人乳头瘤病毒疫苗接种后不良事件的主动监测:基于宁波市区域卫生保健信息平台的可行性试点研究gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

与药物不同，疫苗通常用于健康人群，因此目标样本要大得多，特别是对出生队列、儿童或孕妇。随着疫苗成功地控制了可用疫苗预防的疾病，人们对疫苗安全性，特别是罕见不良事件安全性的担忧日益增加[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．这些担忧可导致对疫苗缺乏信心和进一步的疫苗犹豫，其定义为尽管有疫苗接种服务，但延迟接受或拒绝疫苗，从而阻碍或破坏免疫规划的努力[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．尽管许可前试验可以评估疫苗与常见不良事件之间的关系，但这种类型的试验没有足够的能力来确定罕见疾病的一般风险。因此，应使用许可后监测的全面安全数据来评估疫苗的效益-风险比，使个人和卫生组织能够作出基于证据的决定[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

对免疫后不良事件的监测，特别是对免疫后不良事件的积极监测，应成为免疫规划的重要组成部分，以保证疫苗的安全性，并有助于建立公众信心[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．在世界范围内，主动监测AEFI的方法多种多样。在这些方法中，有两种因其稳健性和连续性而得到最广泛的认可和复制[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]:疫苗安全数据链(VSD)，由基于人口的分布式数据集组成[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]和IMPACT，包括以医院为基础的定向监测[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．这些系统主要是由发达国家创建的，发展中国家可用的此类系统有限[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．由于中国人口众多、面积广阔、种族和文化背景不同，中国疫苗安全的证据，特别是来自主动监测的证据，可以为全球疫苗安全工作做出贡献。gydF4y2Ba

近年来，随着中国医疗信息系统的发展，电子健康数据源的数量和对其应用的兴趣迅速增加[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]，这些电子健康数据库可能为药物安全监测和药物流行病学提供潜力[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．在电子卫生数据源中，区域卫生数据源已成功用于药物安全性评价和慢性疾病监测[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．然而，人们对这一数据来源在免疫后不良事件的主动监测方面的能力知之甚少，而且在开始任何疫苗流行病学研究之前，可行性评估越来越受到重视，这是必不可少的技术评估。在此，我们旨在利用宁波市区域卫生数据平台对人乳头瘤病毒(HPV)疫苗安全性主动监测进行可行性评估，包括对数据库利益相关者和组成部分的描述，对HPV疫苗安全性相关数据的完整性进行评估，并对不同数据源之间的数据链接进行检查。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究环境和数据来源gydF4y2Ba

宁波市位于中国浙江省境内(北纬28°51′—30°33′，东经120°55′—122°16′)，位于长江三角洲南翼，下辖4个县(余姚市、慈溪市、宁海市、象山市)和6个区(鄞州区、海树区、江北区、镇海区、北仑区、奉化区)，总面积9365公里gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba．2017年，全市人口为> 800万人，其中近600万人是宁波的一部分户口(即个人登记)。常住人口相对稳定，迁出率为4.1%，迁入率为11.1%。gydF4y2Ba

宁波市区域医疗卫生信息平台由宁波市卫健委于2011年最初设计并上线，旨在构建统一规范的医疗信息网络，促进医疗卫生服务。截至2015年，该数据库几乎覆盖了该地区居民的所有健康活动，87%以上的居民在数据库中登记了有效的健康保健标识。2016年，该数据库被国家卫生健康委员会批准并授予四级a级，这是当时中国国家卫生健康委员会区域卫生信息互联标准化与成熟度衡量的最高成就级别。gydF4y2Ba

问卷设计与实地调查gydF4y2Ba

基于以往研究的信息，我们制定了问卷调查和开放式访谈指南，以评估利用宁波市区域卫生保健信息平台对HPV疫苗接种进行主动监测的可行性。为了最终确定问卷和指南，来自药物流行病学、疫苗安全、医疗信息学和数据库管理的四名专家独立审查了文件并提供了反馈。然后，进行了两步调查，以收集数据所有者、管理层和其他工作人员的数据库信息。首先，我们通过电子邮件将问卷及其说明、研究目的的全面描述和完成期限发送给数据库工作人员。在收到问卷回复后，我们通过电话确认了与宁波的任何潜在差异。其次，我们采用开放式访谈指导原则，在实地访问期间与相关工作人员进行面对面访谈。gydF4y2Ba

数据库调查问卷共分为7个部分:(1)数据库基本信息;(2)电子病历数据库中的信息;(3)疫苗接种登记和母婴保健信息数据库;(4)不同数据源之间数据链接的方法和可能性;(5) 2017年HPV疫苗保护妇女的年龄分布;(6) 2017年疫苗安全主动监测相关核心变量的完整性;(7) 2017年EMR关键结果信息。gydF4y2Ba

