通过疾病表型筛选增强阻塞性睡眠呼吸暂停诊断:算法开发和验证

简介

背景

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的与睡眠有关的呼吸障碍，其特征是临床症状(如日间嗜睡)和每小时至少五次上呼吸道变窄(呼吸暂停或低呼吸)，损害睡眠时的正常通气[1］．呼吸暂停包括气流停止超过基线值的90%，呼吸不足是气流减少，饱和度较事件发生前基线值下降3%，和/或与觉醒有关，呼吸不足-呼吸不足指数(AHI)是每小时睡眠中发生这种事件的次数。OSA的患病率一直被低估，研究结果在被研究人群和OSA定义方面存在显著差异。一项使用更简单的低通气定义(4%去饱和)的研究估计，男性患病率为14%，女性为5% [2］．在另外两项研究中，患病率明显更高，但这是对特定人群的估计，如接受减肥手术评估的患者[3.或短暂性脑缺血发作或中风的患者[4]，分别达到70%和72%。本雅菲尔德等人的最新研究[5]估计9.36亿成年人患有阻塞性睡眠呼吸暂停;在葡萄牙，这一比例为17%，约74%患有中度至重度OSA。总体而言，这种疾病在很大程度上未被认识和诊断，对卫生保健系统构成了重大负担[6]，特别是对那些仍未得到治疗或罹患心血管疾病、代谢失调或糖尿病风险增加的患者[1，7-11］．临床未能识别OSA会导致严重的发病率和死亡率，因此有必要对其识别、诊断和治疗进行预估[1］．OSA诊断，综合睡眠评估(睡眠史和体检)加上多导睡眠描记术(PSG)是其金标准[1]，可有效降低卫生保健的利用率和成本，而及时治疗可提高生活质量，降低机动车撞车率，并降低慢性健康后果的风险[12］．

2017年，美国睡眠医学会(AASM)发布了一项针对成人阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSA)诊断检测的新的临床实践指南[1]，更新2005年起的AASM指南[8]及2007年[13］．在新指南中提出的9个PICO(患者、人群或问题、干预、比较和结果)问题中，工作组报告称没有足够的证据直接解决第一个问题:“在疑似OSA的成年患者中，与病史和体检相比，临床预测算法能否准确地识别出OSA前检测概率较高的患者?”，因为没有研究将临床预测算法的有效性与临床病史和体格检查进行比较。因此，他们比较了临床预测算法与PSG的有效性，提出了建议1:“我们建议，在没有PSG的情况下，不要使用临床工具、问卷和预测算法来诊断成年人的OSA。”这肯定了临床预测算法可以用于疑似OSA的患者，只要不建立PSG的必要性或不成为PSG的替代品。相反，这些工具在识别OSA风险增加的患者时更有帮助，而不是在睡眠导向的专业中。

客观的

在本研究中，我们旨在建立一种新的临床预测算法，基于人口统计、体检、临床病史和共病，使用标准OSA定义(AHI≥5 +症状)，允许OSA筛查(OSA的高预检概率)，扩展传统方法，只评估预先确定的症状，如打鼾、目击呼吸暂停和白天过度困倦。

方法

概述

使用来自一组接受PSG治疗的患者的回顾性数据，经医生适当转诊后，选择显著的预测变量并用于计算OSA患者之间的距离，这支持聚类算法从结果聚类中推导出患者的表型，并根据需要分析和推断缺失的数据。为了评估我们表型的一致性，每个健康个体也对聚类结构进行了测试，并对结果进行了表型分析。然后，为了评估这种表型策略的益处，根据2015年标准(报告诊断准确性研究标准)指南，将聚类成员作为额外的预测变量，并包含在贝叶斯网络分类器中，与无表型信息的等效分类器进行有效性比较。

病人

回顾性收集了在维拉诺德盖亚和埃斯皮尼奥医院中心睡眠实验室进行PSG检查的患者的数据。2015年1月至5月间接受PSG检查的患者，如果年龄为> - 18岁，且怀疑患有OSA，则纳入研究。尽管如此，排除标准包括已经确诊的患者(正在进行正压气道治疗)，怀疑患有其他睡眠疾病的患者，有严重肺部或神经系统疾病的患者，以及孕妇。在对同一患者进行多次检查时，选择睡眠效率最好的检查。根据《赫尔辛基宣言》，这项研究得到了盖亚新维拉和埃斯皮尼奥医院中心伦理委员会的批准。

