使用Easypod Connect监测台湾儿童生长激素治疗依从率和生长结局:观察性研究

介绍

背景

人体生长激素，又称促生长激素，由垂体前叶的促生长细胞合成和分泌，在生长和代谢中起着至关重要的作用。重组人生长激素于1985年首次被批准用于治疗儿童生长激素缺乏症[1]．从那时起，合成人生长激素被广泛用于治疗儿童和成人内源性生长激素分泌不足。对于儿科患者，生长激素用于治疗由多种医学原因引起的生长障碍，包括生长激素缺乏、特纳综合征和出生时小于胎龄的儿童。在过去的几十年里，生长激素疗法已经证明了它在改善生长结果和帮助儿童实现追赶性生长方面的作用[2-5]．

坚持生长激素治疗

由于儿童生长激素治疗通常在很小的时候开始，持续数年，儿童和家庭都参与了这个长期的治疗过程。对于慢性非危及生命的情况，例如生长激素缺乏[6]，坚持治疗相对难以维持在高水平，特别是当益处不能立即显现时，并且每天一次的定期皮下注射会造成身体和心理上的负担。尽管可以通过日记卡等方法来监测依从性，或者通过将预期的生长激素使用量与处方的生长激素总量进行比较，但这些数据很容易被高估，变得不可靠，因为孩子或父母可能不愿意承认错过注射[7]．

研究表明，生长激素治疗的生长结果可能受到多种因素的影响[8-10]，其中，依从性差仍然是儿科患者治疗生长障碍的主要问题[11，12]．尽管由于采用的方法和定义不同，不同研究的结果差异很大，但据报道，患病率为5%-82% [13]．依从性差不仅导致生长不理想，而且增加了不必要的医疗费用[14，15]．

在使用传统方法(例如，日记卡、问卷调查、退回的药瓶数量)进行评估时，通常低估了依从性不足的频率[13，16，它只能提供病人给药历史的零碎图片。此外，上述方法不能完全揭示不依从性的模式，如减少剂量、停药期或延迟起始[16]．因此，药物给药史的电子监测目前被认为是依从性量化的标准[16]．通过诸如easypod之类的设备对注射进行电子监测，可以提供按规定服用了多少剂量和未给药剂量的信息，从而反映出患者坚持治疗的程度。通过适当的监测方法，医生能够及时评估对生长激素治疗反应不充分后的依从性[17，18]．

目标

easypod connect观察性研究(ECOS)是一项在24个国家(阿根廷、澳大利亚、奥地利、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、芬兰、法国、希腊、匈牙利、印度尼西亚、意大利、沙特阿拉伯王国、韩国、墨西哥、挪威、新加坡、斯洛伐克、西班牙、瑞典、台湾、阿拉伯联合酋长国和英国)开展的开放标签、观察性纵向研究，共纳入1203名受试者进行分析。该研究旨在评估使用easypod机电装置进行生长激素治疗的儿科受试者的依从性和长期治疗结果，并进行基于人群的分析，以产生与个体依从性驱动因素相关的假设[19]．ECOS的结果已由Koledova等人发表[19]．在涉及的国家中，西班牙[20.]，意大利[21]和墨西哥[22已经出版。然而，在亚太地区没有相关的出版物。文化和生活习惯可能会影响药物依从性。临床上，台湾部分儿童睡得较晚，导致生长激素给药较晚，可能间接影响依从性。因此，在本研究中，我们提出台湾儿科受试者的研究结果。

方法

研究设计

ECOS是一项跨国、多中心、观察性、纵向、开放标签的IV期研究，于2010年11月至2016年2月进行。本研究按照《赫尔辛基宣言》和议定书的原则、良好临床实践(ICH-GCP E6)和适用的国家法律法规要求进行。研究方案由各研究地点的机构审查委员会批准，并在入组前获得所有受试者父母或法定监护人的书面知情同意或同意。

病人

受试者(年龄2-18岁或>18岁，未融合生长板)通过easypod机电装置接受Saizen (Merck KGaA)治疗。正在接受生长激素且生长板已融合的受试者(即因其代谢作用而服用生长激素的受试者)、根据当地批准的处方信息具有Saizen禁忌症的受试者、正在使用研究药物的受试者或参加介入性临床研究的受试者均被排除在研究之外。生长激素治疗的随访时间计划为至少6个月至最长5年。根据常规做法，每年进行1次基线随访，随后进行1-4次随访。所有评估都是在访问期间进行的。作为一项观察性研究，生长激素治疗和患者管理的其他方面完全由医生和他或她的患者自行决定，遵循标准的临床实践。

