药物基因组学检测在临床疼痛管理中的作用:回顾性研究gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

在过去的几十年里，药物基因组学(PGx)检测的使用有了相当大的增长，这是由于个体遗传变异引起的中度至严重药物不良反应(adr)的患者意识的提高。美国食品和药物管理局(FDA)“药物标签中的药物基因组学生物标志物表”包含457个条目(2021年3月生效)，涉及剂量和给药、警告、注意事项、药物相互作用、不良反应或临床药理学[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．例如，泰诺#3(对乙酰氨基酚和可待因)中常用的阿片类药物可待因含有以下黑框警告:gydF4y2Ba

可待因向吗啡的超快速代谢导致的死亡。使用可待因的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡。可待因受CYP2D6基因型代谢变异性的影响(如下所述)，这可能导致暴露于活性代谢物吗啡的增加。(…)例如，许多报告的死亡病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的手术期间，并且有证据表明许多儿童是可待因的超快速代谢者。(…)哺乳期母亲:据报道，至少有一例哺乳期婴儿因母乳中含有高浓度吗啡而死亡，因为母亲是可待因的超快速代谢者。在服用硫酸可待因片剂期间不建议母乳喂养。gydF4y2Ba

一项涉及学术医学中心临床医生的调查显示，99%的人认为PGx变异会影响患者对药物治疗的反应，当出现临床显著的药物-基因组相互作用时，应采取行动(92%)[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．先前的研究表明，超过80%的患者可以携带至少一种影响美国100种最常用药物的功能基因变异，并且通过实施PGx检测建议可以显着降低再住院率[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

可操作的处方决策建议通常基于明确定义的同行评议指南，这些指南具有不同的证据水平(1-4级)，由国际药物遗传学协会和临床药物遗传学实施协会(CPIC)等专业协会发布，并保存在高质量的公共和专家管理的数据库中，包括PharmGKB [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba-gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．目前，大多数进行PGx检测的实验室使用靶向基因分型技术筛选特定变体以确定adr。这些技术的例子包括单或多路聚合酶链反应(PCR)分析，结合Taqman水解探针化学，微阵列(ThermoFisher Scientific)，质谱分析(Agena Biosciences)，基于珠的分子分析(Luminex)或下一代测序(NGS)分析(Illumina) [gydF4y2Ba12gydF4y2Ba-gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．2018年，Fabbri等人[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]描述了38个市售的PGx检测面板，在临床环境中提供个性化的药物处方指导。所有这些面板中包含的唯一基因是gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba和gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba．在38个基因组中，31个(82%)包含8个或更少的基因[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．本研究中描述的PGx检测包括NGS对23个基因的141个单核苷酸多态性(snp)或索引进行深度测序(>1000X)。gydF4y2Ba

本研究的目的是评估总体使用情况，并描述PGx报告的建议，包括基于遗传的剂量指导(PGx)，基于药物-基因相互作用(DGI)的指导，以及基于药物-药物相互作用(DDI)的指导，如何应用于临床环境中优化药物剂量，而以前没有依赖于药理学测试报告。根据更新的药物清单和相关定量尿液药物毒理学(UDT)报告中的数据，监测处方、患者依从性和药物使用的变化，对患者进展报告的访问有限。在使用PGx面板预防ADR事件之前和之后的疼痛管理设置中评估UDT报告(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

