基于风险的患者特异性抗菌治疗临床决策支持系统(iBiogram):设计和回顾性分析

简介

背景

耐抗生素感染在美国和全球范围内普遍存在，是对人类健康的紧迫威胁[1，2］．在美国，每年发生超过280万例耐药感染，导致治疗延迟或无效，住院时间延长，死亡风险增加[1］．接受与其体外感染易感性相匹配的早期经验性治疗的患者，其生存可能性最高可提高12倍(30天粗死亡率)[3.]，停留时间较短(LOSs) [4]，以及较少的长期后遗症[5］．与此同时，过度使用和处方过于广泛的抗生素会增加抗菌素耐药性(AMR)的风险，在行为和生态反应之间形成正反馈循环，使跨越社会行为、生态和技术维度的恼人健康困境持续存在[6］．为应对COVID-19大流行而增加抗生素使用说明了这种复杂性，有可能进一步放大抗生素耐药性的风险[7，8］．

为了应对当今的全球抗菌素耐药性危机，主要机构(如世界卫生组织、美国传染病学会、疾病控制和预防中心、卫生保健研究和质量局以及临床和实验室标准研究所)建议卫生保健机构生产并向临床医生分发来自当地的抗生素，主要是作为抗菌素管理工作的一部分[9，10］．抗生素图表传统上是一个机构内局部耐药性模式的高级打印表格摘要。这些表没有考虑到许多已知影响抗菌素敏感性的因素[11，12]，即使这些资料可在电子健康档案(EHR)内查阅。

最近的机器学习报告表明，电子病历数据可以预测易感性，尽管通常适用于单一疾病类型[13-15］．例如，Yelin等[13]使用了超过70万例社区发病尿路感染(UTIs)的数据集，显示先前使用抗生素可以预测AMR。底层的机器学习技术需要大量的数据集，因此最适合于常见的感染，如不复杂的尿路感染[13，15］．对于较小的数据集，需要不同的方法，例如，了解罕见的患者特异性因素或局部易感模式的影响。

很少有医院将患者特异性和流行病学信息纳入传统的抗生素图[16]或临床决策支持系统[17-19］．已开发出单位特异性或综合征特异性抗生素图[20.-22］．可视化分析软件已被研究作为一种工具，用于在电子病历中集成关于患者风险因素的数据，这些因素具有孤立的特异性敏感性[23］．TREAT系统是最全面、记录最充分的诊断和抗微生物决策支持工具之一[24，25］．TREAT使用复杂的因果概率网络[24将专家知识与启发式和当地抗生素敏感性数据相结合。在2013年的一项多国随机对照试验中，住院患者使用TREAT可降低LOS(1天)，但在考虑了所有变量后，未显示出死亡率益处[25］．

抗菌药物管理临床决策系统综述[17-19]发现，缺乏证据表明这些系统纳入日常临床工作流程后可以降低死亡率和发病率，门诊和住院方法的不自然分离，以及缺乏与利益相关者就支持系统的需求和工作流程集成进行系统接触。最近的一项调查显示，只有44%的住院医生知道如何获取当地的抗生素图谱，他们更喜欢UpToDate或Sanford Guide等基于网络的资源[26］．这些基于网络的治疗指南并不像当地抗生素那样适合特定的医疗环境，但它们更容易获得，并为手头的病例提供明确的指导。因此，在第一次数字创新几十年后，尽管存在种种局限性，传统抗生素图谱仍然是当今最常用的抗微生物药物耐药性工具。

目标

在本研究中，我们将iBiogram作为一种数字CDSS，用于在缺乏明确抗生素敏感性的情况下进行数据驱动的抗菌药物选择。iBiogram通过将传染病决策支持作为一个复杂的社会技术问题进行检查，解决了上述讨论的局限性[6，27］．医生和CDSS必须共同努力，以补充对特定病例的理解，并指导当地流行病学、耐药可能性和相关的失败风险。在这种情况下，算法和人之间的共享表示是混合专家知识和数字工具的最佳品质，以实现高效的人类技术团队合作的关键[28］．共享表示建立了一种公共语言，用于在临床专业知识和机器推理之间进行转换，从而实现高效的人机协作。为此，我们探索了不同的患者信息和抗菌药物测试结果，展示了从这些数据中产生的见解的新可视化，并分享了与历史提供者行为相比评估新原型和基于风险的度量的结果。

方法

概述

我们系统地评估了一个综合临床数据集，该数据集横跨门诊和医院环境，包含抗菌药物测试、临床背景和患者因素。然后，我们确定了影响微生物流行率和AMR的局部因素，它们对死亡率的影响，以及它们如何结合起来影响抗生素治疗的成功。最后，我们开发并测试了一种决策支持工具，该工具可用于低风险的门诊环境(过度处方可能占主导地位)和住院环境(早期和准确的经验性治疗的风险和收益最大)。