预测变量

PubMed(2015年4月19日)上的一篇作者完成的文献综述支持从医疗和/或睡眠实验室记录中收集相关变量的定义，其中每个信息的存在或不存在由医生评估，得出总共47个预测变量，所有这些都符合当前和以前的OSA指南。搜索包含“风险因素”、“睡眠呼吸暂停、阻塞性”和“诊断”作为MeSH术语，共获得1397篇文章，其中47篇用于变量定义(由于篇幅原因，本阶段使用的完整综述描述和参考文献未显示，但可根据要求提供)。选定的变量包括基本人口统计数据(性别和年龄)、体检(BMI、颈部和腹部围、修正Mallampati分类、颅面和上呼吸道异常)、临床病史(白天嗜睡、打鼾、目击呼吸暂停、喘息和/或窒息、睡眠破碎、非修复性睡眠、行为改变、注意力下降、早晨头痛、性欲下降、睡眠体位、睡眠效率、参与车祸、卡车司机活动、驾驶嗜睡、夜尿症、饮酒、吸烟、喝咖啡、睡前使用镇静剂、家族史或遗传证据，以及爱普沃斯嗜睡量表)，以及共病和协同干预(中风、心肌梗死、肺梗死、动脉或肺动脉高压、充血性心力衰竭、心律失常、呼吸改变、糖尿病、血脂异常、肾功能衰竭、甲状腺功能减退、胃食管反流、焦虑和/或抑郁、失眠、青光眼、起搏器或植入式心脏复颤除颤器，以及减肥手术)。

数据集描述

每个患者的临床数据(47个预测变量加上结果)从中央临床数据登记处(所有记录都由一名医生完成)和睡眠实验室数据中提取，并充分匿名以确保患者隐私。原始文件包括结构化人口统计数据、结构化PSG报告和来自医疗记录的非结构化文本注释，其中包含许多缩写和短格式文本。预后指标从AHI中获得，分为轻度(AHI在5到14之间)、中度(AHI在15到29之间)和重度(AHI >30)。考虑到我们的建模策略的分类特征，我们对所有连续变量进行离散化，并从文献中提取以下共同截断值:(1)年龄(20-44岁、45-64岁和65-90岁)，(2)BMI (<25 kg/m)²按正常体重计算，25- 30kg /m²为超重，且≥30公斤/米²肥胖),(3)女性颈围(≤37厘米正常和> 38厘米增加),(4)男性颈围(≤41厘米是正常和> 42厘米增加),(5)女性腹部周长(≤80厘米增加一样正常,> 81厘米),(6)男性腹部周长(≤94厘米增加一样正常,> 95厘米),(7)埃普沃思嗜睡量表(正常清廉和11-24日间极度嗜睡)、和(8)你好(0 - 4为正常,轻度为5 - 14,15 - 29温和,和≥30那么严重)。

缺失的数据归责

尽管我们拥有所有纳入患者的电子临床记录，但在筛选所有非结构化文本报告后，一些预测变量没有完全呈现或描述，因为医生通常不会提及无疾病或只能在纸质记录中注明(缺失数据比例从性别的0%到减肥手术的97%)。在我们之前的研究中[14]，我们研究了缺失数据归因的影响，使用最近邻(NN)策略，对用于OSA诊断的贝叶斯网络分类器的结构学习，得出结论，它可以在不影响有效性的情况下扩展建模的证据主体。在本研究中，我们采用了同样的策略:(1)从分析中删除缺失值超过80%的变量(即行为改变、性欲下降、注意力下降、肺梗死、青光眼和减肥手术);(2)根据缺失值的比例对剩余变量进行排序;(3)仅使用完整的结果统计显著变量(P<.20)，输入不完全的同样重要的变量;(4)通过增加每个变量缺失值的比例，逐步计算剩余的不完整变量。所有归责采用多数投票方式从10名ns /患者中进行。

