基于智能手机的决策支持工具，用于预测化疗引起的恶心和呕吐风险:使用决策树诱导的应用程序开发的回顾性研究

介绍

背景

化疗是一种通常用于治疗几乎所有类型癌症的药物治疗方法[1]。据估计，每年有多达100万美国人接受某种类型的化疗。2]。与健康细胞相比，癌细胞以异乎寻常的快速度繁殖，化疗被用来杀死体内那些快速生长的细胞。然而，化疗可能导致许多副作用，如恶心、呕吐、食欲改变、贫血、脱发、便秘和腹泻等[3.-11]。化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是化疗最可怕和令人不快的两个副作用[3.,4,12-15]。

CINV可能导致影响患者和整个医疗保健系统的后果。首先，CINV会产生其他副作用，如营养缺乏、脱水和电解质失衡，从而降低癌症患者的生活质量[16-20.]。其次，CINV的各种副作用导致社交生活质量低下[19,21]。第三，CINV还会导致工作日的损失，从而增加经济负担[19,22-24]。第四，新型冠状病毒导致与新型冠状病毒相关的门诊就诊、住院和药物费用增加。18,19,22-27]。第五，癌症患者对CINV的不耐受可导致癌症治疗中断，导致治疗效果差，治疗失败，甚至死亡[12,28-30.]。

由于两个因素，CINV的管理是一个复杂的过程。第一层次的复杂性源于化疗药物的不同致吐性水平的不同影响。根据无止吐药的CINV患者的百分比，化疗的致吐性分为四个致吐风险类别:(1)最小致吐性(<10%)，(2)低致吐性化疗(LEC: 10%-30%)，(3)中度致吐性化疗(MEC: 30%-90%)，(4)高致吐性化疗(HEC: >90%)。CINV有两个不同的病理生理阶段(急性和延迟)，可导致不同的后果，增加了第二级复杂性。CINV的急性期发生在化疗的最初24小时内。化疗触发外周通路(胃肠道)中血清素的释放，血清素与5-羟色胺(5-HT)结合_3.)受体，并向髓质的呕吐中枢发送信号[31,32]。中枢通路与CINV的延迟期有关，这种延迟期发生在化疗给药的第一个24小时后，并可能持续长达1周。这条通路位于大脑中，化疗触发一种名为P物质的神经肽释放，P物质与呕吐中枢的神经激肽-1 (NK-1)受体结合，导致CINV [31,32]。

对于CINV的治疗，有一些止吐指南，如美国临床肿瘤学会(ASCO)指南[33,34]、国家综合癌症网络(NCCN)指南[35]，以及多国癌症支持治疗协会(MASCC)与欧洲肿瘤医学学会(ESMO)合作制定的指南[36]。尽管CINV的管理有所改善，但最近的许多研究报告了使用止吐剂的CINV患者的不同百分比:28% [37]， 38%-52% [38]， 56.1% [39]， 61.2% [19]， 62% [20.]。指南推荐的标准止吐预防只考虑到化疗致吐性。

然而，一些与患者相关的危险因素可能会加重CINV的风险，但没有一个指南考虑到这些因素[40]。由于医生不能完全依赖指南，他们使用自己的经验来管理CINV。因此，CINV的管理在医生之间是不一致的，因为他们的决定是根据他们管理CINV的经验主观的[41]。

在护理点使用风险预测算法进行临床决策需要完成和处理大量患者面板，这既耗时又可能导致不准确的结果[42]。近年来，智能手机在医生中越来越流行，因为它可以在护理点获取医疗保健信息[43]。开源框架的出现，如Apple ResearchKit、Apple CareKit和Android框架(如PhoneGap)，为通过智能手机获取与患者相关的数据和提供患者特定的临床决策支持信息提供了巨大的机会。数据挖掘技术有利于医疗数据的预测分析[44]。各种机器学习(ML)算法都有潜力帮助使用临床数据构建强大的临床决策支持系统。智能手机应用程序集成了经过严格验证的ML模型和人工智能(AI)开发的强大临床决策支持，对临床医生非常有用，可以显著改善整体医疗保健服务。

客观的

本研究的目的是开发一款智能手机应用程序，用于临床决策支持，利用患者相关危险因素预测患者患CINV的风险。采用ML算法，如决策树、朴素贝叶斯算法、逻辑回归分类器、神经网络和支持向量机，确定基于电子病历(EMRs)的CINV风险预测的最佳算法。标准性能指标，如准确性、敏感性和特异性，被用来比较算法之间的性能。本文还说明了使用ML模型来开发智能手机应用程序，并从用户的角度演示了其使用情况。开发的应用程序旨在帮助临床医生识别高CINV风险患者，并可与止吐指南相结合，以更好地管理CINV。

