在美国通过COVID-19疫苗恢复正常生活:一项基于主体的大规模模拟研究

介绍

美国疾病控制与预防中心(CDC)预测，到今年年底，新冠肺炎死亡人数将达到30万人。现实辜负了人们的期望，COVID-19就是如此直接造成了美国2000万人中的35万人死亡报道个案(有关预测及个案总数，请参阅[1])，根据疾病预防控制中心2020年9月的估计，这可能只占实际病例的七分之一[2]。尽管人们普遍将2019冠状病毒病与流感进行比较，但目前的疫情造成的死亡人数已经是流感最严重年份的五倍，后者最近每年的死亡人数从最低的1.6万人到最高的6.8万人不等。3.]。考虑到新冠肺炎疫情的影响，我们注意到美国预期寿命减少了一年多，比阿片类药物流行造成的下降严重十倍[4]。在另一个比较中，2020年是死亡率单年增幅最大美国自1918年爆发流感和战争以来这既是直接的，也是间接的间接COVID-19的后果，例如中断面对面治疗[5]和供应网络，其影响远至药物过量的增加[6]。为了补充诸如死亡或病例数等短期影响的措施，我们还注意到门诊旅程所捕获的长期影响。常见症状通常持续一个月以上(如疲劳、咳嗽、头痛、喉咙痛或嗅觉丧失)[7-9由于COVID-19涉及许多器官，不太频繁的情况可能会很严重。20%-30%的住院患者的心血管系统受到影响[10，11(如心脏损伤、血管功能障碍或血栓形成)，导致肾损伤[10]或肺部异常[12]，或由于大脑微观结构的改变而导致认知能力下降[13]。基于类似的感染，这种影响可能会持续很长时间:例如，由病毒感染引起的心脏炎症(如心肌炎)可能需要数月至数年的恢复期。

2020年的干预措施是严格的药物当时正在开发和测试疫苗。这些干预策略包括预防性护理(如保持社交距离、洗手和戴口罩)、封锁(如旅行限制、学校关闭和远程工作)以及与检测相关的后勤(如接触者追踪和隔离)[14，15]。各国在不同时期采取的非药物干预措施的范围可通过冠状病毒网项目进一步详细了解[16或2020年年中出版的《动员政策(或)能力抗击COVID-19》论文集[17]。2021年初，部署了两种疫苗(辉瑞- biontech和Moderna)，并计划再部署多达三种疫苗(阿斯利康、杨森和Novavax) [18]。随着疫苗的可用性，关键问题来了:美国的生活何时才能恢复正常?隐含的期望是由于疫苗而看到恢复正常，而不是由于大量病例和随之而来的死亡人数。

在一次广为宣传的采访中，美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇博士估计，到秋天，疾病会恢复正常，如果疫苗接种运动成功［19]。准确估计生活何时会恢复正常是一项挑战，因为它取决于许多相互关联的因素:影响非药物方法的潜在行为变化(例如，较少遵守佩戴口罩和保持社交距离)、参与疫苗接种运动、与疫苗接种相关的后勤工作(即，谁可以接种疫苗以及何时接种疫苗)以及导致具有不同生物学特性的新菌株的突变(例如，更高的传染性)或未知的疫苗反应。在本文中，我们使用大规模的模拟来识别当会有一个拐点在疾病的动态和水平将获得的案例。