临床预测算法

渴望有一种更个性化的方法来评估OSA患者，并以识别OSA的高前测概率为目标，聚类分析(一种用于研究患者组或变量之间存在关系的统计方法[7])用于区分是否有不同的亚组患者具有不同的临床表现，即表型。聚类已广泛应用于健康研究，特别是在基因表达分析[15),哮喘16，慢性阻塞性肺疾病[17),纤维肌痛(18，帕金森病[19，以及睡眠呼吸暂停[20.-22］．目的是识别患者群，这些患者群彼此之间相似，但与其他患者群的患者明显不同[7］．正如预期的那样，由预测变量创建的不同集群表示不同的疾病风险，因此定义了风险一致的表型。

Connectivity-Based集群

在本研究中，我们应用了一种层次聚类算法来获得可能解决方案的层次结构，从一个包含所有患者的单一组到每个患者彼此分离。在创建集群层次结构的过程中，基于数据观察(即患者)之间的距离，给出一个树状图作为输出(一个树形图，为所有可能的集群数量提供不同的集群定义，用户可以在检查每个可能切点的集群内和集群间距离后，从中选择所需的集群数量)。因此，距离函数的定义是应用该技术的关键步骤，特别是在分类数据中，因为不正确的距离很容易导致有偏差的结果，并可能对得出的结论产生严重的后果。

在本研究中，我们仅基于显著性变量(单变量与结果显著相关，在原始数据集和推断数据集均为20%显著性水平，使用卡方检验和Fisher精确检验)计算了2名患者a和b之间的距离度量，并根据严重水平对应的粗优势比对每个变量进行加权，如下:

该距离编码了由每个变量对结果的贡献加权的患者之间的相似度，只对显著变量进行了正则化，随后用于带有Ward链接的层次聚类，形成一个完整的树状图。然后通过分簇检查结果比例和对应的95% ci来定义得到的OSA聚类。

表型的一致性

为了评估预定表型是否也有助于分割健康患者，每个健康患者被分配到最近的表型使用上述距离测量和相同的显著变量，确定每个健康患者之间的距离和获得的OSA聚类。然后描述和分析得到的聚类定义，就像对OSA患者队列所做的一样。

表型预测价值

为了评估表型是否可以编码任何预测值，建立了贝叶斯网络分类器，有和没有聚类信息作为预测变量。首先，利用所选变量诱导出一个naïve贝叶斯网络分类器。然后，将所分配的集群作为所有自变量的父节点加入模型中。然后采用遗漏1次和10次双重交叉验证策略评估和比较效度，比较效度度量，如敏感性、特异性、准确性、预测值、受试者工作特征(ROC)曲线下面积、似然比、后验比值和后验概率以及诊断比值比。

统计软件

R 3.2.2 (R开发核心团队)软件[23]被用于这项工作的每一个统计步骤:连续变量的离散化(包装汽车[24)、描述性和比较分析(包gmodels [25和epitools [26])，丢失的数据分析(包摘要工具[27])，缺失数据补入(包DMwR [28)，分层集群(包统计信息[23)，贝叶斯网络推理(包bnlearn [29和谷物[30.])、ROC曲线分析(包pROC [31])。使用SamIam软件(由加州大学洛杉矶分校开发)对贝叶斯网络进行可视化检查[32］．

结果

基线特征

在纳入的318例患者中，207例(65.1%)患有OSA。207例患者中轻度111例(53.6%)，中度50例(24.2%)，重度46例(22.2%)。OSA患者的基线特征和各预测变量缺失值的比例描述如下表1(原始数据)和多媒体附录1(对于策展数据，在缺失数据归责后)。

OSA患者的平均年龄为61岁(SD 11)，中度亚组略大(24/50,48%;而在中度(40/ 50,80%)和重度(35/ 46,76%)亚组中，男性的比例更高。除了这两个变量外，只有睡眠效率被发现是完整的(没有缺失数据)，而且在不同的OSA水平之间没有发现差异(P=主板)。对于其余变量，分别计算数据imputation前后的分布。