数据来源与分析

我们分析了来自加州大学圣地亚哥健康科学(UCSDHS) 5年的抗生素敏感性分离测试数据和相关的未识别患者信息。该研究由加州大学圣地亚哥分校人类研究保护计划(机构审查委员会#161853)审查并批准。纳入2011年5月至2016年11月间有药敏结果的阳性细菌培养。内容包括已鉴定病原体;他们对经过测试的抗生素的敏感性;培养前、培养中、培养后的诊断信息;就诊前和就诊期间所开的任何药物;订货时的问题清单;以及一般的人口统计信息。

在分析之前，我们根据临床和实验室标准协会指南删除重复药敏试验来处理数据[9］．本研究不考虑在培养返回后进行的抑制抗生素和补充检测。国际疾病分类-10 (ICD-10)代码排序和出院时映射为综合征和流行共病;例如，败血症定义为血培养阳性和相应的ICD-10代码。中提供了映射的概述多媒体附件1．

我们研究了时间、人口统计学、指定综合征、药物和共病对致病细菌分布、易感性和临床结果的影响。采用Logistic回归计算经年龄和性别调整后的比值比(OR)，并对结果进行显著性筛选(P<.05)。评估无效治疗对临床结果的影响。通过评估处方治疗的7天全因死亡率和中位LOS的变化来确定关键组合。

使用Python statmodels包对年龄和性别进行了逻辑回归调整，以解释综合征类型和常见生物的显著差异，例如，女性UTI和革兰氏阴性细菌的较高比率，分析了因素和共病对致病细菌的最终分布、易感性和死亡率的影响。年龄被建模为分类变量(0-14岁，15-24岁，25-44岁，45-64岁，≥65岁)。年龄和性别的影响通过相互控制来评估。使用Mann-Whitney量表分析LOS的变化U从scipy包进行测试。以天为单位的效应量计算为中位数的差异，以解释偏态分布。

算法与iBiogram决策支持平台开发

为了分析和交流特定情况下风险因素的影响，我们开发了剩余的风险度量作为共享表示[28］．经验性抗生素治疗无效的风险计算为每种可能致病因子的个体耐药概率之和r_我由因果因素的概率来加权一个_我．n指可能的因果因素的数量:

通过选择最小值来计算联合治疗的剩余风险r_我在所有抗生素治疗中。结果是一个流行度加权的多抗生素抗生素图，我们称之为iBiogram。然后，我们开发了一个基于网络的iBiogram原型，其中所有统计上显著的因素都可以被共同选择，以生成以患者为中心的抗生素图，以及一组推荐的抗生素，对预测的生物具有最佳的覆盖范围。

iBiogram算法从一个知识库中提取抗生素，该知识库将抗生素与症状映射在一起。根据所选场景的可用测试数据对抗生素进行额外筛选，以防止由少数或在最坏的情况下，单一抗生素敏感性分离测试造成的夸大排名。生成所有可能的抗生素组合，并根据剩余的抗生素子集进行排名。脓毒症是目前唯一允许三种抗生素联合使用的综合征，阿米卡星和庆大霉素保留为第三种药物。

评价

利用6个月前的数据对iBiogram算法进行评估，并比较预测的性能最好的治疗方法与过去6个月的实际治疗方法和结果相比较。如果确定的微生物对任何处方或推荐的抗生素敏感，则医生的决定和iBiogram预测决定将被评估为成功。对于医生的经验性治疗选择，我们考虑了在培养前24小时到培养后8小时之间开出的抗生素。考虑到抗生素管理和已进行的死亡率分析，我们使用了Cressman等人制定的预测敏感性目标[29，根据死亡风险或延长LOS时间对特定综合征的潜在治疗方法进行排名。根据世界卫生组织农村环境福利和觉醒行动分类数据库，对处方和建议治疗方案的保护抗生素和基本药物的使用情况进行进一步评分[30.］．这种分类将治疗分为接触组这些药物具有广泛的活性，但耐药性风险最小，观察抗生素组这是高优先级的治疗方法，在没有管理的情况下，有产生耐药性的巨大风险储备组抗生素这些药物只用于威胁生命的耐多药感染。

