危险和有害饮酒者的在线酒精评估和反馈:来自瑞典大学常规实践的AMADEUS-2随机对照试验的发现

介绍

瑞典的大学生和世界上其他地方的大学生一样，大量饮酒[1-2]。因为酒精会造成严重的不良健康后果和社会问题[3.-4，有必要进行有效的干预。瑞典大学通过全国26个地方学生保健中心提供旨在减少学生饮酒的预防服务。人力资源(即工作人员数量)不足以向所有有风险(危险)或有问题(有害)的饮酒者提供面对面的简短干预，尽管这种干预已被证明具有微小的有益效果[5-6]。即使提供，预计使用率也很低，而互联网有望提供更广泛和具有成本效益的干预措施[6，7]。

现有证据表明在线干预对学生的有效性好坏参半[6-8部分原因是未解决的方法挑战，包括预防损耗和评估反应性[9]。在2008年针对学生的在线酒精干预的叙述性回顾中，Elliott等人[10发现效果比不干预好，与其他酒精干预相当。在2009年的另一篇综述中，Carey等人[6]回顾了在线酒精干预的效果，包括26项针对学生的研究，发现短期内酒精消费量总体下降，各种酒精测量的加权平均效应大小约为0.13至0.29，随着时间的推移而下降。由于干预的内容、剪裁和方法(即，在家用电脑上登录网站或在办公室环境中进行干预)的异质性，疗效存在显著差异。[6]。在2009年对43个学生群体进行的在线干预的荟萃分析中，发现干预措施在短期(5周或更短)和长期间隔(6周或更长)内减少了消费的数量和频率，但效果较小(0.09至0.28)[11]。在2011年的一项综述中，包括19项随机对照试验(RCT)研究，其中学生群体代表了参与者的最大比例，发现学生群体每周饮酒和酗酒的显著减少，但由于研究方法上的弱点，这一发现是尝试性的[8]。在2014年的最新综述中，包括23项研究(其中大多数是在学生群体中进行的)，发现在线酒精干预措施在减少消费量长达12个月的时间内有效，平均消费量相差约1.5至2个标准酒精饮料[7]。

在成功解决研究设计问题的大型试点研究之后[12-14]，瑞典的AMADEUS-1试验[15-16在不寻求治疗的学生群体中，针对高风险和非高风险饮酒者，与没有接触的对照组相比，显示出很小但有益的评估效果，几乎没有额外的反馈影响[16]。AMADEUS-1采用了一种非常规的试验设计，学生们不知道他们正在参加试验[15]。基于这一非常规试验设计的单一评价研究，我们倾向于不改变国家系统的干预内容。考虑到这些因素，我们设计了随后的研究AMADEUS-2，作为一项传统的双臂随机对照试验设计，仅针对危险和有害饮酒者，使用单一筛选问题，不进行基线评估，以尽量减少评估反应性。4，17]。AMADEUS-2 [18目的是对瑞典学生保健中心的日常实践中使用的在线酒精干预国家系统，特别是在危险和有害饮酒者的关键目标人群中，提供进一步的评估。

方法

研究设计与假设

该研究是一项双组平行随机对照试验，其中常规提供单次在线酒精评估和反馈干预(组1)与非干预(组2)进行比较，延迟2个月进行干预，直到研究随访完成。瑞典是第一个通过学生保健服务对学生实施主动酒精干预的国家系统的国家。然而，瑞典各地的干预措施实施时间各不相同，我们利用了时间缺乏标准化的优势，在本有效性评估研究中在个体水平上实施随机分配。主要假设是干预组在2个月后会比对照组减少他们每周的总饮酒量。该研究获得了瑞典Östergötland区域伦理委员会的伦理批准(编号:2013/46-31)。

