使用Fever Coach移动应用程序获得的儿童疫苗接种后发热应答率:一项回顾性观察研究

介绍

世界卫生组织和韩国疾病管理和预防中心分别建议至少有10种和14种疫苗用于儿童的常规免疫[1]。尽管在预防严重传染病方面有益处，但接种疫苗也与患者发生不良事件的风险有关。发烧是最常见的不良反应[2，3.]。体温在38°C至39°C之间时，免疫系统的淋巴细胞和多形核白细胞功能得到改善。因此，疫苗接种后发热的存在表明免疫系统在起作用，但不是由于病理反应[4-6]。对接种疫苗后发烧没有统一的定义，但发烧的黄金标准定义是直肠温度达到或高于38°C。几项研究报告了疫苗接种后发热的不同时间范围，从接种后32小时、48小时和4天不等[7-9]。

疫苗接种后发热是一种轻微的不良反应，通常在几天内自行消退，没有任何特殊的并发症。然而，它是非常普遍的，在某些情况下，伴有热性惊厥。此外，接种疫苗后发热可作为传染病的一项指标。由于这些原因，疫苗接种后发热可引起父母和照顾者的过度焦虑[10-12]。先前的研究表明，在过去的20年里，父母对发烧的看法和恐惧并没有显著改变，在韩国人口中仍然很普遍[13-15]。疫苗接种后发烧恐惧症可能导致不必要的检查、治疗(包括过度使用退烧药)和急诊就诊，这既增加了医疗费用，也增加了副作用的可能性[7，16]。

虽然每次接种疫苗后都可能出现发烧，但接种肺炎球菌疫苗和DTaP(白喉、破伤风和百日咳)疫苗的患者发烧的发生率高于接种其他疫苗的患者[17-19]，表明发烧模式似乎是疫苗特异性的。许多发热性疾病都有特定的发热模式和进展(连续的、间歇的、缓释的)，这有助于了解每种疾病的病理生理学，并有助于做出诊断和治疗判断[20.，21]。因此，了解疫苗接种后发热的模式和进展可能有助于解决由于对疫苗接种的误解而引起的问题。有研究报告了疫苗接种后发烧的频率，但相对较少的研究报告了疫苗接种后发烧的模式[3.，20.-24]。然而，许多典型的发烧模式可以通过摄入退烧药如对乙酰氨基酚和甾体抗炎药来改变。这些药物的主要作用是抑制环氧化酶和降低前列腺素E的水平₂在下丘脑内[25]。然而，关于疫苗接种后发烧模式和进展的数据很难获得，大多数疫苗接种后发烧相关的医疗护理发生在门诊环境中，不易获得准确的体温记录。

通过移动电话、物联网、可穿戴设备和移动应用程序等高移动性媒介获取的患者生成的健康数据(PGHD)最近已成为收集数据的替代方法[26-31]。一些研究表明，这些PGHD改善了患者的治疗，目前正在研究如何将PGHD与常规治疗联系起来[32，33]。然而，对于免疫接种，获得纵向和连续的数据是困难的。本研究旨在通过回顾性分析发热管理移动应用程序fever Coach获取的PGHD，探讨疫苗接种后发热的发热模式，并分析使用退烧药后发热模式的变化。

方法

移动应用描述

Fever Coach是移动医生为孩子发烧的父母开发的一款移动医疗保健应用程序。这款应用基于儿科热标准;它根据用户输入评估儿童的病情，并提供退烧药使用指南。该应用程序提供的服务，支持家长有效和准确地控制常见的发烧症状。Fever Coach提供与管理儿童发烧相关的若干数据服务，如微尘浓度状态、根据地理区域的体温信息、疾病流行警报和儿科健康信息。这款应用可以从b谷歌Play Store和苹果应用商店免费下载。截至2017年6月31日，已有197,555人在该应用程序上注册了他们的孩子。

