患者报告的结果是超适应症处方的证据来源:来自PatientsLikeMe的数据分析

简介

适应症外处方在美国是一种合法且普遍的做法[1］．当制造商为特定目的开发一种新药时，美国食品和药物管理局(FDA) [2美国药品评估与研究中心在药品上市前对其功效和用途进行评估。然而，一旦药物进入市场，医疗保健提供者可以自由地为fda批准的目的(“适应症”)或任何其他目的开出该药——这种做法被称为“适应症外处方”。据估计，在所有主要药物类别中，21%的处方用于标示外用途[3.］．

标示外处方有潜力成为医学创新的源泉。开处方者可以发现现有药物的新用途，同时监测耐受性、安全性和有效性。在他们的实践中，他们可以将从治疗一个人中获得的洞察力应用到下一个案例中。4］．然而，处方医生可能没有足够多的病例来区分药物真正有意义的效果，是安慰剂效应还是患者自我改善的趋势。

标示外处方通常在没有医学证据支持的情况下开出[1］．据估计，21%的超说明书处方中，73%缺乏使用的科学证据[3.］．在许多情况下，患者可能受到不必要的、无效的甚至有害的治疗。例如，在过去，数百万女性接受预防性激素治疗，以预防骨质疏松症。然而，系统评估显示无治疗效果，并增加心脏损伤风险[5］．患者极不可能意识到FDA没有评估他们治疗的安全性和有效性，以达到他们使用治疗的目的。

2008年，FDA发布了一份指导文件，题为"关于未经批准的已批准药物和已批准或已批准的医疗器械的新用途的医学期刊文章和医学或科学参考出版物的分销良好转载规范" [2］．本指南为业界提供了关于含有标签外使用信息的流通期刊文章转载的建议，如使用莫达非尼治疗多发性硬化症(MS)的疲劳或使用阿米替林治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的唾液过多。不幸的是，该指南的应用有许多限制。首先，科学文献的质量和可接受性的非正式基准在不同疾病之间差别很大。例如，引用最广泛的一篇关于莫达非尼用于多发性硬化症疲劳治疗的论文被引用了近250次，但在其9周的终点仅包含65名患者，且未能发现剂量-反应效应[6］．第二，《指导意见》要求行业提供与之相抗衡的证据。然而，也许并不令人意外的是，有选择性报道的证据:许多适应症外试验没有发表，特别是当它们的发现不显著时[7］．这种影响肯定会因出版偏见而加剧;也就是说，发表有意义的发现比发表不重要的发现更容易。第三，可供选择的医疗条件的数量不一致;适应症外用药通常是“孤病”的唯一选择[1];对于许多疾病，并没有“批准”的治疗方法。例如，一项研究比较了批准的药物适应症和精神疾病诊断和统计手册第4版，文本修订版(DSM-IV-TR)发现89%的精神疾病缺乏经批准的治疗药物[8］．第四，条例只适用于最明显的推广手段，而未涉及继续医学教育介绍和活动，或在公司主办的活动、展览摊位或"详细介绍"访问中对医生问题的口头答复[9］．最后，有人指出，由于该指导意见没有法律约束力，执行起来不太可能。

因此，有必要收集证据来告知标示外处方。不幸的是，收集这些证据可能非常昂贵。开展一项临床试验，即为确定一种药物用于新目的的有效性所需的类型，每名患者的第一阶段试验费用为15,700美元，第三阶段试验费用超过26,000美元[10］．如果一种药物已经在标示外广泛使用，那么制造商可能就没有动力对其进行系统评估。

在这篇论文中，我们提出了一个新的证据来源来评估适应症外使用:通过在线社区输入的患者报告结果。越来越多的患者开始上网获取自己的健康信息，并与其他患者谈论共同的病情[11］．许多患者彼此和研究人员分享治疗方法和症状的建议和细节。临床试验研究人员越来越多地使用互联网来招募受试者、与参与者交流，甚至收集数据[12］．患者团体，如胃肠道间质瘤患者的救生筏小组，成功动员其成员研究研究性治疗的有效性[13］．在这项工作中，我们建议患者如何在在线社区中输入结果，通过扩大可用的证据基础，了解药物如何在适应症外使用。

为了进行这一分析，我们检查了PatientsLikeMe上报告的患者报告结果。PatientsLikeMe是一个基于网络的社区和研究平台，患者成员在这里分享他们的治疗、症状和病情的细节，旨在改善他们的结果[14，15］．病人加入专门为他们的病情设计的社区。在撰写本文时，有11个不同的患者社区和超过70,000名患者成员。该网站将会员的数据合成为交互式报告，以供审阅。每个成员都可以看到自己和他人的功能、治疗和症状随时间变化的图形表示，并可以查看聚合数据的报告。该网站包括患者添加到系统的每种药物和干预的交互式治疗报告。该报告包括服用的剂量、治疗的时间和治疗的评价，包括感知的疗效、副作用和负担。这些治疗报告可以建议不同用途药物的使用模式和有效率。