方法

数据来源和人口选择

这是一项回顾性研究，数据是从密苏里大学埃利斯菲舍尔癌症中心的电子病历中收集的。这项研究得到了MU健康科学机构审查委员会的批准。我们的研究仅包括2010年6月1日至2012年7月31日在肿瘤科门诊接受化疗和标准止吐预防(基于国家止吐指南)的患者。然而，我们排除了信息缺失的患者和同时接受放疗或外科手术的患者。

我们计划为CINV的每个阶段收集两个独立的数据集。由于急性和延迟性CINV遵循两种不同的病理生理，我们计划在这两个阶段独立发现引起CINV的患者相关危险因素。在每个数据集中，根据化疗方案的致吐性水平分为三组。在四种呕吐风险类别中，化疗引起CINV的最小风险类别在临床上并不重要，因为只有不到10%的患者患有CINV。因此，我们将数据分为三个独立的组，分别对应三个临床意义类别:低、中、高。

我们的主要兴趣课程包括CINV和非CINV病例。然而，LEC导致CINV的患者不到30%，使用标准止吐治疗进一步降低了这一比例。因此，与非CINV病例相比，该数据集的CINV病例较少。此外，HEC组CINV病例数高于非CINV病例数。因此，每个数据组(LEC、MEC和HEC)中的类平衡被认为是必要的。我们通过使每个组的每个类的数据集大小大致相等来解决类不平衡问题。

变量的选择

在之前的一项研究中，我们按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南完成了一项系统评价，以确定导致CINV的潜在患者相关变量[45]。我们之前的研究使用MEDLINE来识别通过临床研究证明CINV患者相关危险因素的文章。该研究通过查阅49篇文章，共记录了26项与患者相关的风险因素[46]。在本研究中，我们纳入了14个自变量和1个因变量(CINV结局)[46]。我们根据MU Elis Fischel癌症中心的化疗专家的建议和我们的文献综述选择了危险因素。所选择的变量也易于通过临床接触收集，这可以促进预测模型在化疗前护理点的可用性。

数据挖掘

数据库中的数据挖掘或知识发现(KDD)可以从数据中发现隐藏的模式、以前未知的和潜在有用的信息。一般来说，数据挖掘算法分为两类:描述性或无监督学习和预测性或有监督学习。在监督学习中，观察值或元组的类标签是已知的，而在非监督学习中，这些类标签是未知的。在这项研究中，我们开发了一个属于监督学习或分类类别的预测模型。

分类是一种基于数据集(称为训练数据)和分类属性中的值(称为类标签)构建分类模型的监督学习方法。该分类模型用于预测分类类标签。分类是一个两步的过程，第一步构建模型，第二步使用数据集(称为测试数据集)确定模型的准确性。分类模型的准确性是模型正确分类的测试数据集元组的百分比。为了克服过拟合问题，测试数据集必须独立于训练数据集。一般来说，分类模型由IF-THEN规则或数学公式组成。在我们的研究中，我们使用了五种流行的数据挖掘算法:(1)朴素贝叶斯[47]，(2)逻辑回归分类器[48[3]神经网络(投票感知器)[49[4]支持向量机(序贯最小优化)[50]，以及(e)决策树[51-53]。有几种工具可用于数据挖掘。我们使用了最广泛使用的工具，叫做WEKA [54]。性能指标，如准确性、敏感性和特异性，用于模型比较。此外，模型验证采用10倍交叉验证[55]。

智能手机应用开发

ResearchKit是一个基于iOS的开源框架，可以很容易地创建移动应用程序。它允许研究人员和药物开发人员根据自己的特殊需要进行调整，无论是收集临床研究数据，招募患者还是获得知情同意。该框架允许通过电子数据捕获收集信息，创建一个小任务来收集研究所需的任何特定信息，然后将数据存储为沙盒的一部分，从而保护患者信息。我们使用了一些模块来开发我们的智能手机应用程序，包括调查引擎、视觉同意流和这个框架中的活动任务。由于该应用程序的用户将是护理提供者，并且不会存储任何可识别的数据，因此我们没有使用可视化同意流程。智能手机应用程序使用的算法在ML算法中具有最一致的性能，并且也是可解释，可用和可操作的AI，用于临床决策支持。

结果

资料汇总

根据纳入和排除标准，共提取6124条记录。急性期和延迟期数据集的记录数分别为3053条和3071条。表1给出了三种化疗类别和两种治疗结果联合的两个数据集的频率分布。

数据挖掘模型性能比较

比较了模型在所有致吐性水平和CINV阶段的表现(准确性、敏感性、特异性)图1．在每个数据集的模型中，不同模型的性能差异并不一致。朴素贝叶斯算法在LEC的急性期(准确率为96.6%，灵敏度为96.3%，特异性为96.8%)、MEC的急性期(准确率为90.8%，灵敏度为89.3%，特异性为92.3%)和MEC的延迟期(准确率为81.5%，灵敏度为81.7%，特异性为81.3%)表现最佳。对于LEC的延迟期，支持向量机表现最佳(准确率为89.5%，灵敏度为87.8%，特异性为91.3%)。