我们收集了疫苗接种记录以及随后的疫苗接种后发热反应和使用退烧药的记录。图1显示了Fever Coach应用程序的详细屏幕以及用户可以输入的数据类型。《狂热教练》的所有屏幕都准备好了多媒体附录1．“今日记录”功能提供疫苗接种记录的信息。“输入温度”功能允许用户提供有关发烧反应的数据。“输入剂量”功能允许用户提供退烧药的使用记录。

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研究设计

为了确定疫苗接种和解热对疫苗接种后发热反应模式的影响，我们分析了2015年7月至2017年6月期间注册并为孩子注册的所有用户的日志。接种疫苗后发烧通常持续不到48小时[34];因此，我们检查了用户输入的疫苗接种日期后48小时的发热反应和退烧药给药数据。在疫苗接种后发热反应分析中，我们将体温超过38.0℃定义为开始发热，体温低于38.0℃定义为开始发热[35，36]。

发病时间定义为从接种疫苗到体温超过38.0℃之间的时间。如果第一次记录高于38.0°C，则从接种疫苗到数据登记的时间定义为发病时间。同样，偏移时间被定义为从接种疫苗到体温降至38.0℃以下的最后一点之间的时间。持续时间定义为起始点和偏移点之间的时间(图2）.当相邻的两个实际体温之间存在缺失时，使用线性输入技术获得体温值(图2）.我们使用这种线性输入技术的假设，发烧的进展将显示线性特征。

该研究已获得峨山医院机构审查委员会(IRB号)的批准。2018 - 0179;首尔，韩国)。伦理委员会放弃了知情同意的要求，因为本研究使用了常规收集的日志数据，这些数据在所有阶段都是匿名管理的，包括在数据清理和统计分析期间。

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数据收集与分析

该应用程序允许用户输入有关疫苗接种、体温和退烧药服用史的数据。疫苗接种记录包括给特定儿童接种疫苗的类型和时间。体温记录由特定儿童的体温和测量时间组成。退烧药给药记录包括退烧药种类、剂量和时间。图3展示了本研究的目标人群选择流程。2015年7月至2017年6月共录入疫苗接种记录65894条，其中包含用户基本信息(性别、体重、年龄)的疫苗接种记录64003条。其中，单次接种记录15538例。为了获得足够数量的体温记录和显著的起始值和偏移值，将这些数据筛选为5949例，接种疫苗后48小时内至少记录了5次体温。其中，4448个包含与开始时间和偏移时间相对应的数据点。在这些数据中，卡尔梅特-古萨林芽孢杆菌、乙型肝炎、麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)、嗜血杆菌流感嗜血杆菌B型(Hib)、脊髓灰质炎、轮状病毒和水痘被排除在分析之外，因为接种记录的数量少于100;因此，仅分析DTaP、日本脑炎、肺炎球菌、甲型肝炎和流感的数据。虽然DTaP和MMR疫苗是联合疫苗，但我们认为这些联合疫苗是单次接种，因为它们是单次接种，可以与涉及多次接种的多次接种区分，而且疫苗含有多种可能导致副作用的成分[37]。

将数据分为有退热记录的3238例和无退热记录的982例进行分析。对于每个疫苗接种记录，还收集了儿童的性别和年龄。

为了证实疫苗接种和退烧药给药后发热的差异，我们进行了统计分析。为了比较不同的发作时间，偏移时间，持续时间，和最高温度，一个独立的样本t检验用于确定差异程度，而P采用双侧检验的值来检验显著性。为了观察每一次疫苗记录的发热过程，将发病时间定义为参考时间0，取前3小时和后24小时记录的体温值。按是否给予退烧药分组，按疫苗类型重新分类。此外，还进行了方差分析，比较不同疫苗类型的最高温度和发烧持续时间。我们使用了邓尼特T3事后测试，因为PLevene检验的值小于0.001，说明违反方差齐性假设。最后，进行二元logistic回归分析，以确定与相对高热(体温≥39°C)相关的人口统计学变量(年龄、体重和性别)。我们进行了多元回归检验，以确定年龄和体重之间的多重共线性。如果方差膨胀因子(VIF)小于10，则认为这些变量不存在多重共线性。使用R 3.5.0、SPSS 21.0和Python 3.6(包括Pandas 0.22.0、NumPy 1.14.3和Jupyter 1.0.0包)对数据进行处理和分析。