结果

资料汇总

图1描述了ucsds在完整的5年数据集中对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的所有敏感性测试的概述。中提供了完整的表多媒体附件2．在这里，我们重新想象一个一般的静态抗生素图，总结患病率(点状区域)和耐药模式(红色表示患病率增加)。虽然打印的抗生素图只显示当前季度，但包含更多数据可以对特定患者产生更高的预测值，因为大量的病例减少了异常值的影响。对更大时间窗口的分析发现，季度抗生素图和数据之间没有显著差异，包括长达7个季度(多媒体)．

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影响微生物生态、耐药性、死亡率和LOS的因素

在UCSDHS，影响生物体流行率和耐药性的风险因素包括从众所周知的贡献因素(如先前使用抗生素)到更具体的见解(如特定移植史的影响)。图2描述了驱动AMR的主要因素，多媒体附录3-6提供额外的数据。对它们进行评估并报告为调整后的ORs，以适应生物体流行率(左)和耐药性(右)的变化。预期的影响因素包括性别、年龄和背景，例如患者是否在门诊、急诊或住院期间出现疾病。某些病史患者因素(如糖尿病、囊性纤维化、血液透析或移植史)与多药耐药菌率显著升高有关。例如，血液透析患者有更高的碳青霉烯耐药肠杆菌科(CRE;或2.4,95% ci 1.7-3.3)。与医疗保健相关的肺炎患者的风险增加不动杆菌(OR 3.4, 95% CI 2.7-4.4)， CRE (OR 3.3, 95% CI 2.7-4.1)，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA;或3.3,95% ci 2.7-4.1)。囊性纤维化在生态学和耐药性方面都表现出最强的影响，表现出剧烈的变化假单胞菌(或12.4,95% ci 11.4-13.5)， crpa(或22.7,95% ci 18.8-27.3)，Stenotrophomonas(OR 5.5, 95% CI 4.5-6.7)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(OR 1.7, 95% CI 1.5-1.9)，其他病原微生物显著减少。

根据对经验性治疗的敏感性，与综合征相关的7天全因死亡率以及中位LOS有显著差异。具体证候因素报道于图3．对于UTI或社区获得性肺炎患者，未使用活性抗生素对死亡率没有显著影响，也没有导致LOS发生微小变化，而与医疗保健相关的肺炎和败血症则显示死亡率和LOS显著增加。例如，当经验性抗生素对致病病原体无效时，伴有恶性血液病的院内败血症与增加的7天全因死亡率(OR 3.2)和LOS(+19天)显著相关。

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体验性治疗的耐药风险可视化

在过于广泛的经验性方案和治疗失败的风险之间进行艰难的权衡，需要一个共同的表述来解释已知的风险因素。考虑如下所示的场景图4在左侧，我们显示了一个过滤后的剩余风险抗生素图，显示了在急诊科出现社区发作性败血症患者的常见经验抗生素方案的性能(失败的机会)。在中间，我们考虑了与医院发病败血症相关的风险变化，而在右边，我们考虑了这些患者的恶性血液病亚群。

社区发作性败血症的抗生素图谱可以预测，在该数据集中，经常处方的万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦经验性治疗在11%的病原中失败。然而，在增加医院发病和血液系统恶性肿瘤因素后，失败风险分别增加到25%和28%以上，在严重败血症病例中，两者均低于推荐的完全覆盖目标或至少90%的覆盖率(剩余风险<10%)[29］．乍一看，达托霉素和美罗培南这两种不太传统的治疗医院发病败血症的一线药物，在这些人群中可能被认为是一种更好的经验性方案，仅剩下9%的失败风险。

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展望以人为本的抗生素图谱

在图5，我们提供了一个原型数字抗生素图，能够解释与共享这些因素的患者相关的特定生态的因素，以及相关的耐药模式和建议的抗生素及其预期覆盖范围。在这里，我们选择了过去8个季度在接受抗生素治疗时发生医院败血症的所有患者。在左边的面板中，我们可以看到这个群体中最普遍的病原体。用户可以向下滚动查看生物体的长尾。在右侧，显示了一个潜在治疗方法(可能显示1-3种药物)的列表，并显示了预测的覆盖范围，以及切换和显示剩余风险的能力。总的来说，使用患者因素、历史培养数据和抗生素处方规则的组合，用户可以很容易地选择关键因素，以生成针对手头病例量身定制的患者级抗生素图。然后，系统提供一个治疗方案列表(按预测覆盖率或剩余风险排名)，并建议提供者根据进一步的细节选择治疗方案，如患者的药物过敏史、对杀菌药物和抑菌药物的需求、首选给药途径、药物-药物相互作用和治疗费用。