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方法gydF4y2Ba

概述gydF4y2Ba

本研究按照赫尔辛基宣言进行，每位患者都有书面知情同意。Alcala Testing and Analysis Services (ATAS)的患者数据收集和汇总已获得Alcala Pharmaceutical Inc .机构审查委员会(IORG0010127, IRB00012026， #R003)的批准。根据《健康保险可携带性和责任法案》的指导方针，从人类患者身上提取的所有测试样本都被去除了健康信息。研究人员回顾性地从美国西部一家疼痛管理诊所的患者(n=171)中获得了2016年至2018年的患者群体，用于比较PGx报告前后尿液药物依从性测试的患者数据，并限制了患者的进展记录。虽然没有患者人口统计数据，但结果部分显示了本研究的“圣地亚哥队列”(SDC)与来自1000基因组数据库的5个超级人群的基因型频率:非洲(AFR)，南亚(SAS)， Ad Mixed American (AMR)，东亚(EAS)和欧洲(EUR)。Pearson相关分析(gydF4y2Ba多媒体附录1gydF4y2Ba)显示“SDC”与1000个基因组数据库中所有等位基因频率呈正相关(all =0.76;gydF4y2BaPgydF4y2Ba=1.019 × 10gydF4y2Ba^{-11年gydF4y2Ba}）.SDC (n=171)与AMR(0.77)、EUR(0.78)和SAS(0.78)超级种群密切相关，但对EAS(0.54)和AFR(0.55)种群频率的代表性较弱。其他可用数据包括未确定的PGx术前和术后用药清单、PGx和尿液药物依从性数据(见PGx给药/DGI/DDI数据解释和报告以及药物依从性测试部分)。gydF4y2Ba

基因gydF4y2Ba

在2016年4月设计时，所描述的PGx面板共包含23个基因(gydF4y2BaADRA2AgydF4y2Ba，gydF4y2BaCES1gydF4y2Ba，gydF4y2BaCOMT的gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP1A2gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP2C9gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP3A4gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP3A5gydF4y2Ba，gydF4y2BaDRD1gydF4y2Ba，gydF4y2BaDRD2gydF4y2Ba，gydF4y2BaF2gydF4y2Ba，gydF4y2BaF5gydF4y2Ba，gydF4y2BaGNB3gydF4y2Ba，gydF4y2BaHTR1AgydF4y2Ba，gydF4y2BaHTR2AgydF4y2Ba，gydF4y2BaHTR2CgydF4y2Ba，gydF4y2BaMTHFRgydF4y2Ba，gydF4y2BaOPRM1gydF4y2Ba，gydF4y2BaSLC6A2gydF4y2Ba，gydF4y2BaSCL6A4gydF4y2Ba，gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba,gydF4y2BaVKORC1gydF4y2Ba)，包括涵盖198种药物的最新指南，主要强调疼痛、精神病学和成瘾药物，如PGx给药/DGI/DDI数据解释和报告部分所述。gydF4y2Ba

目标区域的选择gydF4y2Ba

通过将目标区域输入design Studio软件(Illumina)进行在线探针设计[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．为每个目标坐标和区域分配唯一参考SNP集群ID (rsID)号。总共79个目标区域(跨开始和停止坐标定义，参见gydF4y2Ba多媒体附录2gydF4y2Ba)，覆盖141个snp或indel，被82个扩增子覆盖，平均扩增子大小为250个碱基对(bp)，横跨23个基因。覆盖多个rsid的多个靶区在每个基因中被靶向(例如，27个rsidgydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba;看到gydF4y2Ba多媒体附录2gydF4y2Ba）.在3次迭代(设计32844、32865和98659)中确定了可能干扰所有所需区域的最佳扩增的目标覆盖范围、重复和gc富集区域的可能间隙，并针对TruSeq Custom Amplicon Low Input (TSCA-LI)检测技术进行了优化(gydF4y2Ba智人gydF4y2Ba[UCSC的hg19];变异源:1000个基因组)。整个感兴趣区域的预测覆盖率为100%，所有扩增子的得分均为100%。寡核苷酸探针在Illumina (San Diego, CA)合成并汇集到Custom Amplicon Tube中。gydF4y2Ba