数据收集和研究终点

主要终点是治疗依从率(服用处方注射剂的百分比)随时间的变化。有关注射时间、日期、剂量和计划频率的数据通过特定的连接套件和医生的计算机上传到安全的网络数据库。对于同意参加观察性研究的受试者，将未确定的数据上传到基于网络的注册/观察性研究。虽然入选受试者的依从性数据主要来自easypod设备，但其他信息，如人口统计学、相关病史和治疗史以及生理数据(如身高、生长速度和骨龄)由医生输入电子病例报告表格。在每次就诊时收集数据，按常规做法收集数据。

统计分析

分析集包括完整分析集和完整分析集。完整分析集由纳入研究的所有受试者组成，完整分析集由完整分析集的所有受试者组成，电子病例报告表上没有遗漏治疗开始日期，治疗开始后一周以上的注射信息没有空白，使用3个月(91天)的窗口，最接近治疗开始日期的身高测量没有缺失。考虑到这是一项单臂、非介入性研究，所有依从率的统计分析都是在完整的分析集上进行的，并且以描述性的方式对终点进行了分析。连续变量用受试者数量、缺失数据的受试者数量、平均值(SD)、中位数、第一和第三四分位数(Q1, Q3)以及最小值和最大值来描述。对于分类变量，汇总统计是每个类别中受试者的数量和百分比。采用参考生长参数中位数和参考生长参数SD计算身高标准差(SDS)和身高速度(HV) SDS。世界卫生组织参考生长表[23]和Tanner和Whitehouse参考生长表[24]分别用于高度SDS和HV SDS的推导。

结果

病人的特点

ECOS在台湾3个医疗中心进行。有足够资料的儿童共35例被纳入完整分析集，其中13例符合完整分析集的标准。在完整分析集的35名受试者中，32名患有生长激素缺乏症，2名出生时小于胎龄，1名患有特纳综合征。平均年龄为12.26岁。超过一半的受试者为男性(19/35,54%)。基线时，所有受试者生长hormone-naïve，平均身高137.06 cm，平均生长速度4.14 cm/年。基线人口统计学特征和生理数据见表1．

受试者的依从率

主要终点是受试者在一段时间内通过easypod接受Saizen的依从率。在完整分析集中的13例受试者中，最长随访时间约为1.5年，平均(SD)治疗持续时间为332(113.1)天，3个月、6个月、9个月和1年依从性数据的受试者比例分别为100%(13/13)、100%(13/13)、62%(8/13)和31%(4/13)。随访期间依从率的中位数(IQR)见图1．3个月时的平均依从率为87.6%，6个月时为84.3%，9个月时为81.0%，表明依从率随着时间的推移略有下降。平均依从率是通过一段时间内所有患者的平均依从率来计算的。大多数完整分析集受试者的依从率保持≥80%，并且这些百分比在3、6和9个月时保持稳定(图2)。按性别划分的亚组分析显示，女性和男性受试者的中位依从率相似(图3)。

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受试者的生长结果

治疗1年后，受试者身高的平均(SD)变化为6.25 (3.07)cm，身高SDS为+0.27(0.30)，平均(SD) HV为6.49 (2.95)cm/年，平均(SD) HV SDS变化为1.51(2.22)。生长激素治疗1年后的生长结局和基线变化总结于表2．评估这些结果与依从率之间的Spearman积差相关性，以进一步研究依从性对生长结果的影响。然而，受可获得数据的受试者数量(n=4)的限制，在完整的分析集中未发现显著且一致的相关性(数据未显示)。总体而言，1年后的生长结果表明对生长激素治疗有积极的生长反应。

讨论

ECOS评估了重组人类生长激素治疗的依从性以及患有生长障碍的儿科患者的生长结果。参与这项开放标签、观察性、纵向研究的欧洲和美国国家的结果已经公布[20.-22]．据我们所知，尚无文献探讨台湾或中国儿科患者在现实生活中对生长激素治疗的依从性，特别是通过使用电子监测方法。在台湾，医生的临床经验显示，一些儿童的依从性相对较低，因为生长激素的使用较晚，睡觉时间较晚。亚洲人的文化和生活习惯，比如孩子的日常生活，上学放学的时间，放学后的活动，都与世界上其他国家的人有很大的不同。药物依从性可能受到这些差异的影响。在本研究中，我们报导了台湾的ECOS队列。在治疗的第一年，平均依从率普遍较高，大多数完整分析集受试者的依从率保持在80%以上。虽然随着随访时间的延长，依从性逐渐下降，但与全球ECOS结果一致[19]以及先前的研究表明，依从率随着时间的推移而下降[15，25]．