研究程序包括招募和随机化

这项研究是在瑞典26个学生保健中心中的9个进行的，每个中心为一所大学或学院提供服务。这些中心的选择是基于它们之前没有参与我们研究项目的随机对照试验。2013年3月，9所学院/大学的所有第二、四、六学期的学生(n=54,507)都收到了一封电子邮件，邀请他们回答一个关于饮酒的问题。如果符合参加试验的条件，则向他们提供允许完全知情同意的信息，这使得本研究与AMADEUS-1不同。受邀的学生人数因学院/大学的规模而异，从最小的学院(Gävle)的831人到最大的大学(隆德)的13102人。使用的单一筛选问题是酒精使用障碍识别测试(审核)问卷的第三项，即重度间歇性饮酒(HED)的频率[19]，这里使用3个月的时间框架。单一酒精筛查问题已被证实可在不同环境中识别危险和有害的饮酒者[20.-21这种类型的饮酒在这一人群中尤为重要[22]。男性每月饮用5杯标准饮料(瑞典为12克酒精)或以上，女性每月饮用4杯标准饮料或以上(两次或更频繁)的学生被认为有资格参加试验。Walters和他的同事[23他们同样担心避免对筛查产生反应。要避免的关键潜在问题是，评估和干预效果可能与试验中行为干预效果的偏倚估计相互作用[15，16，24]。

最初由参与研究的学生保健中心例行发送的电子邮件被修改为邀请参与研究。符合条件的同意学生立即随机分为干预组和对照组。随机化使用Java内置的随机数生成器完成(Java .util. random);因此，随机化是完全计算机化的，不使用任何层或块，所有后续的研究过程都是完全自动化的(由MB编程)。与AMADEUS-1试验不同[14]，本研究没有采用盲法。前一组立即获得干预，后一组被告知他们将在2个月后获得干预。两个月后，研究人员给两组人发了一封相同的电子邮件。这封电子邮件包含了参与后续调查的邀请，其中包括与干预组2个月前收到的基线干预中使用的相同问题和反馈类型。总共有4个提醒(总共有5个回复的机会)，最初是每周一次，然后间隔更短，最后一封邮件明确指出这是最后一次回复的机会，并给了2天的时间来回复。没有激励措施用于鼓励学习参与或保留。

干预内容

随机分组后，干预组只被要求完成一项评估。调查涉及性别、年龄、家庭状况和学习院系四个问题。饮酒量计算为过去3个月典型一周7天内每天的标准饮酒量(这一干预成分后来也被用作试验的主要结果，为尽量减少反应性，对照组未提供注释);其他问题探讨了HED的频率、过去3个月内单一场合标准饮料中最大的酒精摄入量、被认为与酒精有关的负面经历以及减少饮酒的动机(图1-3.）.然后，参与者收到由3份陈述组成的反馈，总结了他们的每周饮酒量、HED频率和过去4周内最高血液酒精浓度，并将饮酒模式与瑞典公共卫生研究所制定的安全饮酒限值进行比较[25]。此外，用绿色、黄色和红色表示风险状态，给出了风险水平的图形说明。之后是全面的规范性反馈，其中描述了参与者与瑞典大学同龄人相比的酒精使用情况(根据性别和年龄组进行了调整)，如果适用，还提供了关于减少不健康消费水平或模式的个性化建议。反馈显示在屏幕上，也可以由学生打印出来。在关闭这个页面后，我们立即将反馈的PDF版本通过电子邮件发送给了学生。评估及反馈措施的英文示范版本可在网上浏览[26]。

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样本大小

在日常实践和科学研究中，向大量参与者提供在线干预措施所涉及的边际成本很低，而且在满足发展成本后，远远低于其他简短干预措施[21-22]。因此，即使是非常小的影响也可能具有很高的成本效益，超过提供服务所涉及的基本门槛成本。这些观察结果使我们相信，为了检测到非常小的影响，样本应该尽可能大。为了协助研究计划，我们进行了一个说明性的功率计算。检测效应大小d=两组之间的0.1个标准差，显著性水平为5%，功率为80%，每组需要分析1600个人。假设随访率为50%，我们的目标是每组招募3200人(即总共6400人)。我们没有关于可能愿意参加试验的筛查阳性人数的数据，但假设大约70%的人会这样做，这意味着我们需要确定大约8000名危险和有害的饮酒者。为了确定这些参与者的数量，我们需要向大约40,000名学生发送电子邮件，平均回复率为40%(即n=16,000)，患病率为50%。我们不能对这些估计有信心，因为，例如，大学之间使用电子邮件的模式差异很大，在一些机构是强制性的，而在其他机构很少使用。因此，我们决定在9所高校进行研究，总在校生54,507人。