DNA分离与基因分型gydF4y2Ba

使用PureLink基因组DNA分离试剂盒(ThermoFisher Scientific, Carlsbad, CA)和agcourt DNAdvance基因组DNA分离试剂盒(Beckman Coulter, Indianapolis, IN)从疼痛管理诊所提供的多达4个口腔拭子标本中分离基因组DNA (gDNA)。采用Qubit 3.0荧光定量法(ThermoFisher Scientific)测定gDNA的质量和浓度。NGS在MiSeq系统(Illumina, San Diego, CA)上进行，使用TruSeq Custom Amplicon v1.5 Targeted Resequencing workflow (Illumina)，每板最多24个样品，具有2 × 150 bp的配对端reads。HYB和EXT_LIG程序在TSCA-LI协议中描述。扩增32个周期(扩增倍数<96)。在AMPure XP磁珠清理和归一化后，池中的文库在98°C下变性2分钟，在冰上冷却5分钟。变性PhiX对照(12.5 pmol/L)以1%的浓度加入到库池中，并以7 pmol/L的浓度加载到Illumina MiSeq仪器上，根据制造商的说明进行自动聚类生成和测序。对所有目标和50 bp侧翼区进行测序，捕获区总长度约为20 kb。gydF4y2Ba

数据分析gydF4y2Ba

使用MiSeq仪器上的TruSeq Amplicon工作流版本1.0.0.61进行实时分析(Real Time analysis, RTA);版本1.18.54)。使用bcl2fastq执行索引原始序列读取和解复用的基本调用。MiSeq Reporter 2.6.2.3版本对RTA软件在仪器上生成的碱基呼叫和质量分数进行二次分析，并对扩增DNA的短区域进行变异评估。每个样本的聚类与提供的清单文件(Design 98659)中的扩增子序列进行比对。第一次读取是根据清单中每个扩增子的探针序列进行评估的，这是下游位点特异性寡核苷酸(DLSO)的反向补体。如果读取的开始与探测序列匹配(最多1个不匹配)，则读取将与该探测序列的目标或目标对齐。如果没有找到这样的匹配，MiSeq Reporter检查任何与少于6个不匹配的探针序列，并尝试与这些扩增子对齐。对于成对端数据，第二次读取处理类似，除了读取2与上游位点特异性寡核苷酸(ULSO)序列进行比较。在探针序列(ULSO或DLSO)匹配后，去除适配器序列，并使用。bam文件格式生成的带状Smith-Waterman比对将修剪后的reads映射到人类参考基因组(GRCh37 hg19)。 The maximum indel length is normally 10 bp but was overridden using the sample sheet setting CustomAmpliconAlignerMaxIndelSize set to 250 (higher values improve indel sensitivity but impact workflow speed). Other sample sheet settings included IndelRepeatFilterCutoff set to 1, MinimumCoverageDepth=1, VariantMinimumGQCutoff=1, VariantFilterQualityCutoff=1, VariantCaller=GATK, VariantAnnotation=MARS, and outputgenomevcf=TRUE. Genome Analysis Toolkit (GATK, Broad Institute) identifies variants and writes .vcf and .gvcf output files to the Alignment folder. SNPs and short indels were identified using GATK for each sample, and false discovery rates for each variant were evaluated using coverage (read depth), the Qscore (quality), and the GQX value (a conservative measure of genotype quality derived from the minimum of the GQ and QUAL values listed in the .vcf file). The Qscore predicts probability of an erroneous base call (Q20 represents the probability to call an erroneous base out of 100, reflecting an accuracy of the sequenced base at 99%, Q30=99.9%, Q40=99.99%, etc). Coverage for a defined region is the total number of reads passing quality filters at this position representing a given nucleotide. Only variants showing Qscores and GQX values >30 and coverage >100X were considered in this study. The average coverage per target exceeded 2000X. Two positive gDNA controls (PC1 and Coriell cell line NA19920 gDNA) and one negative (RS1 buffer) control were sequenced per plate (up to 48 samples). All 167 mutation sites covering 141 SNPs, 2 sex probes, and 1 indel (43-44 bp insertion in theSLC6A4gydF4y2Ba启动子区-短[S]或长[L]形式-参见gydF4y2Ba多媒体附录2gydF4y2Ba)，在VariantStudio软件(Illumina)中使用PASS过滤功能对每个样本进行筛选。性别(SRY)探针与样品申请单中提供的性别相匹配。gydF4y2Ba