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结果

总体特征

在“发烧教练”行动的24个月里，共有25,037名用户记录了65,894次疫苗接种，涉及387,613次体温记录，为25,608名儿童提供服务。在可获得儿童基本信息的64003份接种记录中，单次接种记录15538份(24.27%)。在所有入组儿童中，有3834名(14.97%)儿童在发病和抵消时有5项及以上体温记录，有4448项接种记录和55,783项体温记录(表1）.接种疫苗的年龄与疫苗类型有显著差异。本研究男性比例为60.12%(2193/3648)。使用退烧药的比例为77.05%(3427/4448)。大多数记录来自接受以下疫苗接种的儿童:肺炎球菌(n=2069)，日本脑炎(n=911)，流感(n=669)， DTaP (n=403)和甲型肝炎(n=252)。其余每种单一疫苗的记录都少于100次。

退烧药给药模式

接种疫苗后，14.66%(475/3238)的儿童在1小时内首次使用退烧药，超过50%的儿童在10小时内使用退烧药。到10小时，使用退烧药治疗的患儿人数逐渐增加，但从11小时下降到41小时不足10%。接种后体温在38.0℃及以上时使用退烧药的患儿共2887例(89.16%)。图4）.38℃时服用退烧药的患儿数量是37.9℃时服用退烧药患儿数量的4倍多(307例vs 67例)。在体温低于37℃和高于40℃时，使用退烧药的儿童比例分别为0.71%(23/3238)和0.49%(16/3238)。

在有和没有退烧药的疫苗接种记录中发病、抵消和持续时间的比较

服用退烧药组和未服用退烧药组的发病时间、持续时间和最高体温均有显著差异，但发病时间(图5）.各组之间的差异是明显的，特别是最高温度影响抵消时间和持续时间。接种甲型肝炎疫苗的儿童与未接种退烧药的儿童相比，最高体温差异最大(给予退烧药的儿童与未给予退烧药的儿童相比，平均39.0℃，SD 0.6℃vs平均38.4℃，SD 0.4℃)。接种疫苗后发热持续时间给予退烧药的儿童比未给予退烧药的儿童长3倍(平均17.4小时，SD 11.8小时vs平均4.9小时，SD 7.5小时，给予退烧药与未给予退烧药相比)。

与每种疫苗相关的接种后发热的发病时间、抵消时间和持续时间的差异，在组间的抵消时间和持续时间上存在统计学上的显著差异(P<措施)(多媒体附录2）.未给予退烧药的儿童的补偿时间和持续时间明显短于给予退烧药的儿童。两组间发病时间差异无统计学意义。

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我们发现不同疫苗在最高温度和发烧持续时间上存在统计学上的显著差异P<措施)。在分析后分组中，最高体温和发烧持续时间的下降顺序如下:甲型肝炎、流感、日本脑炎、DTaP和肺炎球菌(表2）.

