似的人力资源数据模式[15，20.，33，36］．目前，我们对这一现象还没有明确的临床解释，但它在研究和ILI人群中的持续存在表明，它有生理基础，而不仅仅是人为基础。

我们之前报道过，因ILI寻求治疗的个体(来自同一数据集FluStudy2020)比没有寻求治疗的个体经历了更严重的症状[37］．在这里，我们使用可穿戴传感器数据显示，寻求治疗的参与者的ILI负担和持续时间比不寻求治疗的参与者更大。这可能反映了可穿戴式传感器检测更严重疾病表型的能力(如流感检测呈阳性的参与者与仅报告ILI症状的参与者)，而不是可穿戴式传感器与寻求护理行为之间的独立关系。尽管如此，这些发现表明，可穿戴传感器可以作为ILI严重程度的一种有用的被动和非侵入性代理，反过来，可以在预测ILI的就医行为方面发挥作用，这可能有助于为医疗资源规划和分配提供信息。

我们还发现，患者报告的关键ILI症状的严重程度和持续时间与商业可穿戴传感器的数据(包括基线变化的大小、累积负担和多种可穿戴传感器测量的TTRB)之间存在一致的、具有统计学意义的弱相关性。这项研究是在完全远程的环境中进行的，使用的数据来自市售可穿戴传感器和参与者自我报告的症状;这些数据本质上比临床测量(如植入医疗设备、医生或专家报告的评估以及医疗记录)更具变数。虽然观察到的相关性按照传统标准不是“强”的，但它们在统计上是显著的、连贯的和有意义的。

限制

本研究有一定的局限性。首先，样本不能代表总体。参与者以白人为主，女性，年龄<50岁。由于纳入标准的原因，研究设计也可能存在一些偏差。例如，参与者被要求拥有Fitbit设备;那些拥有Fitbit设备的人可能比一般人更有健康意识，也更积极锻炼身体。事实上，本研究调查人群的平均每日步数(约8000步)略高于美国成年人的估计步数(约6500步)[33］．虽然这可能代表了真正的差异，但在不同的研究中使用不同的传感器所产生的测量误差(例如，计步器读取的步数比加速度计要少[33)可能提供另一种解释。此外，在ILI日缺乏足够可穿戴传感器数据的参与者被排除在分析之外;因此，数据集只包括对可穿戴传感器有强烈坚持的参与者。作为一项探索性观察性研究，我们没有明确选择具有代表性的人群;未来的研究可能会寻求改善代表性。参与者在一天中回答调查的时间和他们如何解释问题的人际差异可能影响了数据集。在这项研究的一部分，参与者每天报告他们的症状，对他们当前健康状况的过度警觉可能影响了他们的身体活动模式和寻求护理的行为(例如，观察者偏见)。

值得注意的是，研究期间的一部分时间恰逢COVID-19大流行，这可能也影响了求医行为。由于卫生保健服务不堪重负，参与者可能更有可能推迟或避免寻求治疗，并尽量减少感染COVID-19的风险。此外，在大流行期间的研究期间，COVID-19缓解措施可能减少了流行流感。此外，远程收集流感诊断检测结果也带来后勤方面的挑战，这可能导致将流感阳性病例错误地归类为“只有症状”病例。后勤方面的并发症导致一些流感诊断包未能及时交付给与会者，一些检测材料在COVID-19大流行期间无法获得。参与者可能因为延迟或错误地收集和返回他们的样本到实验室而被错误地检测为阴性。两项研究之间流感检测试剂盒交付的时间差异也表明，FluStudy2020参与者收集流感检测样本的时间可能略晚于HTRI研究参与者，后者的诊断试剂盒是随身携带的，而不是按需发货。不可能估计这些因素的影响，但它们的净影响可能是低估了流感检测呈阳性的参与者和仅报告症状的参与者之间可穿戴传感器数据特征的观察差异的大小，因为仅报告症状的人群可能包括流感阳性但无法诊断的个体。最后，非线性模型或其他机器学习技术可能更适合这些研究。

结论

总之，使用可穿戴传感器数据，我们根据ILI患者的诊断状态和求医行为对两组患者进行了特征分析。我们展示了流感阳性患者与仅报告ILI症状的患者以及寻求护理者与非寻求护理者之间不同的可穿戴“表型”。虽然我们的研究结果本身不能代替正式的实验室诊断，但我们的研究结果为商业可穿戴传感器作为流感感染早期检测系统的潜力提供了进一步的支持证据，设备用户可能会收到寻求治疗、进行诊断测试甚至隔离的数字建议。可穿戴传感器也有可能区分寻求护理的人群和不寻求护理的人群，这可能有助于为未来的卫生保健资源规划提供信息。未来的研究需要验证早期检测和寻求治疗的预测算法。