拷贝数变异和Indel测定gydF4y2Ba

的拷贝数变化(CNVs)gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba用两种不同的pcr检测gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba*XN重复或gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba*前面描述的5个远程PCR缺失事件[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．Takara LA总共使用了10纳克的输入gDNAgydF4y2BaTaqgydF4y2Ba聚合酶(Takara Bio USA, San Diego, CA)根据制造商的说明进行。重复检测的远程PCR条件为:94°C起始2分钟，98°C 20秒，61.4°C 20秒，68°C 10分钟，27个循环，72°C 10分钟终止。缺失试验的PCR条件相同，除了65°C退火25秒，68°C延伸5分钟，25个循环，72°C终止6分钟。长距离PCR产物采用1%琼脂糖凝胶电泳分析。存在10kb片段(引物CY_DUP_5和CY_DUP_3)表示重复或多拷贝gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba等位基因和3.5 kb的产物(引物CY_DEL_5和CY_DEL_3)表明缺失(gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba* 5等位基因)。5-HTT基因连锁多态区(5-HTTLPR) S和L变异的扩增gydF4y2BaSLC6A4gydF4y2Ba用寡核苷酸5-HTTF完成，对应于核苷酸位置- 1346至- 1324和5-HTTR(位置从- 910至- 888)，如前所述[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]，但在含有10 ng gDNA, 1.5 mM MgCl的25 μl中进行扩增gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba， 200 μM dNTPs, 1X Colorless GoTaq Flexi缓冲液，每个引物0.4 μM, Hot Start GoTaq DNA聚合酶1 U (Promega Biosciences, San Luis Obispo, CA)。初始变性在98°C下进行3分钟，然后在94°C下进行35次循环，1分钟，64°C 30秒，72°C 2分钟。PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳分离。L/S基因型分别为458 bp和415 bpgydF4y2BaSLC6A4gydF4y2Ba;单个415 bp条带和458 bp条带(无双条带)分别为S/S和L/L基因型。所有引物序列列于gydF4y2Ba多媒体附录3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

PGx给药/DGI/DDI数据解释和报告gydF4y2Ba

所有样本和阳性对照均以。gvcf文件的形式通过Translational Software Inc (TSI, Bellevue, WA)导入定制门户[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．具体来说，为了适应基于23个基因、141个snp或indel以及新组合的相关单倍型的报告(gydF4y2Ba多媒体附录2gydF4y2Ba)， TSI生物信息学家与ATAS科学家合作，在PGx剂量和ddi的两个证据水平上纳入了最新的指导(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba）.来自六个不同的国际药物遗传协会、专业学会或监管机构(CPIC、荷兰药物遗传工作组、FDA、欧洲药品管理局、加拿大药物安全药物基因组学网络和美国医学遗传学和基因组学学院)的建议被纳入报告算法。综合建议涵盖13个药物类别和198种药物，重点是疼痛、精神病学和成瘾药物(gydF4y2Ba多媒体附录4gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

入口进入后gydF4y2BaSLC6A4gydF4y2Baindel S/S, La/La, La/Lg，或Lg/Lg变体和gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba在为每位患者生成医疗报告之前，对所有变异和表型呼叫的删除或重复、数据传输进行了样本和质量控制审查。Translational Software为“PGx剂量”指导(即仅基于遗传代谢物状态类别:“正常代谢物”、“不良代谢物”、“中间代谢物”或“超快速代谢物”)和第三方与First Databank (FDB)协议提供的DGI或DDI警告提供特定变体的解释。从Coriell Cell bioreposses购买的NA18861、NA18868、NA19920和NA19226的对照gDNA和内部阳性对照用于TSCA-LI工作流程的设计98659验证，CNV/indel试验验证，并通过TSI评估数据解释软件。gydF4y2Ba