我们检查了阿米替林和莫达非尼这两种药物的患者数据，这两种药物被广泛开在适应症外，目前正在评估新的应用。我们记录了患者如何报告使用这些药物，以及患者的报告如何有助于更广泛地了解这些相对较好理解的药物。PatientsLikeMe为ALS、MS、抑郁症、帕金森病、纤维肌痛和慢性疲劳综合症患者提供社区服务。考虑到在这些社区中出现的高度疲劳、疼痛、唾液过剩和抑郁，该站点的许多成员可能是这些症状的治疗对象。

阿米替林(;盐酸阿米替林默克公司(Merck & Company Inc, Whitehouse Station, NJ, USA)是一种三环类抗抑郁药，由默克公司开发，于1961年在美国获得批准。它获得了FDA的批准，用于治疗重度抑郁症、临床/内源性抑郁症和渐开性抑郁症，但它通常被用于从慢性疼痛到尿床等其他症状的适应症外。由于阿米替林的抗胆碱能作用，该药物的主要副作用是口干。有14个涉及阿米替林的临床试验正在招募受试者(见clinicaltrials.gov)，反映出人们对其使用的持续兴趣。在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等神经系统疾病中，阿米替林被神经学家非正式地用于治疗抑郁症，以及超适应症治疗唾液过多、情绪不稳定、尿急和失眠[16]，尽管缺乏支持其使用的试验。即使在治疗抑郁症的适应症中，《渐冻人症指南》也指出:“关于对渐冻人症患者的抑郁症进行药理治疗，临床专家普遍认为[选择性血清素再摄取抑制剂]和[三环类抗抑郁药]是有帮助的，但尚未有这些药物在渐冻人症患者中的对照临床研究”[17］．像阿米替林这样的抗抑郁药被认为是未来超说明书用药研究的重要目标[18］．

莫达非尼(;Cephalon, Inc, Frazer, PA, USA)是一种唤醒促进剂，自1998年以来首次在美国上市，用于经批准的与睡眠障碍相关的用途，包括嗜睡症、轮班工作障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停。作为一种促进清醒的药物，它也被研究用于治疗包括MS在内的疲劳症状[19，纤维肌痛[20.]、慢性疲劳综合症[21，22，以及帕金森氏症[23-25］．在过去，制造商为这些适应症外用途而推广药物，导致了FDA的警告和罚款[2］．最近的回顾[19]评估了莫达非尼用于多发性硬化症疲劳治疗的多发性硬化症文献，认为这是一个“合理的治疗选择”，但警告说，迄今为止的试验规模较小(文献总N = 308例患者)，非盲法，且只有短期随访(中位随访12周)。有一些不良事件，主要是胃肠道的，但三分之一的研究根本没有报告不良事件。类似的方法问题也严重破坏了现有的其他疾病的超适应症研究。

在这项研究中，我们对这些药物的标签上和标签外使用的患病率、剂量、感知的有效性和副作用进行了事后分析。我们观察了整个网站和特定社区的使用情况。我们记录了社区使用的目的和他们报告的副作用。最后，我们开始观察不同目的的疗效差异，以了解这些药物对适应症上和适应症外适应症的作用是否相似。

方法

我们分析了患者成员输入的两种感兴趣的药物阿米替林和莫达非尼的治疗信息，跨越5个基于条件的社区:多发性硬化症、纤维肌痛/慢性疲劳综合征、肌萎缩侧索硬化症、情绪障碍(抑郁症、双相情感障碍和焦虑症)和帕金森病。在分析的时候(2010年5月24日)，这些社区有53928名成员。

患者完整的治疗历史，包括开始日期、接受治疗的目的、剂量(根据Multum数据库[Cerner Multum, Denver, CO, USA]提示为最可能的反应选项)、剂量变化日期和停止日期。成员可以添加一个以上的治疗历史，以表明重复试验的治疗。除了他们的治疗史，成员可以完成每次治疗的评估，输入副作用，副作用的严重程度(没有，轻微，中等，或严重)，负担(接受治疗的难度:完全没有，有点，有点，或非常)，和感知的有效性(无法判断，没有，轻微，中等，或严重)。在治疗报告和评估中(见图1)，系统会提示用户使用副作用和目的的词汇表，但如果他们愿意，也可以输入自己的自然语言。为了在患者输入的词汇表中聚合数据，使用《监管活动医学词典》(MedDRA MSSO, Chantilly, VA, USA)对患者产生的症状和副作用症状术语进行编码。