我们使用逻辑回归来确定与相对高热有关的人口统计学变量(表3）.年龄与体重之间无多重共线性关系(年龄VIF=4.38，体重VIF=4.38)。除接种肺炎球菌疫苗的儿童外，性别在所有组中都不是显著变量，年龄也不显著。除接受甲型肝炎疫苗的患者外，体重在所有病例中均具有统计学意义。

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发热反应比较

图6显示了每一种疫苗类型的体温随时间变化的结果和退烧药的作用。在未使用退烧药的情况下，特别是关于DTaP和肺炎球菌的情况下，图表的斜率比使用退烧药的情况更陡峭，这表明未使用退烧药(DTaP)的儿童体温下降更快R²: 0.84 vs .00;肺炎球菌R²: 0.83 vs .14)。在退热使用组中，24小时后平均体温仍在37.5℃以上，而在非退热使用组中，除甲型肝炎外，所有疫苗在20小时前的平均体温均降至37.5℃以下。在疫苗比较中，我们发现流感疫苗相关的接种后发热往往持续时间较长，肺炎球菌疫苗相关的下降速度较快。

退烧药对疫苗接种后发热反应影响的比较

多媒体附录2显示不同疫苗类型的发病、抵消、持续时间、最高温度的比较，以及退烧药对疫苗接种后发热反应的影响。给予退烧药的儿童接种疫苗后发热的平均发病时间为9.0 ~ 13.7小时，平均缓解时间为20.4 ~ 31.1小时，平均持续时间为11.5 ~ 17.4小时，最高体温为38.7℃~ 39℃。接种退烧药组和未接种退烧药组的平均发热时间无显著差异(平均10.9,SD小时9.9 vs平均10.4,SD小时9.3)P=.12)，但平均偏移时间和持续时间有显著差异(偏移时间:平均24.3,SD小时13.4 vs平均13.6,SD小时9.9，P<措施;持续时间:平均13.4小时，SD 11.9小时vs平均3.2小时，SD 5.0小时;P<措施)。退热组和非退热组发病时最高体温分别为38.8°C (SD 0.6°C)和38.3°C (SD 0.5°C)，两组比较差异有统计学意义(P<措施)。

讨论

主要研究结果

我们使用通过移动应用程序fever Coach收集的数据确定了每种疫苗接种后的不同发热反应。例如，接种甲型肝炎疫苗后的最高发热温度在统计上明显高于其他疫苗(P<措施)。我们还能够清楚地确定接种疫苗后发热与不退烧药之间的差异;两组间的偏移量、持续时间和最高温度均有显著差异(P<措施)。此外，我们提出了大规模PGHD关于单次接种后发烧持续时间和最高温度的新证据。接种后发热时间一般为48 h，但所有单次接种后最长发热时间平均为16.4 (SD 12.0) h，最高体温平均为39.0℃(SD 0.6)。在信息学方面，本研究的另一个贡献是大多数用户根据PGHD验证了儿科发烧水平。与以往的研究相比，本研究具有原创性，原因如下:我们使用的是实际的疫苗接种后发热反应数据，没有任何临床干预;我们分析了基于真实世界数据的大规模疫苗接种后发热反应，而不是依赖于基于临床的小型群体的数据;我们的研究使用的数据来自任何使用手机的人，而不仅仅是来自特定的医院或特定的病人区域，这使我们能够分析覆盖更大区域的个人数据，而不是来自单一机构或特定区域的数据。

疫苗接种后发热的特点及按疫苗类型划分的自然过程

由于之前的大多数研究都是为了确定疫苗安全性而进行的，它们主要讨论了疫苗接种后发烧的频率和严重程度，并没有向父母或照顾者提供医疗指导。本研究表明，与每种疫苗相关的接种后发热在最高温度和持续时间方面具有独特的发热模式。