访谈指南主要由3部分组成:(1)数据库的一般特点;(2)主动监测基本信息系统总体特征，包括疫苗接种登记、EMR、妇幼保健信息、癌症登记、死亡登记;(3)其他几个具体问题。gydF4y2Ba

该研究获得了北京大学制度审查委员会(IRB 00001052-18016)的批准。此外，所有的任务都由数据所有者的工作人员执行，在整个研究期间，调查人员无法访问原始数据。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

宁波的利益相关者和数据库组件gydF4y2Ba

宁波市数据库由宁波市卫生健康委建立并归宁波市卫生健康委所有，宁波市疾病预防控制中心经宁波市卫生健康委批准可运营和开发该数据库。数据库主要有两个数据源，分别是数字疾控平台和数字医院平台。前者由疾控中心控制，主要关注公共卫生，为全市提供统一的信息系统，包括综合初级卫生保健、慢性或感染性疾病监测、疫苗登记(儿童和成人)、死亡登记。医院数字平台中的数据是在医院提供常规临床服务时收集的，例如EMR，各个医院的信息系统通常不同，但国家卫生健康委制定了统一的标准来转换和上传这些数据，这些数据在宁波数据库中以近乎结构化的格式保存。此外，国家卫生健康委和疾控中心通过官方法规、标准升级、定期质量检查等方式，努力提高数据库数据质量。当地疾控中心还建立了一个机构审查委员会，审查科学研究过程中的伦理问题，保障隐私保护。gydF4y2Ba

HPV疫苗安全性主动监测数据源的特征gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba总结了宁波市数据库中HPV疫苗安全主动监测相关的5个数据源的特点;来自这些来源的数据每天都会更新并上传到数据库。一是居民电子健康档案主要由全科医生在居民到医疗卫生机构就医时创建;这些记录目前覆盖了宁波87%的常住人口。第二，所有疫苗接种记录，包括扩大免疫规划提供的免费疫苗或自费疫苗，均在免疫规划系统中登记。自2017年5月起，宁波市疾控中心强制要求对成年人进行疫苗接种记录登记。第三，从2015年开始，该平台整合了全市所有公立医院和大部分大型私立医院的新EMR和历史EMR数据。四是建立妇幼保健信息系统，纳入产前检查、产妇分娩、新生儿随访(至1周岁)等卫生保健服务过程中记录的数据，截至2016年，当地孕产期登记率提高到97%。最后，死亡监测信息系统主要包括死者的身份信息和医疗证明，可以追踪宁波市以外浙江省境内的死亡记录。gydF4y2Ba

免疫规划中HPV疫苗接种的特点gydF4y2Ba

从2017年到2018年，有两种类型的HPV疫苗:二价和四价。这两种都只对这个地区的女性开放。gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba描述了宁波市HPV疫苗接种人群的特征。在此期间，19328名妇女至少接种了一剂HPV疫苗。30-40岁的女性所占比例最大。四价疫苗接种比二价疫苗接种更多。此外，60例(60/19,328,0.31%)首剂似乎发生在宁波以外地区，这些数据没有追溯到数据库。gydF4y2Ba

我们还调查了与HPV疫苗接种相关的关键变量(例如，接收者身份证[ID]、姓名、性别、出生日期、地址、疫苗名称、接种日期、疫苗制造商、批号)的完整性，这些变量没有缺失数据。该系统没有教育、职业、身高、体重、吸烟习惯、饮酒等信息。gydF4y2Ba

EMR中利益结果的识别gydF4y2Ba

表3gydF4y2Ba显示第十版《国际疾病和相关健康问题统计分类》(ICD-10)代码有能力确定EMR中相关的安全性结果以及HPV疫苗接种后90天的疾病事件病例。使用标准查询语言和ICD-10代码从EMR检索病例的所有就诊记录，并删除重复记录。因此，对于2017年和2018年的数据，ICD-10代码可用于确定9-45岁女性的所有相关结局。其中系统性红斑狼疮1867例，占比最大。急性播散性脑脊髓炎仅2例，占病例比例最小。除了过敏性紫癜(HSP;118/1606(7.35%)，其他疾病的id漏报率接近或<5%，总漏报率为1.88%(173/9180)。gydF4y2Ba

此外，我们监测了HPV疫苗接种后90天内特定不良事件的风险。对于所有的剂量，我们发现了4例在HPV疫苗接种前至少1年没有疾病史的事件。在二价HPV疫苗接种后30天内诊断出2例类风湿性关节炎(RA)和视神经炎(ON)新病例，在二价HPV疫苗接种后90天内诊断出1例HSP新病例。四价HPV疫苗接种后90天内出现一例新的RA病例。gydF4y2Ba

未纳入数据库的医院不能诊断或治疗感兴趣的结果。关于病例验证，来自影像检查、实验室检查、组织学检查和其他医学检查的结构化数据可以直接在数据库中找到，而非结构化或自由文本信息，如主诉，可能需要从医院检索。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