阻塞性睡眠呼吸暂停(109/ 169,64.5%)、非修复性睡眠(93/ 183,50.8%)、夜尿症(99/ 136,72.8%)、中风(23/ 45,52%)、动脉高血压(136/ 159,85.5%)、糖尿病(62/ 99,63%)和血脂异常(125/ 148,84.5%)在OSA患者中比健康患者更常见，而家族史中则相反(14/ 77,18%)、肺动脉高压(15/ 117,12.8%)、充血性心力衰竭(26/ 138,18.8%)、心律失常(17/ 99,17%)。起搏器或植入式心律转复除颤器(10/ 91,11%)和呼吸改变(81/ 185,43.8%)。数据归责后，除了家族史之外，相同的变量在OSA水平之间仍然存在差异。只有与结果显著相关的变量(P在原始数据集和策划数据集上<.20)进一步考虑聚类过程。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的集群

使用与结果显著相关的14个变量，推导出一个层次聚类结构，其中，根据得到的聚类结构，选择一个10类的截止点(遵循树状图中聚类的层次结构)。结果集群的AHI值中位数分别为8、10(4个集群)、12、13、14、31和34。由于10个集群在医学背景下难以解释，我们选择根据中位数将创建的10个集群聚合为3个集群:(1)中位数为8和10的集群，(2)中位数为12、13和14的集群，以及(3)中位数为31和34的集群。

14个预测变量的OSA聚类特征描述如下，列于表2．目睹的呼吸暂停变量在原始数据和策划数据中也具有统计学意义，但没有考虑到聚类层次，因为它依赖于第三方报告，这可能会在分析中产生强烈的偏见。

所示表21组患者中68.9%(51/74)为男性(74/207,35.7%)，62.2%(46/74)为45 - 64岁，62.2%(46/74)为肥胖(46/74)。几乎一半的患者报告有非修复性睡眠，只有18.9%(14/74)报告夜尿症。卒中发生率(34/ 74,45.9%)未达半数，而动脉高血压(54/ 74,73.0%)和血脂异常(57/ 74,77.0%)超过半数。肺动脉高压、充血性心力衰竭、心律失常、起搏器或植入式心律转复除颤器的比例低于15%。AHI中位数为10(范围7-17)，最低的AHI值，69.8%(44/169)报告见证了呼吸暂停。

第2组(104/207,50.2%)有69.2%(72/104)的雄性(与第1组相同)，只有2.9%(3/104)的雄性体重正常。与第1组相比，100.0%(104/104)的患者报告夜尿症，84.6%(88/104)报告卒中，92.3%(96/104)报告动脉高血压，90.4%(94/104)报告血脂异常。与类群1相似，肺动脉高压、充血性心力衰竭、心律失常、起搏器或植入式心脏复颤除颤器的百分比低于15%。与类群1相比，26.9%(28/104)的患者报告有呼吸改变，66.3%(69/104)的患者报告有糖尿病。关于临床结果，这组患者的中位AHI为14(范围8-30)。在见证呼吸暂停中，第2组的百分比为57.8%(52/169)，为3组中最低。

第3组(29/207,14.0%)男性比例最高(24/29,82.8%)。所有患者年龄均在20 - 44岁之间，体重均不正常。本组45 - 64岁患者比例最低;尽管如此，它在65岁至90岁患者的所有集群中所占比例最高。尽管该地区是超重患者比例最低的地区之一，但肥胖患者的比例却最高(20/29,69.0%)。与第1组相反，但与第2组一致，夜尿症在第3组的所有患者中均有描述。此外，所有患者均有动脉高血压、糖尿病和血脂异常。AHI中位数为31(范围21-60);因此，它在所有3个集群中都是最高的。可见性呼吸暂停在所有类群中所占比例最高(13/169,81.2%)。

年龄层和体重指数在群间有所不同(P<措施)。合并症，例如中风、动脉高血压、糖尿病(P<.001)和血脂异常(P =.003)，从类群1到类群2和类群3越来越普遍。只适用于男性(P= 0.32)和非修复性睡眠(P= 0.13)没有发现显著差异。