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结果

莫达非尼

在这五个社区中，有1948例莫达非尼的治疗史:1316例描述了分析时的当前治疗情况;因此，53928名成员中有1316人(2%)报告目前正在服用莫达非尼。

莫达非尼的使用在多发性硬化症社区中最为普遍，17,820名成员(6%)有1565份报告，其次是帕金森病(75/ 4789,1%)和情绪社区(136/14,483,1%)。1755年报道了1948年的目的(90%)莫达非尼治疗史(见表1， n = 1755)。总的来说，1755名成员中只有34人(不到1%)报告称自己是出于批准的目的服用莫达非尼(由睡眠呼吸暂停引起的嗜睡症和白天过度嗜睡;看到图1)．相反，大多数使用者报告称服用莫达非尼是为了治疗其他问题，包括全身疲劳(1201/1755,68%)和由自身状况引起的白天过度嗜睡或疲劳(288/1755,16%);不太常见的目的包括“脑雾”(61/ 1755,3%)——患者词汇表中用于注意力难以集中的术语，以及认知障碍(29/ 1755,2%)。

当以MedDRA系统器官类(SOC)术语来看待目的时，莫达非尼最常用于治疗“一般疾病和给药部位条件”(1277/ 1755,73%)，其次是“神经系统疾病”(415/ 1755,24%)。其他类别的回答都没有超过1%。

分析时，有726份关于莫达非尼的治疗评估报告和383份副作用报告。报告的最常见副作用分为MedDRA SOC“神经系统障碍”(134/383,35%)和“一般障碍和给药部位条件”(100/383,26%)。就个别副作用而言，最常报告的是紧张感(68/383,18%)、口干(60/383,16%)和焦虑(46/383,12%)。

在这些评估中，大多数用户(532/726,72%)将莫达非尼的有效性评价为最高反应类别:“主要”或“中等”(见表2)．这些有效性评级没有因目的而异。有一种轻微的倾向，认为该药对某些适应症外用途(如治疗多发性硬化症)比治疗嗜睡更有效。在这个系统中只有一个被批准的评估，具体来说就是嗜睡症。

阿米替林

有1394份阿米替林的治疗报告:53928名患者中有865人报告目前正在服用该药(2%)。

ALS虽然是一个小社区，但使用率最高。在分析时，社区中4060名ALS患者中有228人(6%)报告服用了该药，4060名ALS患者中有178人(4%)表示他们目前正在服用阿米替林。在1394份(86%)治疗报告中，1197份患者报告了治疗目的表3)．适应症外用药比适应症上用药更常见。在1197份报告中的104份(9%)中，患者报告称已批准服用阿米替林治疗抑郁症;最常见的是，患者报告服用该药是为了治疗失眠和其他睡眠问题(321/1197,27%)或疼痛(197/1197,17%)。SOC层面的调查目的发现，成员报告使用阿米替林控制各种系统的投诉，包括神经系统疾病(544/ 1197,45%)、肌肉骨骼和结缔组织疾病(115/ 1197,10%)和胃肠道疾病(103/ 1197,9%)。更广泛地说，在1197个报告的目的中，精神疾病仅占208个(17%)。值得注意的一个目的是在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中，220名患者中有88人(40%)服用该药是为了治疗他们的症状——唾液过剩。

总体而言，系统中有270份阿米替林的副作用报告。最常见的副作用与感觉困倦有关(在270份报告中报告了126次，占46%)，包括“虚弱/嗜睡/嗜睡”(在270份报告中报告了56次)，“白天嗜睡”(报告了34次)和“感觉虚弱”(在270份报告中报告了36次)。第二个最常见的副作用是口干(在270份报告中报告了78次，占29%)，第三个是体重增加(60/270，占22%)。

在这个例子中，有70个疗效评级用于抑郁症的批准目的，520个疗效评级用于标示外的目的表2)．在70名(40%)被调查者中，有28人(40%)将该药用于治疗抑郁症，而在520名(52%)被调查者中，有273人(52%)将该药用于治疗抑郁症。

讨论

通过在线患者社区PatientsLikeMe，我们发现，在近2000名服用莫达非尼的患者中，只有不到1%的患者和近1400名服用阿米替林的患者中，只有9%的患者报告各自服用了FDA批准的药物。在这两种情况下，患者主观上报告适应症外使用的有效性高于或相当于批准适应症。许多患者使用阿米替林报告的一些最常见的副作用，包括嗜睡，作为他们服用该药的目的，如治疗失眠。