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药物依从性测试gydF4y2Ba

将所有PGx报告与临床医生收到PGx报告之前或之后生成的尿液毒理学报告进行比较。临床实验室科学家使用ASCENT审查软件(IndigoBio Automation)审查尿液毒理学报告[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba在2016年至2018年，ATAS通过常规HPLC-MS/MS推测和确认尿液药物检测获得[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

通过2个SRY探针和CNVs/ indes对所有141个变异(包括性别决定)的阳性一致，分析灵敏度(调用率)确定为>97.1%。基因组DNA范围为0.64至26 ng/µL (5-195 ng输入gDNA)，在三个验证板上进行测序，68个阳性对照样品显示明确的基因型。在制备gDNA之前，口腔拭子在4°C下保存长达14天;gDNA在4°C下的储存稳定性可达6天，在-20°C下的储存稳定性可达6.5个月，最多可进行10次冻融循环，以获得高质量(>99.3%)的基因分型结果gydF4y2Ba多媒体附录5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

每个基因靶标覆盖的所有等位基因和由此产生的表型在每个PGx报告的测试细节部分例行描述(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)，以了解PGx剂量和DGI或DDI的结果(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba）.在所研究的171例患者中，PGx报告数据汇总的69例患者的药物依从性数据不可用。PGx报告的实施只能在剩下的102例患者中进行研究。共有26份PGx报告未显示诊所提供的药物清单，其中8份药物清单已提供并追溯添加到PGx报告中。提供的药物清单显示，患者平均使用5种不同的药物(从0到25种药物不等)，平均每位患者进行1次中等药物遗传指导和3次中等DDI观察。在提供药物清单的患者PGx报告中(n=146)， 57.5% (n=84)显示一种或多种中度相互作用，5.5% (n=8)显示至少一种严重的PGx(即纯粹基于基因的)相互作用。共有96例(66%)患者出现至少1例中度ddi, 15% (n=22)患者出现1例或1例以上严重ddi (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba和gydF4y2Ba多媒体附录6gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

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表型和相关基因型总结于gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba概述了与SDC相比的人口频率。如图所示gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba在146例患者中，有5.5% (n=8)出现了严重的不良反应gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba(较差的，中间到快速代谢者)或gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba(代谢不良或超快速代谢)和一个gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba减少功能基因型。gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba导致严重不良反应的3种代谢物类型的基因型频率分布在所有5个超级群体中，频率范围为0.9% ~ 47.4% (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba部分)。gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba中速至超高速代谢基因型频率为1.2% ~ 57.1%gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba功能不良基因型从1.8%上升至37% (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba，gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba和gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba部分)。而SAS人口频率为gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba超快速代谢和gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba在1000个基因组数据库数据中确定不存在代谢不良的人，最近的研究表明频率为0.24% [gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]及0.84% [gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]，表明可能发生在SAS超级人群中。gydF4y2Ba

该队列中基于个体基因型对患者影响最严重的药物是阿米替林，用于减少2gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba快速代谢和增加暴露于1gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba代谢不良，西酞普兰(反应不足，gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba快速代谢物)，氯吡格雷(反应降低，gydF4y2BaCYP2C19gydF4y2Ba中间代谢物)，美托洛尔对a的敏感性显著增加gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba代谢不良，帕罗西汀(降低反应在gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba超快速代谢)，辛伐他汀(功能差gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba诱发高肌病风险)，曲马多(gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba代谢不良者有无反应风险)。根据DGI或DDI确定了对患者影响最大的15种药物(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba）.最常见的中度DDI涉及阿片类药物与中枢神经系统抑制剂如肌肉松弛剂、苯二氮卓类药物、睡眠药物或神经痛药物加巴喷丁和普瑞巴林(gydF4y2Ba多媒体附录6gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