结果评价

本研究采用单个2个月的随访评估间隔，在此之后，对照组可以进行干预。因此，这项研究仅提供了有关干预措施短期效果的直接信息，尽管我们事先声明，如果我们没有发现短期效果，我们就不会期望有任何长期效果[18]。

主要结果是每周总饮酒量。这是按典型一周中7天中每天标准饮料中酒精摄入量的总和计算的，一周中每天的数据分别提供。次要结果是学生饮酒量仍高于国家指导标准的比例[25]、饮酒频率(每周饮酒天数)、每天饮酒量、筛查问题中定义的HED频率、最高估计血液酒精浓度(eBAC)以及改变的动机。

由于在研究开始时没有研究评估，此时的信息仅限于大学，学期，从发送邀请电子邮件到同意的时间，以及从筛选问题开始的HED频率。在随访中，我们获得了在研究期间不可能或不太可能被改变或差异改变的额外信息，我们使用这些信息来检查等效性:年龄、性别、体重、研究院系、家庭状况以及用于回答评估和反馈语言的语言(瑞典语或英语)。我们还使用了参与研究的措施(使用的设备，发送的后续邮件数量，以及完成随访前的经过时间)。

统计方法

所有结果在意向治疗原则下在随机分组之间进行比较(即包括原随机分组中所有随机个体)。随访时应答者的特征采用卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较t平均数比较检验。采用Wilcoxon秩和检验比较各组随访时间。采用线性趋势检验来检测响应比例与响应前电子邮件提醒数量之间的可能趋势。通过直方图和Q-Q图的目视检查来评估连续结果测量的偏度。偏态连续结局采用负二项回归分析，结果以减少百分数报告。饮酒量高于国家指导标准，通过逻辑回归分析，并以百分率降低报告。通过有序逻辑回归分析HED事件的频率，并以超过任何水平的几率降低百分比报告。所有的回归分析首先是不调整的，然后调整基线、年龄、大学和性别的HED频率，使用前两个作为连续变量(因此允许同一所大学的个体之间的依赖性);调整后的分析被先验地指定为主要结果。敏感性分析排除了随访评估中3个异常值，这些异常值报告的每周消耗值极端。

缺失的结果数据最初通过假设数据随机缺失(MAR)的全病例分析来处理。如果数据不是MAR，则无应答者与应答者存在系统差异，早期应答者可能与晚期应答者存在系统差异，后者可能与无应答者更相似[23]。因此，我们通过在应答者中使用负二项回归对个体回复之前所需的后续电子邮件数量的主要结果进行回归来探索MAR假设的合理性:显著关联将对MAR假设产生怀疑。为了考虑数据非随机丢失的可能性，我们拟合了Jackson等人的重复尝试模型[27]。该模型在负二项回归的标准软件中不可用，因此我们将其应用于对数(酒精消费量+ k)的线性回归，其中选择k=24单位/周以消除偏性。

仅对主要结局进行了基线、年龄、大学和性别时HED频率是否影响干预效果的检验，前2个作为连续变量。事后敏感性分析采用两阶段方法解释了不同大学对每周饮酒量的治疗效果可能存在的异质性。首先通过负二项回归分别在每所大学评估治疗对每周饮酒量的影响(将基线、年龄和性别作为连续变量调整为HED的频率)，然后在随机效应荟萃分析中结合。

结果

研究人群特征

图4描述参与者从邀请到跟进的流程。总共有1605名高风险(既危险又有害)饮酒者同意参加这项研究，并被随机分为干预组(n=825)和对照组(n=780)。在表1干预组和对照组在基线上比较HED的频率、期限和同意时间。一些规模较小的参与学院/大学只招收了一些有风险的饮酒者。对于一所大学(Gävle)， 4名被招募的参与者都没有被随机分配到对照组，因此该大学必然被排除在包括大学在内的剩余分析之外。两所大型大学(隆德和乌普萨拉)贡献了大约三分之二的参与者。在基线特征方面，干预组和对照组之间没有差异。