在纳入研究的所有疫苗中，非解热使用组的疫苗接种后发热显示平均发病时间为9.4小时(肺炎球菌疫苗)至15.3小时(甲型肝炎疫苗)，平均抵消时间为12.5小时(肺炎球菌疫苗)至20.1小时(甲型肝炎疫苗)，平均持续时间为2.5小时(DTaP疫苗)至6.1小时(流感疫苗)多媒体附录2）.一般情况下，如果发烧在接种疫苗后24小时内出现，并且体温在发病后24小时内下降，则这些数值被认为与相关的发烧和接种疫苗的情况一致[38]。根据疫苗类型，所有资料中疫苗接种后发热的特征如下:接种甲型肝炎疫苗的儿童最高体温最高，接种肺炎球菌疫苗的儿童最低。已知接种肺炎球菌疫苗的儿童在接种后发烧的发生率很高;因此，临床医生在接种疫苗前后发出警告，并建议父母在发烧时服用退烧药，这并不罕见[19，39]。然而，本研究的结果显示，肺炎球菌疫苗接种后的平均温度明显低于其他疫苗接种，无论使用退烧药。甲型肝炎和流感患者发烧时间最长，其次是日本脑炎、肺炎球菌和DTaP疫苗。与甲型肝炎疫苗相关的疫苗接种后发热相比，肺炎球菌疫苗相关的疫苗接种后发热的最高温度较低，持续时间较短，但在发热后24小时内降至发热起始温度(38℃)以下。如果家长对疫苗接种后发烧的自然过程有更多的了解，他们可能会减少焦虑，减少使用退烧药，从而减少不必要的医疗护理[40，41]。一旦父母对发烧的担忧得到充分解决，他们就会对接种疫苗持更积极的态度。15]。

我们的研究结果显示，随着儿童体重的增加，无论年龄或性别，都很有可能出现体温低于39°C的相对高热(表3）.已知在1岁以后接种肺炎球菌强化疫苗的儿童，随着免疫功能的成熟和疫苗接种次数的增加，发热(特别是体温39℃的高热)的发生率有增加的趋势，这被认为是由于加强作用的结果[24]。然而，在这里，只有体重与高热的风险显著相关。一般来说，孩子的年龄和体重是线性相关的。已知女孩对疫苗接种的免疫反应高于男孩[42，43]，但男女之间相对高热的频率没有差异。

疫苗接种后发热及退烧药

在本研究中，给予退烧药的儿童在接种疫苗后发烧的持续时间往往比未给予退烧药的儿童更长。然而，服用退烧药的儿童发病时实际体温和最高体温明显高于未服用退烧药的儿童(平均38.8,SD 0.6 vs平均38.3,SD 0.5)。P<措施)。因此，如果降低到发热起始温度(38℃)的时间延长，退烧药可能是抑制免疫反应和延长时间的原因。似乎使用解热药物影响的是抵消时间而不是起效时间，缩短了抵消时间的持续时间。在感染的人群中，退烧药与病程延长的趋势相关志贺氏杆菌sonnei而流感病毒[44，45]。一项系统回顾表明，在疟疾或病毒性疾病病例中使用退烧药可以缩短发烧时间，而不会延长病程[38，39]。如上所述，退烧药对疫苗接种后发热过程的影响仍不确定，而退烧药对疫苗接种后发热的影响仍不清楚。根据本研究的结果，使用退烧药可能会延长接种后发烧儿童的发烧持续时间。

根据对父母和照顾者使用退烧药预防和管理疫苗接种后发热情况的调查，11%的父母使用退烧药进行预防，64%的父母在疫苗接种后48小时内使用退烧药进行预防或管理[46]。在这里，14.66%的儿童在接种疫苗后1小时内首次使用退烧药，16.2%的儿童在体温低于38℃时使用退烧药(图4）.这一数值高于以往的研究，可能是由于(1)分析中使用的数据的差异，(2)发烧感知的文化差异，以及(3)由于先前研究中使用的回顾性调查方法引起的回忆偏差而导致的相对低估。此外，许多父母和照顾者在体温达到38℃时使用退烧药来治疗疫苗接种后的发烧，很可能是因为应用程序的说明建议父母不要在体温低于38℃时使用退烧药，而是在体温高于38℃时根据孩子的情况使用退烧药。对使用退烧药治疗疫苗接种后发热的风险和益处进行了各种研究。发烧时，热性惊厥是父母和照顾者最担心的情况。为预防惊厥，曾在发烧时使用预防性退烧药和常规退烧药，但证实对减少热性惊厥无效果[23，39，47]。此外，一些研究表明，退烧药可能与免疫原性降低有关，在加拿大和新西兰等国家，不再推荐常规退烧药治疗疫苗接种后发烧[22，24，48-51]。另外，一项系统评价表明，很难得出结论，使用退烧药导致的免疫原性降低并不低于血清保护水平，因此并不代表疫苗实际失败[48]。疫苗接种后发烧使用退烧药的比例很高，据信是由于发烧恐惧症和家长期望使用退烧药可以缓解孩子的不适，而不是基于有说服力的科学证据[52]。虽然退烧药对降低体温有平均4.4小时的暂时效果，但尚不清楚它们的使用是否减少了疫苗接种后与发烧相关的不适。为了在科学证据的基础上指导使用退烧药减轻疫苗接种后发热相关不适，需要通过双盲随机临床试验来明确退烧药对发热模式和儿童不适的影响。