根据前面提到的聚类描述，可以定义OSA表型。我们将患者分为低(聚类1)、中(聚类2)和高(聚类3)严重表型，因为他们的中位AHI分别对应于轻度、中度和重度水平，这在OSA诊断的PSG中定义。低严重程度表型包括年龄> ~ 45岁，正常和超重患者分布均匀，肥胖加重，除血脂异常和动脉高血压外，症状和共病发生率较低。中重度表型与低重度表型在年龄上的分布基本相同，但正常体重患者较少，超重患者较多。症状和共病发生率较高，超过85%的该表现型患者出现卒中、动脉高血压、血脂异常和夜尿。高严重程度的表型表现为老年和肥胖患者，除了中等严重程度的表型外，还有其他的共病(充血性心力衰竭和糖尿病)。我们的表型和单独的AHI之间最重要的区别是，我们考虑了与患者相关的风险和诊断因素，而不仅仅是单个值或事件计数。

健康患者与OSA表型之间的亲和力

鉴于我们的数据集包括健康和患有OSA的患者(共318人)，我们将注意力集中在探索确定的OSA表型是否也有助于分割健康患者。为此，我们使用相同的14个显著变量计算了上述两个个体之间的距离度量。表3描述了每种OSA表型的健康患者的基线特征。

正如预期的那样，高严重程度表型在健康患者中不太常见(7/111,6.3%)，包括年龄较大的(P<措施),女性(P= 0.49)及肥胖人士(P= 0.50)，报告非修复性睡眠的个体比例较低(P= 36)。这种表现型在夜尿症、中风、动脉高血压、充血性心力衰竭和糖尿病(P<措施);肺动脉高压及心律失常(P= . 01);呼吸系统的改变(P=厚)。中等严重表型在45 - 64岁男性超重中所占比例最高。虽然肺动脉高压、充血性心力衰竭、心律失常、起搏器或植入式心脏复颤除颤器等共病的比例不高于1%，但其他如中风、动脉高血压、糖尿病和血脂异常等共病的比例高于70%。在超重男性的比例方面，低严重表型与中严重表型相似，但个体更年轻。夜尿症、肺动脉高压、充血性心力衰竭、心律失常、起搏器或植入式心律转复除颤器和糖尿病在该表现型中未见报道。血脂异常是最常见的共病(16/ 25,64%)，其次是动脉高血压(14/ 25,56%)和呼吸改变(7/ 25,28%)。

在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症表型

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种全身性疾病，仍未得到充分诊断。内科医生，尤其是睡眠障碍方面的非专家，迫切需要一种简单而完整的工具，使他们能够识别OSA的高前测概率。这种能力可以加强当前的筛查，通过进一步提高对OSA机制和不良事件风险的了解，可以实现个性化治疗。

我们的临床预测算法，即之前描述的OSA表型，是一种筛选患者的新方法，扩展了传统方法。为了实施这个新策略，我们需要一个简单、易懂、可更新的工具，可以每天使用，并考虑到专家的知识、文献证据和临床数据。

信念或贝叶斯网络[33]是用于表示不确定领域知识的概率图形模型;每个节点表示一个随机变量，而节点之间的有向边表示对应变量之间的概率依赖关系。贝叶斯网络在数学上是严谨的，而且直观上是可以理解的，因为它们反映了一个简单的条件独立性命题，也就是说，在给定父节点的状态下，每个变量都独立于图中的非子节点。因此，贝叶斯网络由定性模型(显示变量之间的关系)和定量模型(联合概率分布表示为条件概率)组成。

最初，我们创建了最简单的贝叶斯分类器(naïve Bayes;图1，模型A)，假设预测变量之间的独立性和条件独立性，给定结果。随后，我们扩展了模型(图2，模型B)，添加定义的表型作为所有预测因子的父节点，从而通过捕获它们之间可能的相互作用来调整模型，通过与被测个体相关的对应表型来表示。为了评估将OSA表型纳入临床风险评估工具的益处，有必要评估每个模型的总体性能。每个模型(遗漏一个和交叉验证估计)的ROC曲线见图3，评估两种模型的鉴别能力。所示表4，推导样本(曲线下面积[AUC])从模型A的72% (95% CI 66-78)提高到模型B的84% (95% CI 80-89)。有效性评估证实了OSA表型的纳入所取得的改善，从模型A到模型B的一次剔除估计分别为68%到78%，10次双向交叉验证平均分别为67%和77%。此外，诊断优势比，作为诊断测试有效性的衡量，模型a为3.55，模型B为2倍