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决策树在HEC的两个阶段都给出了最一致的性能，与其他算法相比有很大的差距。虽然不同的算法在不同的阶段给出了最佳的性能，但我们选择决策树模型来开发应用程序，因为它具有跨度量一致的性能，并且具有简单，可解释的性质。此外，临床决策支持与可解释、可用和可操作的人工智能相结合，更便于肿瘤学家理解，从而帮助他们了解应用程序的后台功能。

决策树模型

针对每种类型的致吐性，预测急性期和延迟期CINV的六个决策树模型产生了六个流程图(图2-7）.表2显示决策树中显示的每个与患者相关的风险因素的缩写形式的描述。我们优化了树大小的置信因子，并对所有决策树使用相同的置信因子。使用>0的阈值作为截止点。6种模型的准确率分别为94.8%、88.5%、90.2%、79.3%、88.7%和81%。此外，敏感性(对CINV阳性结果的正确预测)分别为96.3%、88.2%、90.3%、76.3%、90.3%和85.2%，特异性(对CINV阴性结果的正确预测)分别为93.3%、88.7%、90.1%、82.4%、87.2%和76.7%。

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临床决策支持智能手机应用程序

根据上述分析得出的决策树模型的输出，开发了CINV的临床决策支持智能手机应用程序。这款应用是在iOS上开发的，并考虑了空间使用情况和用户技术技能的可能变化。我们根据流程图创建活动任务。此外，调查引擎帮助我们轻松实现问卷调查。

该应用程序是使用两种不同的方法创建的:(1)批量问卷调查方法和(2)自适应问卷调查方法。在批量问卷调查方法中，关于CINV危险因素的所有14个问题都被逐一询问。在收到患者对所有问题的回答后，预测分析器根据应用决策树算法得到的六个流程图预测两个阶段的建议。在图8，显示了批量方法的流程。为了获得更好的体验，临床医生可以自由地返回并更改输入并重新计算答案。给出了一组答案的例子图9．根据所有的答案并使用六个流程图的逻辑，系统选择急性和延迟阶段的结果并显示出来。

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批量问卷调查方法的主要限制是，在护理点的医生必须回答所有14个问题才能得到最终的建议，即使不是所有的问题都需要为病人做决定。ResearchKit允许我们根据决策树的父节点的答案，通过添加跳过问题或创建多条路径等功能来定制问卷。然而，在本研究中，风险因素并没有在流程图中形成一致的层次结构，因此从固定的问卷中跳过问题并没有帮助。此外，有些流程图在父节点下有相同的子节点，无论答案如何，之后都遵循不同的路径。例如，在图5，父节点是脱水，子节点是焦虑，无论脱水是真的还是假的。这促使我们建立一种更节省时间的方法，称为自适应问卷调查方法。

在自适应方法中，基于规则的系统首先根据致吐性水平选择急性期的流程图。流程图可以有不同的路径，这取决于问题的答案，因为它们位于决策树的层次结构中。这种方法遵循流程图中的单一路径为临床医生生成问卷，并将所有答案保存在数据库中。在推荐急性期后，基于规则的系统为延迟期选择另一个流程图。这一次，并不是流程图中的所有问题都被问到;相反，该应用程序只询问未回答的问题。在急性和延迟相位预测中，有一个步进发生器的特征在起作用。步骤生成器确定患者的问题路径，如果问题没有答案，则生成一个新步骤，并使用已回答问题的保存答案中的答案来生成推荐。在这种方法中，问卷中只包含给出推荐所需的最少问题，使应用程序更有效、更快、更友好。在图10，给出了自适应测量方法的流程。

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对于自适应方法，应用程序的问卷采用动态格式。单路径自适应方法的流程见图11．在本场景中，用户选择MEC作为急性期化疗的致吐性，模型选择急性期MEC的决策树如图图4．根据这个流程图，第一个问题是“患者在化疗期间是否焦虑”，用户选择了“否”作为答案。在这个答案之后，下一个问题是“以前的化疗历史”。用户选择“是”，这就引出了下一个关于“脱水”的问题。由于脱水的答案是肯定的，下一个问题是关于“吸烟状况”的。只有通过问这四个问题，系统才能确定患者是CINV的高危人群。虽然有14个风险因素，但我们的动态方法只提出必要的问题，从流程图中选择一条途径，这取决于对前面问题的回答。