可行性评估是提高研究方案质量和加快监管机构批准的第一步，反过来也是实际研究的开始[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．宁波市区域卫生保健信息平台覆盖全市，整合了HPV疫苗主动监测的基本数据源，包括免疫规划登记、EMR、居民健康记录、死亡监测等;这些数据可以使用唯一的国家ID或编码标识符进行链接。更重要的是，该数据库可以通过ICD-10编码敏感地识别感兴趣的结果，因此我们可以通过将HPV疫苗接种记录与来自EMR、死亡或其他数据源的不良事件联系起来，积极监测HPV疫苗接种后的风险。因此，该数据库可用于积极监测HPV疫苗接种后不良事件的研究。gydF4y2Ba

与之前工作的比较gydF4y2Ba

中国疾控中心于2015年建立了AEFI监测系统，这是一个覆盖29个省份的被动国家监测系统[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．然而，在主动监测方面，相关研究使用了传统的及时收集不良事件的方法，如电话或每日卡片，这些方法是在H1N1大流行期间设计和执行的[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．此外，尽管中国人口众多，地理面积广阔，但我们还没有发现一项试图为AEFI构建持续主动监测系统的研究[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．在国际上，一些国家已经开发了可持续的不良事件主动监测系统，使用基于人群的数据库，将疫苗历史与结果联系起来，如VSD [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]及获发牌照后快速免疫安全监测计划[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．在本研究中，考虑到宁波数据库中的关键数据组件与VSD和许可后快速免疫安全监测项目中的数据组件相似，我们认为这是中国的开创性工作——构建一种在疫苗上市后阶段积极监测AEFI的连续方法。此外，我们还可以将疫苗接种史与宁波数据库中的死亡记录联系起来，这可能会减少右删减数据的潜在偏差。gydF4y2Ba

在这项研究中，在具体的结果列表中，我们确定了HPV疫苗接种后90天内的4例事件。RA、ON和HSP的总发生率为8.84/10万剂二价HPV, RA的总发生率为3.75/10万剂四价HPV。这些不良事件无聚集性。考虑到RA的患病率为0.46% [gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]以及缺乏关于ON的大型流行病学研究[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]和HSP，不良事件发生率不够高，不足以作为安全信号。此外，一项最新的系统综述得出结论，任何类型的HPV疫苗都不会增加RA、ON或HSP的风险[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．但由于样本量有限，且中国女性的背景不同，全面评价中国HPV疫苗的安全性需要更大的样本量或更长的观察期。gydF4y2Ba

为了监测HPV疫苗的长期安全性，一个持续、可持续的监测系统是必要的。有几种方法可以设置控制以迅速识别和警报疫苗安全信号。首先，与历史对照或背景率进行比较，是一种确定疫苗接种后不良事件发生率是否高于背景率的方法，这不是由于偶然性[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba］．然而，由于HPV疫苗上市前的时间较短，在宁波数据库中进行这种比较可能不可行。最近发现了四种研究设计，并已广泛用于疫苗安全监测，包括自我控制病例系列(SCCS)、自我控制风险区间(SCRI)、队列和病例对照研究设计[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]，而SCRI和SCCS在模拟研究中已被证明是有效、合理的队列替代方案[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba］．在现实世界的研究中，使用自我对照分析，如SCRI和SCCS中使用的分析，是因为每个病例在短时间内都作为自己的对照，从而内在地调整了所有时间不变的潜在混杂因素，如性别、国籍和遗传易感性[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．在我们的研究中，鉴于数据库只能捕获该城市发生的安全结果和HPV疫苗的访问记录，我们很可能会在后续研究中对这些关键变量进行错误分类;例如，一些当地年轻女性可以在城外上大学时接种疫苗。此外，这些记录目前无法追溯到宁波的数据库，除非这些妇女返回宁波并使用相关的当地服务。gydF4y2Ba

因此，使用SCRI作为疫苗接种后评估风险的主要设计似乎是最合适的，可以最大限度地减少由于不完全疫苗暴露引起的错误分类偏差。作为辅助设计的队列研究可能提高统计效力[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．此外，还需要纳入更多的区域数据库，以提高风险估计的稳健性，特别是对于不同的亚人群或地区。gydF4y2Ba

限制gydF4y2Ba

一些潜在的障碍需要在进一步的研究中克服。第一，由于宁波市HPV疫苗接种率较低，应延长观察期，或纳入额外的地点。其次，应开发安全结果识别算法以提高性能，其正预测值>70% [gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．第三，迁移可能导致代表性人群的潜在偏倚或暴露和结果的错误分类，因此我们应该在未来的研究中考虑其影响。最后，应该解决数据之间缺失的环节，并与隐私问题相平衡。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

该研究基于中国区域卫生保健信息平台，提出了启动HPV疫苗接种后不良事件主动监测系统的可行方法。利用更长的观察期或包括额外的功能位点，有必要进行未来的假设生成和假设确认研究，以解决疫苗安全问题。gydF4y2Ba