对照组更有可能参与随访(67.8%对49.0%，P<措施)。表2在随访中比较干预组和对照组这些应答者的特征。由于基线在两组之间存在差异，因此不太可能改变任何特征。就回复前的电邮提醒次数而言，回复所占的比例有显著下降(P= .02点)。

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主要发现

主要结果显示在表3．在所有主要和次要结果中，观察到干预组低风险消费的微小差异。然而，在初步调整分析中，这些差异都没有统计学意义。

额外的分析

效应修正分析没有显示任何统计学上显著的发现。然而，大学与随机组之间的相互作用存在差异P-值为。07。因此，我们在事后敏感性分析中探讨了这一点，允许治疗效果因大学而异。随机效应荟萃分析(图5)显示每周饮酒量减少了7%，这在统计上并不显著(95%置信区间为-16%至4%，P= .20)。经聚类调整后的分析置信区间比未调整分析的置信区间略宽。

我们还考虑了乌普萨拉(n=365)的统计学显著组间差异，其中每周饮酒量约低14% (95% CI -23%至-4%)，P=。(009调整)干预组比对照组。对乌普萨拉大学的3个次要结果的进一步分析也显示，每天饮酒的数量有显著差异，减少了13% (95% CI -23%至3%)。P=。饮酒频率和最高eBAC差异无统计学意义。

在对连续变量的偏度评估中，我们发现治疗组中有1个异常值(每周饮酒1044 g/周)，对照组中有2个异常值(每周饮酒1128 g/周和1524 g/周)。未排除的受试者报告的最大每周饮酒量为治疗组552克/周，对照组456克/周。因此，我们进行了没有这些异常值的敏感性分析。在这个分析中，没有先验地指定，主要结果的组间差异，每周酒精摄入量，在主要调整分析中，超过了传统的统计显著性阈值(减少8%，95% CI -15%至0%，P=。049调整;10%减少，95% CI -17%至-1%P=。02年未调整)。在主要调整分析中，次要结果没有统计学上的显著差异，尽管eBAC在未调整分析中具有统计学显著性(减少11%，95% CI 0%至21%;P= 0.047)，但在调整分析中未达到显著性(减少11%，95% CI -21% ~ 1%，P= 0。06)。

前面的分析假设数据为mar。主要结果与回复后续邮件前的电子邮件提醒次数(P=.71)，因此数据与MAR假设一致。另一项事后分析评估了同意时间，没有发现关联，因此没有证据表明数据不是mar。使用重复尝试模型和线性回归的分析表明干预效果降低了10% (95% CI -30%至10%)。

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讨论

该研究发现，没有强有力的证据表明瑞典国家系统对大学生主动在线酒精干预的短期有效性。然而，对主要结果的置信区间的检验(在表3)表明，这项研究不排除干预效果，每周总饮酒量最多减少13%。排除异常值的敏感性分析表明干预对减少每周总饮酒量有影响，尽管在该分析中获得的统计显著性应谨慎对待，因为该特定分析没有预先指定。我们没有理由预测以后会发生的影响，因为短暂的干预效果通常会随着时间的推移而减弱[5在解释研究结果时，必须注意到这项评估研究的短期性质。乌普萨拉对干预效果的最佳估计更大(每周总饮酒量减少14%，而瑞典全国减少6%)，具有统计学意义。这一发现应该被解释为假设产生，因为尽管预先规定了，但整个大学之间干预效果的差异在统计上并不显著。