局限性和未来工作

在我们的研究中，发烧被定义为体温高于38°C，与测量方法或年龄无关[53]。尽管在直肠温度测量值为38℃或以上，或高于基础体温1℃或以上的情况下，可被定义为发烧[35，36]，直肠温度测量不是一种容易适用的测量体温的方法，而红外线鼓室体温计、非接触式红外线额头体温计、腋窝体温计和口腔体温计在实践中最常用[54，55]结果不一致[56-58]。体温也会因个人的年龄和生理因素而变化。本研究使用的数据集不包含任何关于温度测量方法或地点的信息，并且很难分析与温度测量相关的所有相关因素，包括年龄和生物因素。因此，我们将体温高于38°C定义为发热的保守标准。这一标准与儿童服用退烧药时的体温一致。将发烧定义为体温高于基础体温1°C或高于38°C，并获得测量方法和地点，以及获得基础体温的强制性数据，可以进行更准确的分析。

这里使用的数据是由应用程序用户直接输入孩子的体温获得的。由于没有采用统一的体温测量标准(包括测量设备和地点)，因此可能会对体温数据的准确性提出质疑。此外，该应用程序依赖于用户正确和一致地输入数据。

尽管存在这些限制，但与我们排除的疫苗相比，本研究中纳入的五种疫苗的记录频率更高。接种疫苗后发热实际上可能比其他疫苗更容易发生，父母也可能认为与这些疫苗有关的接种后发热比其他疫苗更常见。因此，他们可能更有可能进行体温测量。这些限制可以通过佩戴体温计和体温记录应用程序来克服，这些应用程序可以在接种疫苗前后连续测量体温。

在实践中，建议多次接种而不是单次接种，并且越来越多的人进行多次接种，因为获得免疫原性没有挑战，副作用不会增加，并且可以简化免疫计划[59]。然而，根据疫苗类型的不同，多次接种疫苗可能对疫苗接种后的发热模式产生影响。这项研究的重点是单一疫苗接种;关于多次疫苗接种的后续研究正在进行中。

在我们的研究中，仅在接种疫苗后对退烧药的使用进行了分析。然而，疫苗接种后的发热模式可能因使用退烧药的时间而异。需要对疫苗接种后发热模式进行更详细的研究，以确定何时使用退烧药。

通过建立一个基于疫苗接种后发热的自然过程的模型来预测未来的进展(图6)，疫苗接种后体温监测可以为父母、照料者和卫生保健专业人员提供有用的信息，这可能会减少不必要的检查和治疗，从而有助于改善儿童的健康。

结论

接种疫苗后发热有其自身的发热模式，取决于接种的疫苗类型。使用退烧药可以改变疫苗接种后发热的模式，使疫苗接种后发热的诊断变得困难。本研究表明，由于常规使用或过度使用，退烧药可能延长疫苗接种后发烧的持续时间。疫苗接种后体温观察和与疫苗接种后发热模式的比较可以减少不必要的退烧药的使用。