‎ 把这个图

‎ 把这个图

‎ 把这个图

以95%的灵敏度为目标(筛选策略寻找排除方法)，根据推导样本ROC曲线定义截止点，交叉验证的有效性评估结果显示在表4，对于所需的敏感性水平，特异性增加(26%-38%)，阳性结果的后验概率为3:1，阴性结果的后验概率几乎为1:5。

基于OSA表型模型，OSA概率>22%被认为是阳性结果。该截断值的应用结果为93% (95% CI 91-95)和73% (95% CI 73-74)的阳性预测值，成功提供了一种敏感的工具，防止每5名健康个体中有1人不必要地接受PSG。

在我们的样本中，前测概率为65%，而后测概率使用模型B增加到75%，后测负概率为18%，如图4．这些结果强调了使用定义的OSA表型作为参考个体OSA风险的预测因子的价值。

‎ 把这个图

讨论

主要研究结果

了解阻塞性睡眠呼吸暂停的模式很重要，特别是在诊断阻塞性睡眠呼吸暂停时。AASM工作组确认，与PSG相比，使用临床工具进行评估，如临床预测算法，对患者和医生的负担更小。然而，它们的低水平的准确性和误诊的可能性必须加以权衡。因此，他们提出了一种实施OSA临床实践指南的临床算法。在该算法的第二步中，中重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)风险的增加是通过日间过度睡意和以下3个标准中的至少2个来衡量的:习惯性大鼾声、目击的呼吸暂停或喘息或窒息，或确诊的高血压。当我们在我们的数据集(n=318)中应用这种中度到重度风险时，我们发现敏感性为29%，特异性为68%，阳性预测值为50%，阳性似然比为0.875，显示出排除方法可能的好处。然而，考虑到中度至重度OSA识别的目标，该方法对规则嵌入方法的敏感性非常低，这在本例中是意料之中的。

据我们所知，本研究是首次尝试使用分类聚类分析结合贝叶斯网络来探讨OSA患者的不同临床表型。我们应用了一个使用Ward连锁的分级聚类程序，对14个显著的预测变量(从测试的47个变量中)进行了分组，分为3个聚类:低、中、高严重表型。然后，这些表型被用于扩展基于贝叶斯网络的临床预测算法，创建了一个简单但完整和可更新的OSA筛查工具，可以处理缺失的信息，仅基于临床和人口统计学变量，其主要优势是容易获得和医生快速获取。

聚类分析已用于许多旨在识别临床表型的医疗条件，如哮喘患者[16]，其中5种临床表型说明了疾病的异质性和治疗的相关差异。关于OSA，聚类早在1992年就被讨论为一种可能的有用工具，当时Tsuchiya等人[34]试图在OSA患者中应用聚类分析，以克服过度强调肥胖的问题，这可能导致一些医生忽视了其他潜在的诱发因素。他们考虑了呼吸暂停指数(当时的标准)，并应用了具有平均连锁的分层聚类，得到了2个聚类。作者强调了簇数的争议，指出“以一种现实的方式确定簇数，并从生物学的角度解释簇的结构应该是至关重要的。”Ye et al [35]收集了有关睡眠相关健康问题的人口统计和调查数据(使用数字预测变量)，确定了3类:类1为干扰睡眠组，集群2为最低限度有症状组，集群3为白天嗜睡组．虽然我们研究了与白天嗜睡有关的预测变量，但没有一个被认为具有统计学意义;因此，很难比较Ye等人的研究结果[35的研究结果。拉西多尼亚等人[7发展了叶等人的工作[35]，增强了使用仪器数据的结果，如血气分析和肺活量测定参数(我们无法获得)，以确定OSA患者的临床表现。作者使用了两种方法:一种是采用分层聚类的方法得到3个聚类，另一种是通过主成分分析进行局部优化，将聚类扩展到8个聚类。