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订购时的经验性治疗与iBiogram建议的比较

鉴于接受有效经验性治疗的患者更有可能存活，且生存期更短，我们根据最终的敏感性结果分析了处方经验性治疗的失败率，并将其与建议的iBiogram方案进行了比较(表1)．对于因UTI而就诊于急诊室的患者，最常用的抗生素处方是环丙沙星和头孢曲松，总体失败率为17.7%(85/479)，而建议的iBiogram治疗将在23%至15.1%之间。对于曾使用抗生素的急诊科UTIs患者，经验性治疗仅治疗74% (48/65;26.2%的失败率)，而建议的方案将实现3.6%-14.2%的降低。对于社区发病的败血症，最常用的处方药是哌拉西林/他唑巴坦和万古霉素，考虑到所有病例的总体失败率为8.1%(31/383)，而ibiogram建议的治疗为5.5%。然而，对于医院发病的败血症病例，有显著的相关死亡率，处方经验失败上升到16%(12/75)，而使用建议的抗生素为7.8%。最后，在恶性血液病患者的医院发病败血症病例中，我们发现死亡率和LOS与处方抗生素敏感性的相关性最强，我们发现经验性治疗的失败攀升至17.4%(4/27)，而建议的联合治疗仅在约13%的病例中失败。

讨论

语境研究

根据柯蒂斯所指出的科学差距[17]、罗森[18]和Laka [19]，本研究采用了系统的以人为本的方法来分析、可视化和操作与美国学术医疗保健系统中细菌感染的AMR、死亡率和LOS相关的因素，从门诊和急诊到住院和重症监护设置。我们的努力不同于机器学习方法，这些方法仍然局限于大型同质数据集，以及强大的TREAT程序[25]，其中包含了更多假定的知识，但可能会遗漏因素关联。这项研究反映了使用信息技术检测和消除细菌(DeBUGIT)等重大努力[31]、智慧抗微生物药物管理支援系统(WASPSS) [32]和EPiC IMPOC(强化、个性化和综合护理，在医疗点进行感染管理)[33，34]，他们都试图通过融合数据驱动的方法和专家共识或指南来优化细菌-药物组合。然而，我们建议将发病率和死亡率与临床和微生物学数据结合起来，在死亡率-效益背景下呈现失败的风险，这可能对临床医生在连续护理中平衡患者安全和抗微生物药物管理更直观。

我们对一个大型城市和郊区医疗保健系统中影响微生物生态和耐药性的因素进行了全面检查，为开发抗生素推荐系统奠定了基础，该系统可以支持临床医生在缺乏培养数据的情况下开具抗生素处方。我们确定了可用于创建定制的经验性抗生素选择的预测因素;然而，使用静态和非数字方法可能很难传达这些因素。仅凭这些因素也不足以做出最佳治疗决策，因为向处方者的建议需要将纯概率方法与临床启发式、专家指南和其他风险效益考虑相融合[24］．

我们清理并创建了一个新的细菌流行率和抗生素耐药性数据的图形表示。乍一看，这种方法可以看出，在遇到给定病原体的可能性和它们的预期耐药模式方面，比目前的纸质抗生素表更容易提供信息。这种方法还证明了在试图将数据映射到特定患者时，医院范围内的AMR静态视图的局限性，并立即表明更细粒度的特定于患者的数据可以为更好的决策提供信息。可以为数据的子集生成这样的图形概述，以生成和跟踪数据指纹抵抗模式。

复杂脓毒症病例图4强调对更精确、患者特异性和易于获取的抗生素图谱的需求之间的紧张关系，但也指出对临床医生的可操作支持需要对患者因素和可能针对某个机构的最佳实践有复杂的理解。例如，更仔细的检查和专家临床经验表明，达托霉素在抗甲氧西林方面可能比万古霉素没有什么优势金黄色葡萄球菌，只是增加了对万古霉素耐药肠球菌的覆盖范围，这通常在特定情况下遇到，如果在这些情况下忽略了经验，可能与更高的死亡率有关[35］．同样，使用第三种药物，如阿米卡星，一种潜在的耳毒性和肾毒性药物，比更安全的美罗培南和达托霉素联合使用的好处，只适用于CRE和CRPA发生率较高的特定风险人群，如囊性纤维化患者或有肺移植史的患者。在我们的数据集中，阿米卡星的强劲表现也突出了医院处方的潜在影响，因为阿米卡星很少使用，在研究医院中也没有常规储备，而其他氨基糖苷类药物更受青睐。利用抗生素耐药性数据在大范围内跟踪抗生素使用的能力，以及在不同处方做法的各个机构之间跟踪抗生素使用的能力，最终将重要揭示抗菌素管理的优先事项。