我们惊讶地发现，在两种相对广为人知的药物中，绝大多数用途都超出了适应症说明书。我们的分析可能表明，适应症外处方在某些患者群体中更为常见。就患者报告的有效性而言，数据表明阿米替林在适应症外使用可能比fda批准的使用更有效。对更新的、较少用于标示外用途的药物的进一步研究，将提供对该领域患者报告结果价值的更全面的理解。

通过在线社区收集治疗信息的一个优点是能够以相对较低的边际成本接触到大量用户。随着互联网变得更容易使用，越来越多的人上网并加入在线社区寻求健康问题的支持[11］．通过直接从患者身上收集经验，研究人员可以引出在常规临床实践中没有系统记录的新类型的数据，这将不太可能吸引到传统临床试验的资金。在可以接受自我报告数据的研究领域，互联网提供了一个独特的工具，可以比传统研究更有效地收集大量数据。对患者安全和严重不良事件的持续监测尤其如此。为此，PatientsLikeMe正在开发其药物警戒平台，为制造商和FDA提供持续的安全数据流，这可以作为正在进行的药物产品第四阶段研究。

然而，在收集患者预后数据进行事后分析方面存在重大挑战。在线社区的成员根据自己的时间安排和需求访问网站。虽然网站可能会在一定时间间隔内提示用户提供特定信息，但用户最终可以选择何时以及是否添加数据。成员只有在对治疗有强烈感觉时才可能添加数据，这导致了报告的严重偏差。在这种情况下，像我们这样的非盲法研究可能会考虑不同的结果指标的首要重要性，并依赖于感知治疗有效性的标记，如停药率、依从性和副作用，而不是自我报告的有效性测量，这可能非常容易受到安慰剂效应的影响。

然而，还有其他的限制。在一个社区的注册患者群体中，患者可能不会完全报告信息。未知比例的人可能正在服用这种药物，但没有报告它或它的效果。在接受治疗的患者中，只有一部分人完成了对药物的评估，而且大多数患者只在一个时间点进行了评估。希望提示和改进的用户界面设计，以及更多的上下文报告和研究研究(如本报告)，将增加对患者的价值，进而激励用户输入更多的信息。

此外，与临床试验相比，我们对系统中注册的“患者”已诊断出特定的疾病、用户正在按处方服用药物或患者的经历因未报告的共病而有所缓和的信心水平较低。未来有可能要求临床医生验证诊断，并使用来自药房或电子健康技术的记录来验证患者报告的行为，但这将需要大量的研究来解决同意和编码要求的问题，以确保隐私。与此同时，我们相信，执行这些研究的规模、范围和成本超过了，或至少减轻了这些限制。

由于PatientsLikeMe系统的架构，我们只包含了少量的医疗社区和可能不完整的患者体验。然而，正在计划显著增加社区的数量，并允许收集多种共病，从而增加未来研究的范围、质量和代表性。

最后，当从网上收集病人的数据时，很明显存在更严重的误传的可能性——也就是说，用户并不是他们看起来的那个人。网站上的病人可能完全伪造了他们的身份。虽然这是可能的，但某些互联网平台可能比其他平台面临更高的风险。在许多专门收集患者用药评级的网站中，用户在输入治疗评估之前输入的个人信息最少，从而降低了错误陈述的障碍。PatientsLikeMe是一个基于持续互动和建立在基于时间的健康档案基础上的声誉的社区，可能不太容易受到公然的虚假报道的影响。

结论

在将药物投入市场之前，有针对特定目的评估药物安全性和有效性的既定方法。一旦获得批准，这些药物将被用于治疗各种各样的症状和状况。在许多情况下，这是对现有药物的合法和最终积极的使用，但往往没有办法建立证据或监测患者的安全。

目前，提供者通常依靠同行评议的文献来指导治疗选择。但批评者指出，“试图将同行评议的文献用于如此不适合的目的，很可能不仅不能充分监管适应症外使用，而且还会降低同行评议文献的质量”[26，这表明需要其他方法来评估标示外处方。在线患者平台作为患者报告结果的存储库，提供了创建新方法的机会，以便在这些药物进入市场后研究它们的效果。评估来自多个来源的证据，包括同行评议的文献和在线社区，可以提供关于有效性的一致证据。在线社区在获取和呈现与其他正在考虑服药的患者特别相关的信息方面处于独特的地位。

适应症外处方是一种常见的做法，但与之相关的后果通常缺乏研究，这有时会导致浪费的治疗，甚至有害的影响。我们建议，患者在网上分享他们的数据，可以提供相关的、及时的信息，以填补这些知识的空白。