减少对生长激素治疗的坚持对治疗结果有害[11，14，26]并被认为是导致生长不佳的主要原因之一[27]．为了使生长激素治疗的效果最大化，有必要在整个治疗过程中保持良好的依从性。不依从不仅是有效治疗的障碍，而且还会从直接和间接方面导致药物费用的增加[13]．先前的文献表明，依从性可能与多种因素呈负或正相关，如降低HV [13]、综合医学教育/培训[28]、治疗时间[10，26，29]、注射装置的选择[29]．通过实时监测，可以及时采取干预措施，以应对不依从，而不是在后期表现为生长不佳。此外，有了关于坚持治疗的可靠信息，医生就能够判断生长不佳是由于不坚持治疗还是其他可能的原因引起的。

不同研究的流行率和依从率水平差异很大，部分原因是所采用的方法以及研究中使用的定义不一致[13]．而据报道，39%-66%的患者每周错过1次以上的注射[10，14]，另一项研究显示，中位依从率可能高达95% [30.]．先前大多数调查依从性的研究都是横断面的，并且通过基于问卷的调查来评估依从性[28，29，31]．由于电子监测装置目前被认为是量化依从性的标准[16]，它提供了注射的精确时间和剂量的信息，从而可以进一步分析不依从模式[16]．一项研究表明，患者报告的依从性与使用easypod记录的依从性之间的一致性为84.3%，作者发现，自我报告的依从性高于记录的依从性[7]．然而，目前尚不清楚这种差异是由健忘、害怕让从业者失望还是多种因素共同造成的[32]，目前没有数据可以评估这一假设。

在这项研究中，研究目标之一是描述依从性对通过easypod接受Saizen的受试者临床结果的影响。事实上，在1190名可评估受试者中，ECOS全球结果显示，依从率与身高SDS变化之间、依从率与HV SDS变化之间分别存在0.13和0.08的统计学显著相关，表明依从率与生长结果呈正相关。不幸的是，在台湾患者亚组中，只有4例患者服用赛禅超过1年，因此受试者数量不足以支持这样的分析。为了巩固依从性和生长结果之间的相关性，未来的研究需要更大的样本量。

次优依从性是生长激素治疗中的常见问题。由于坚持生长激素治疗对治疗结果的优化至关重要，因此在常规临床实践中，在评估治疗效果以调节治疗时必须考虑到这一点。使用前电子监测方法检测不依从性是困难的，因为患者可能不愿意承认这种行为[7]．通过easypod等设备对注射进行电子监测，提供了可靠和客观的信息，说明按规定服用了多少剂量和未给药剂量，反映了患者坚持治疗的程度。与传统的监测方法不同，电子监测设备的劳动强度较低，使医生能够实时查看重组人类生长激素的时间、日期和剂量。它可能有助于促进依从性和促进疾病管理的常规做法。

这项研究受其观察性质的限制，因为有相当程度的缺失数据和受试者间的可变性。此外，如上所述，纳入完整分析集的受试者数量有限，且大多数患者的治疗时间小于1年。然而，这篇论文显示了儿科患者使用电子监护设备的依从性模式，这在台湾患者群体中以前没有报道。据我们所知，这是第一个深入了解台湾需要生长激素治疗的儿科患者的依从率和特征的研究。值得注意的是，未来的研究需要证实这些结果，并进一步探索个体变量的影响，如基线骨龄、社会经济地位、父母、婚姻或就业状况。

这是一项IV期开放研究，其条件与II期或III期随机对照试验不同。作为一项IV期上市后研究，它通常旨在探索治疗有效性和长期安全性。与随机对照试验相比，观察性试验通常能反映实际的临床治疗效果，因为试验设计在纳入/排除条件上没有随机对照试验那么多的局限性。这项研究没有明确患者接受easypod治疗的时间长短。许多患者治疗不到1年。除了受到结果数量的限制外，治疗时间的长短也是可能的原因之一。

总的来说，本研究揭示了台湾儿童患者在接受生长激素治疗时，通过电子监测设备的依从性。虽然依存率与依存率之间的关联，以及台湾患者依存度的影响因素，受到样本量的限制，生长结果和治疗1年后的变化也被提出。电子监测/注射装置作为一种有用的工具，为患者和医生帮助疾病管理，并提供关于生长激素治疗依从性的直接信息。