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用户再次启动，现在选择应用程序中的延迟阶段来确定CINV风险。系统从中选择流程图图5这一次。这种自适应方法的一个优点是，它不会提出已经回答过的问题。例如，虽然在延迟相流程图中，第一个问题是关于脱水的，但这个问题没有被问到，因为这个问题在急性相模式中已经得到了答案。出于同样的原因，焦虑的问题也被跳过了。延迟阶段流程图中的第三个问题是关于“之前化疗方案的数量”。由于这个问题从来没有被问过，系统选择这个问题，用户选择3作为答案。因此，根据这些问题的答案，该应用程序产生了建议，即患者在延迟期有很高的CINV风险。

讨论

主要研究结果

CINV是癌症患者化疗的主要副作用。在选择CINV前用药前适当检查患者特异性危险因素对癌症治疗至关重要[56]。更好地控制CINV对癌症治疗有短期和长期的影响，可改善治疗耐受性，减少焦虑，提高患者满意度，避免立即停止治疗[28,57-59]。我们之前通过系统的文献综述寻找危险因素的研究揭示了CINV的普遍危险因素，如现有文献所示[46]。患者的特定因素，如吸烟和饮酒状况、性别、年龄和身体质量指数(BMI)，在确定其对CINV的影响方面起着至关重要的作用。本研究采用数据挖掘方法发现影响CINV发生的患者相关危险因素之间的显著关系。分别分析6个独立的数据集(3个化疗组和每个化疗组的2个CINV期)，以建立CINV预测的最佳预测模型。用于构建模型的风险因素可以很容易地在护理点收集，或者在医院的电子病历中提供。在我们研究中使用的流行数据挖掘算法中，决策树模型在两个CINV阶段的度量中表现一致。

基于规则的应用程序可以被认为是一个合适的选择，因为它简单地向临床医生解释模型并在软件应用程序中实现它。因此，我们使用决策树模型的结果开发了CINV智能手机应用程序，因为它的性能一致且简单。我们使用ResearchKit实现了批量和自适应两种方法来开发CINV风险预测应用程序。如果 问题可以从 多个 流程图中生成，那么设计一个固定顺序的问卷可能无法帮助 构建一个高效的应用程序。问题层次  在不同的树模型中不一致。 与 要求输入所有变量不同， 我们开发了一种自适应 方法，以 为计算预测提供最少数量的问题。 固定(批量)订购 方法将为这115个 决策路径中的任何一个提出14个问题，但对于自适应方法，所提出的最大问题将等于该流程图的深度 (最多 9个问题)。这使得该应用程序为用户节省了时间和精力， 可以减少 医生在护理点的时间。

开发的智能手机应用程序推荐有CINV风险的患者，可以帮助改善癌症患者对CINV的预防。目标用户(即临床医生)可以在处方止吐药的护理点使用该应用程序。该应用程序将根据患者相关风险因素帮助识别有CINV风险的患者。在使用止吐药前了解患者的这些情况有助于设计更好的治疗方案，从而更好地管理CINV。此外，该应用程序占用的空间大大减少，并且在开发时考虑了用户技术技能的可能变化。它不需要任何许可，这将帮助用户更轻松地使用它。肿瘤学家将可以完全访问智能手机中的风险计算算法，这将大大减少帮助一大群人所需的时间，并将具有灵活性，为每位患者提供个性化护理，提高他们的生活质量。

限制

本研究采用回顾性记录法收集资料。需要前瞻性验证来确认该模型在真实临床环境中的有效性。研究还表明，女性患者与妊娠相关的恶心和呕吐有更高的CINV风险。然而，这些信息在我们的数据集中是缺失的。这些信息可以大大提高预测结果。数据显示，亚裔和拉美裔的比例较低。为了克服这一缺点，需要进行包括不同人群在内的多中心或多国研究。此外，如果我们使用EMR数据与应用程序集成，则批量方法和自适应方法之间没有区别。然而，如果应用程序被用作护理点的预测工具，自适应方法更节省时间和精力，从而减少错误输入答案的可能性。此外，对于没有任何电子病历系统的医院来说，这款应用程序对癌症患者来说是非常有益的。

未来的工作

在未来，我们的计划是将这个应用程序集成到电子病历中，以预测CINV的风险，从而在护理点环境中部署它。我们也可以进行临床研究来评估结果和改善。目前，这款应用只针对iOS平台开发，未来可以扩展到Android平台。

结论

本研究旨在解决一个真实的临床问题，解决方案可以减少临床实践与循证指南之间的差距。我们的研究将通过整合患者相关的危险因素和止吐治疗建议来促进精准医学的概念。因此，我们的努力可以提高患者的生活质量，降低医疗成本。努力减少护理提供者的时间在护理点上具有高度重要性。一种更节省时间的决策支持工具来预测患者的风险，将有助于护理提供者提供更好的护理。