其他的研究最近也在进行中，即睡眠呼吸暂停网络或欧洲睡眠呼吸暂停数据库(ESADA)小组关于睡眠呼吸暂停的广泛研究。2016年，Saaresranta等人[22]假设，在讨论共病和坚持鼻持续气道正压(CPAP)治疗时，应该存在不同的OSA表型。本研究与我们的研究有3个主要区别:ESADA数据库接受PSG和心肺测谎，而我们只接受PSG结果;他们接受CPAP治疗，并仅根据主观的白天嗜睡和夜间抱怨将患者分为两类。关于最后一个方面，在我们的研究中，主观过度白天嗜睡和爱普沃斯嗜睡量表都没有在聚类分析中考虑。2020年，拜利等人的一项研究[21]应用潜在类别分析来识别OSA表型，同时反映了地理差异，得到了8个不同的聚类，被分为2个主要类别:基于性别的表型(聚类2和6只包含男性，聚类7和8只包含女性)和不同组合的男性(聚类1、3、4和5)，我们可以与这些结果进行比较。Bailly等人研究的聚类3 [21]被描述为肥胖共病患者，与我们的低严重程度OSA集群最相似，呈现几乎相同的男性比例(69% vs 73%)和更高水平的代谢性共病。

我们的研究结果表明，有3种OSA表型可以帮助OSA患者的筛查、诊断和后期治疗，捕捉患者的全部OSA光谱，使我们的注意力集中在OSA患者的详细描述上，而不是集中在只有少数人的刻板印象上典型的对打鼾或白天嗜睡等症状进行分析。为了提高对这种流行疾病的认识，我们甚至分析了健康患者，以确定我们是否可以使用创建的表型作为OSA前兆的标识。

优势和局限性

本研究的患者数量不多，主要是因为数据收集时间短，是在一个小的地区医院进行的。尽管如此，我们认为程序和结果是相关的。我们也承认，我们的表型并不完全符合临床表型经验，特别是关于上气道形态的表型。我们认为，包括其他相关的结果数据可以创建一个更可靠的分析所确定的表型。包括更多的患者，甚至分离变量，如颅面上气道异常，可能有利于未来的研究。

这项研究的主要优势是临床研究队列代表阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者所有的严重程度和水平的一个综合的风险和诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症诊断的因素,增进我们的了解,与整体旨在区别的AUC 77%的力量,改善(设计)95%的特异性灵敏度排除临床预测算法(3比1的赔率为一个积极的结果,1到5几率阴性结果)。此外，模型a和B的诊断优势比均高于1，支持两种模型的有效性，其中模型B(包括疾病表型)将诊断模型性能提高了一倍。为了评估我们方法的有效性，我们在推导队列中评估了一个逻辑回归模型，有或没有预先定义的聚类，这突出了使用OSA表型作为预测变量的附加鉴别价值(81% vs 83%)。此外，我们意识到一些临床问卷(Berlin, STOP-BANG[打鼾、疲劳、观察到的呼吸暂停、血压、体重指数、年龄、颈围和性别]和NoSAS[脖子、肥胖、打鼾、年龄、性别])有助于识别有OSA风险的患者。柏林问卷应用于普通人群时，敏感度为37%，特异性为84%，而应用于初级保健患者时，敏感度为86%，特异性为77% [36),分别。如果我们看STOP-BANG问卷，在术前患者中进行了验证;OSA诊断的敏感性和特异性值分别为84%和39% [37］．最后，对普通人群进行NoSAS评分验证;敏感性值在79% ~ 85%之间，特异性在69% ~ 77%之间，AUC在74% ~ 81%之间[38］．将这些结果与我们的结果进行比较，我们可以看到我们的灵敏度值最高，因为我们的目标是建立一个排除方法。另一方面，我们的特异性和AUC值较低，仅与STOP-BANG的值相当。

结论

我们可以肯定，使用OSA表型作为预测因子可以创建敏感的工具，定义的表型是OSA早期表达和自然史的反映。然而，OSA和个体反应并不是静态的，它们会随着时间而变化，因此需要进一步研究评估表型波动并确定其长期诊断意义。