根据PGx报告提供前后的药物依从性报告数据，确定102例患者的处方方案。其余患者在PGx报告之前没有药物依从性数据或药物依从性数据有限，但之后没有进一步的信息。根据PGx报告，85名(83%)患者的处方发生了积极变化，其中特定药物要么停止使用，要么在报告中定义的药物类别中切换，要么添加了一种新药。共有17例(17%)患者报告显示，即使在开出多达11种药物(平均每位患者2.5种药物)的情况下，也没有预测adr的证据。适当的是，在这些情况下，提供者没有采取任何行动来偏离原来的处方方案。根据PGx报告，对患者处方的所有调整进行了潜在禁忌症或可能出现的新adr的研究。gydF4y2Ba

在85名药物清单被调整的患者中，只有3名显示PGx报告中的建议由于未知的原因没有被遵循。患者A服用了5种药物(Keflex、Pennsaid、Skelaxin、MS Contin和利多卡因CV)。PGx报告显示PGx反应正常，MS康定(吗啡)和Skelaxin(甲他龙)有中度DDI, Pennsaid(双氯芬酸)有中度PGx相互作用。停用Skelaxin和Pennsaid可消除所有中度不良反应;然而，不建议添加Percocet(羟考酮和对乙酰氨基酚):gydF4y2Ba

羟考酮- CYP2D6代谢不良。测试结果表明可能增加治疗失败的风险。监测反应下降或可选择替代药物。gydF4y2Ba

吗啡处方减轻了反应下降，无禁忌症。病程记录显示患者A:gydF4y2Ba

曾尝试使用局部贴片，但对贴片上的粘合剂有局部反应。口服止痛药康定和扑热息痛是有帮助的。病人A注意到有时病人A不需要最大剂量的扑热息痛。gydF4y2Ba

Coreg(卡维地洛)被添加到处方方案中，导致中度PGx警告:gydF4y2Ba

CYP2D6代谢不良:测试结果表明在滴定期间眩晕的风险增加。考虑标准处方和监测做法，仔细剂量滴定。gydF4y2Ba

加用Silenor(多赛平)也是PGx报告的禁忌症:gydF4y2Ba

CYP2D6代谢不良:测试结果表明不良反应的风险增加。考虑使用替代药物或在治疗药物监测下减少50%的剂量。gydF4y2Ba

在这种情况下，根据进展记录，规定的多塞平剂量最小(10毫克/天)。对于重度抑郁症或焦虑症的治疗，成人口服剂量最初为每天75毫克。加用安非他酮(安非他酮)、索马(卡异丙醇)、托吡酯(托吡酯)和奥美拉唑(奥美拉唑)无禁忌症，但卡异丙醇和吗啡之间存在中度DDI。减少多塞平的剂量和卡维地洛的剩余适度相互作用是可以接受的，因为卡维地洛已停用，并且对患者A进行了适当的监测。gydF4y2Ba

同样，“患者B”列出了7种药物，显示从可待因转向吗啡，尽管没有对可待因提出警告(患者B)gydF4y2BaCYP2D6gydF4y2Ba正常代谢状态)。相反，改用吗啡警告说:gydF4y2Ba

该患者未携带COMT Val158Met变异。病人可能需要更高剂量的吗啡来充分控制疼痛gydF4y2Ba

此外，喹硫平和西酞普兰可能导致严重的DDI(“应避免与已知延长QT间期的药物同时使用”)，阿片类药物与加巴喷丁联合使用提示“监测患者加巴喷丁相关副作用”。对B患者进展记录的进一步调查显示，对氢可酮和羟考酮有疑似过敏或不良反应，导致“恶心”，这可能解释了为什么患者强调使用吗啡，而避免使用其他阿片类药物，如可待因、氢可酮或羟考酮。吗啡15mg速释制剂片(MSir)从每天3次增加到4次，最终15mg MSir每天3次，另外15mg MS Contin(缓释)每天2次。病人乙:gydF4y2Ba