我们没有统计能力来检测我们认为在本研究计划中值得获得的效应大小，这是一个明显的研究局限性。我们只成功地招募了目标样本量的四分之一，并且对主要结果(酒精消费量减少6%)所获得的效果的最佳估计具有明确的公共卫生意义。例如，它非常接近被认为适合实施面对面简短干预计划的效果大小[28]以及提高酒类价格的措施[29]。虽然我们开始评估一个全国性的系统，但我们只成功地招募了所有被邀请的人的3%，尽管许多没有回复的人会简单地忽略电子邮件邀请，因为与他们无关(例如，因为他们喝得不多或根本没有)。

与AMADEUS-1在参与率上的对比非常惊人。AMADEUS-2的常规试验招募不到1000名危险和有害饮酒者，提供了来自9所大学和学院的54,000多份初步邀请的随访数据。在AMADEUS-1研究中，在完成基线评估后，三组中有两组的1500多名危险和有害饮酒者提供了随访数据，其中约7800人提供了来自两所大学不到15000名研究对象的随访数据。即使考虑到不同大学在使用电子邮件方面的差异，采用知情同意的传统研究设计显然会对参与产生不利影响。然而，研究之间的其他差异应该铭记在心。AMADEUS-2提供了对危险和有害饮酒者影响的意向治疗评估，而由于研究设计的性质，只能在AMADEUS-1中对该组进行按方案分析。然而，AMADEUS-2的参与率暴露了旨在检测公共卫生意义的小影响的非盲法传统试验的局限性;在瑞典这个大约有1000万人口的国家，不可能对有风险的饮酒者进行全面的研究。考虑到参与率低，目前调查结果的外部有效性值得仔细考虑。

可靠地检测微小的影响是具有挑战性的，并且受机会的影响，也可能受到一些难以捕捉的背景因素的影响。例如，在学年内的随访时间可能是相关的，因为涉及酒精的校园活动可能会有所不同，并影响研究结果。本研究的初步随访是在临近考试时进行的。

差异损耗的程度为避免强有力的结论提供了额外的理由，因为存在选择偏差的可能性，即使我们的分析显示没有证据与我们关于缺失数据的MAR假设相矛盾。同样重要的是要注意，这种干预措施不是为了满足问题饮酒者的需要而设计的[30.]和在线干预延长几个会议或接触和/或人与人之间的互动可能是必要的。

此前针对大学生的在线酒精研究结果喜忧参半。6，7，29]。除了AMADEUS-1之外，很少有随机研究能够在这类或类似人群中拆除有效干预措施的组成部分。瑞典干预措施的内容与澳大利亚一所大学评估的THRIVE干预措施大致相似[31]和新西兰e-SBINZ试验干预措施，包括规范反馈、标准反馈(关于指南)和简短建议[32]。效果也大致相似，例如，与对照组相比，THRIVE的酒精消费量在1个月后减少了17%，在6个月后下降到11% [31]。在平行的e-SBINZ试验中，毛利人的一些效应更大，尽管非毛利人的效应更小[32，33]。AMADEUS-1 [16发现反馈对评估的效果几乎没有增加，迫切需要对干预内容进行详细的调查，以确定是否有可能开发出新的干预措施或干预成分，这些干预措施或干预成分能够产生比迄今为止所确定的更大的效果。这种在线学习的不发达与面对面简短干预的不发达类似[34]。

这项研究试图评价在相当数量的机构中现有的国家服务提供的有效性。虽然它没有提供强有力的益处证据，但目前尚不清楚现有的干预措施应该在多大程度上重新设计，如果有的话，基于这些发现和AMADEUS-1的研究结果。需要进行进一步的研究和发展工作，特别是考虑到所涉费用低，因此即使效果很小也可能产生很高的成本效益。关键的研究挑战是强有力地识别和控制干扰小影响可靠估计的偏差[24，25，27-35]。在这种情况下，直接比较现有在线干预与新候选干预的表现的随机对照试验是合适的。对这类工作的进一步投资不应减减对其他人口层面酒精干预措施的需要，例如提高价格、更好地控制供应和限制营销，以改变对酗酒的文化可接受性。现有的证据表明，这些类型的酒精政策最有可能是有效的，我们不知道是否或在多大程度上对整个人群进行个人层面的干预，如这里评估的，可能会增强预期的效果[36]。