为此，我们开发了一个数字工具，将最新的医院数据与临床规则(这里是专家指南中的特定综合征抗生素)结合起来，作为选择抗生素组合的交互式精确工具。该工具涵盖了临床医生在连续护理过程中遇到的许多典型场景，从门诊患者尿路感染的经验性治疗，到出现在急诊室的脓毒症固体器官移植受者，以及复杂住院患者(如干细胞移植或囊性纤维化患者)的护理。值得注意的是，这种生态是高度区域性的，通常是医院特定的，强调需要结合当地的生物流行率、当地的处方和患者特定的风险因素。在未来，该工具可以很容易地集成到电子病历中，以便在规定的方案覆盖范围太广或失败的可能性高于可接受的水平时提醒临床医生。或者，可以建议更合适的治疗方案。最终，这些工具可以用于有复杂传染病史的个体患者，或作为门诊环境中的个性化抗生素表。这可能有利于那些经常感染的人，如UTI，反复败血症的透析患者，或具有高度特异性生态的囊性纤维化患者。

我们的数据强调了更具体的抗生素的潜在好处，以及专家临床医生继续仔细考虑基于病例的治疗方案的必要性。虽然这里提供的数据支持多维抗生素图谱的实用性，但它们也强调了设计一种平衡的工具的挑战，该工具可以对多种综合征提供概括性，并提供治疗方案，考虑到临床环境中广泛覆盖的迫切需要和对抗抗生素耐药性的威胁。结合特定患者群体的相关死亡率数据可能有助于应对这一风险，以便在低风险情况下使用窄谱抗生素方案，在高风险情况下可以短期保留更广泛的治疗方案。表1说明了这一点。在这里，我们看到iBiogram不仅区分了无死亡率综合征(UTI)和高死亡率综合征(败血症)，类似于提供者，而且还根据其他风险因素进一步定制了治疗方案。值得注意的是，提供者在UTI患者中开出了74%(48/65)至75.9%(364/479)的观察抗生素，而iBiogram仅在之前使用过抗生素的UTI患者中推荐观察组治疗。在败血症中，91%(21/23)至95%(71/75)的提供者处方为观察组，2.1%(8/383)至4%(3/75)的储备抗生素，而iBiogram系统仅在高死亡率病例中建议储备抗生素，提供了更好的经验覆盖率。

局限性和未来发展方向

研究的回顾性性质和EHR数据的质量是两个主要的限制。回顾性地从污染物中区分致病生物可能具有挑战性。因此，我们排除了许多没有相应ICD-10编码的阳性培养物。此外，许多感染在治疗时不进行培养或忽视了阴性培养。这导致在分析的EHR数据中存在选择偏差，仅记录阳性培养，可能导致对高敏锐度疾病的偏向。所提出的因素主要依赖于ICD-10编码，这些编码(1)限制粒度，(2)易于编码错误，(3)可能不能反映重要的未知因素，包括疾病的严重程度和时间。例如，仅根据编码无法区分脓毒症和严重脓毒症，血压或按压器的使用等医疗数据超出了这项工作的范围。此外，并非所有抗生素都针对所有分离株进行了测试。例如，我们机构很少对左氧氟沙星进行测试，因为它的耐药性模式与环丙沙星的耐药性模式非常接近。最后，新的抗生素不断投入市场治疗耐药生物，根据定义，回顾性数据将不包括最新可用的抗微生物药物。

与传统的抗生素图谱相似，这项工作中描述的原型目前只关注抗生素的覆盖范围，不考虑其他因素，如副作用或受限制的机构抗生素，也不区分给药方式(静脉注射还是口服)以及与其他药物相互作用的成本或风险。它也没有提供关于近期特定抗生素暴露或过去个人培养数据的患者特异性数据。最后，当前版本的iBiogram不包括较新的广谱抗菌剂的数据，如头孢他嗪-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦，这可能在CRE或CRPA设置中提供更合理和毒性更小的选择。

最后，我们建议这些方法可以应用于医疗保健系统之间的数据，以创建区域抗生素图[36-38]或与WHONET数据等国际数据库合作，在这些数据库中，该平台还可以扩展到资源有限的农村环境[39］．因此，数据集在广度、深度和历史上都在增长，机器学习工具和递归方法可能越来越多地应用于预测生态驱动因素和耐药性模式。

结论

总的来说，我们的目标是创建一个交互式的复杂因素的共享表示，临床医生必须导航有效的经验处方。为此，我们开发了CDSS，力求促进与用户的有效合作，通过在以用户为中心的工具中代表当地结果和当地生态，弥合临床指南、临床医生专业知识和数据科学之间的表达和推理差距。总的来说，我们认为这些工具可以改善临床和安全结果，减少因不适当抗生素引起的不良事件，为处方者提供实时建议，并降低AMR和护理成本。