曾尝试过以下药物治疗，但均以失败告终:抗炎药、氢可酮和羟考酮/奥施康定。患者报告说，上次就诊时服用的药物更好地缓解了疼痛，注意到MSIR和康定等口服止痛药有效，腰痛缓解不少于60%，今天的疼痛水平为6/10。经询问，患者否认不良反应，如欣快/烦躁不安gydF4y2Ba

每月对患者病情的复查显示:gydF4y2Ba

否认呼吸困难、呼吸短促、哮喘、睡眠呼吸暂停、癫痫发作、昏厥、记忆障碍、头痛、晕厥、麻木、虚弱和颤抖。gydF4y2Ba

在两次严重的PGx警告后，患者C维持使用11种初始药物中的10种，并适当停用Plavix(氯吡格雷):gydF4y2Ba

降低对氯吡格雷(CYP2C19:中间代谢物)的反应，考虑替代治疗gydF4y2Ba

高肌病风险(SLCO1B1:功能差)。辛伐他汀血药浓度预计会升高。考虑避免使用辛伐他汀并开具替代他汀类药物，或考虑将辛伐他汀的起始剂量降低(20mg /天)。也建议进行常规肌酸激酶(CK)监测。FDA建议不要每天服用80毫克。gydF4y2Ba

Zocor(辛伐他汀)和Norvasc(氨氯地平)的另一个严重DDI警告:gydF4y2Ba

同时接受氨氯地平治疗的患者，辛伐他汀每日用量不超过20mg。如果认为同时治疗在医学上是必要的，监测患者肌病/横纹肌溶解的体征和症状，包括肌肉疼痛/压痛/无力、发烧、异常疲倦、尿量变化和/或尿液变色。gydF4y2Ba

PGx报告后，在药物依从性报告的用药清单中不再观察到氯吡格雷，但辛伐他汀与氨氯地平继续使用，并保留9个中度ddi，警告“在达到预期临床效果的同时，将每种药物的剂量和持续时间限制在尽可能小的范围内”。唯一推荐的没有不良反应的他汀类药物是氟伐他汀。患者C的进展记录显示，按照FDA在PGx报告中推荐的每天40毫克的剂量，辛伐他汀的处方少于80毫克。病人C否认肌肉痉挛，肌肉抽搐，肌肉萎缩，肌肉无力，颈部疼痛，关节肿胀。不发烧，不疲劳”;然而，在2年治疗期的后半段，患者C最终报告“肌肉疼痛或压痛”。每月尿检和血液检查均未发现尿液变色或肾小球滤过率异常，但报告的肌肉疼痛/压痛及联合症状减轻gydF4y2BaSLCO1B1gydF4y2Ba同时每日40mg辛伐他汀和5mg氨氯地平的基因功能可能提示他汀类药物引起的肌病[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在阿米替林、西酞普兰或氯吡格雷、美托洛尔、帕罗西汀、辛伐他汀和曲马多等处方的所有5个超级人群中，不良、中等、快速和超快速代谢类型的发生率可能会发生严重的不良反应。虽然PGx不能预测所有不良反应(例如，不能检测到过敏)，但剂量指导和额外的DGI和DDI算法为优化处方方案提供了有价值的见解。这项回顾性研究的局限性包括缺乏与UDT和PGx报告相关的详细患者人口统计数据，以及获得进展记录和长期治疗结果的机会有限。而不是依靠1000个基因组数据库人口频率来表征SDC，具体的人口统计数据和额外的案例研究，如前面提到的三个，可以更全面地了解处方药在多种药物疼痛管理患者中的组合效果。gydF4y2Ba

总之，在这种情况下，新提供给医务人员的PGx报告的效果似乎相当显著，从个体PGx剂量/代谢状态以及DGI和DDI建议中可以观察到，每个患者的用药方案都有相应的修改。对所有严重的相互作用都采取预防措施，只有在没有其他选择的情况下才容忍适度的相互作用。本研究证明了PGx检测与定制信息报告相结合的预测价值，有助于改善临床结果，从而成功地应用于疼痛管理设置的患者。gydF4y2Ba