自COVID-19大流行的早期以来，一直在使用模拟。首先产生了经典的区隔流行病学模型(例如，许多易感-暴露-感染-去除模型)[20.-23])，重点是估计广泛的趋势和关键的流行病学数量，例如每个受感染个体产生的新病例的预期数量(即基本繁殖数R)₀）.这种分区模型为研究干预措施的效果提供了有限的支持，例如通过降低接触率来代表社交距离的影响。2020年下半年的一项研究转变导致了越来越多地使用基于代理的模型(ABMs)通过明确地对每个个体及其相互之间或与环境的相互作用进行建模来支持干预措施的分析。这种向个人层面模型的转变得到了以下证据的支持非均质性在危险因素(如老年、高血压、呼吸系统疾病和心血管疾病)中[24，25])和基于个人信仰和价值观的行为(例如，不遵守社会距离命令)[26，27]。对COVID-19的社会生态脆弱性也存在空间差异[28]，农村县的风险更高(例如，由于老年人口有更多的潜在疾病，获得资源的机会更少)[29，30.]因此死亡率更高[31]。最后，根据接触者追踪数据，有记录的传播异质性[32]，强调在模拟COVID-19的传播时需要使用真实的网络[33]。考虑到这一日益增长的证据基础，我们的研究依赖于ABM，它考虑了个体异质性(例如，年龄)，明确地将他们嵌入网络中以模拟他们的联系，同时考虑不同的网络类型(例如，社区和工作)以解释各种设置。

通过将疫苗添加到先前验证的COVID-19 ABM中，我们能够评估病例的数量和时间如何取决于人群对疫苗的兴趣和疫苗功效等关键因素。我们的具体贡献有两方面:

1. 我们通过详细的疫苗接种过程扩展了经过验证的COVASIM模型，考虑了疫苗效力、疫苗接种兴趣和疫苗接种能力的波动。我们的流程模拟了两次剂量的需求以及在第二次注射之前被感染的可能性。
2. 我们在两种假设下检验了疫苗接种干预措施的可用剂量，并考虑了同时进行的非药物干预。

本文的其余部分结构如下。在我们的方法中，我们简要介绍了选择COVASIM的理由以及我们如何调整该模型以考虑最新的流行病学证据。然后，我们解释了哪些非药物干预是模拟的，与我们之前的工作一致[34]。最重要的是，我们详细介绍了疫苗在COVASIM中的新扩展，以及我们使用逻辑增长模型对累积感染趋势的检查。下一节展示并分析我们的结果。我们的最后一节讨论了我们的主要发现，并提供了由于大流行的持续性质和疫苗接种方面的挑战而造成的限制的详尽清单。

方法

概述

COVASIM是在疾病建模研究所的领导下开发的，并于2020年5月由Kerr及其同事发布[35]。它是几个开源ABMs之一，与openabm - covid [36]或COMOKIT [37]。该模型捕捉了从易感到感染的转变，然后是无症状个体和不同程度症状之间的分裂，导致康复或死亡(图1）.该模型的创建是为了支持当时提供的干预措施，其中不包括疫苗接种。我们因此修改模型考虑到我们目前对病毒动力学和使用两剂以上疫苗的理解(图1）.当将模型实例化为美国人口时，我们使用1:500的分辨率(即，每个模拟代理占500个美国居民)。考虑到我们的解决方案和目标人口规模，我们的应用程序超过了50万个代理，因此可以将其描述为“COVID-19大规模模拟“(38]。我们的模拟从2020年1月1日开始，使用疾病预防控制中心迄今为止感染、康复和免疫个体的数据(参见第一部分初始化模型)。然后我们模拟6个月，即基于每个模拟步骤1天的时间分辨率(即，蜱虫）.为了应对大规模随机模型带来的计算挑战，慈善基金支持我们通过微软Azure(微软公司)平台执行基于云的模拟。

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COVASIM模型:选择的基本原理和基于证据的更新

除了开源之外，我们选择COVASIM还有两个原因。首先，它捕获了个体内部的异质性(例如，指定年龄并使用特定年龄的疾病结果)和传播模式，方法是将代理放置在与多种背景相对应的合成网络中:工作(基于就业率)、学校(基于入学率)、家庭(基于家庭规模)和一般社区。然而，这些高分辨率的年龄特异性接触模式并不是COVASIM所独有的。例如，openabm - covid [36]还将代理嵌入到年龄分层的职业网络(包括工作和学校)、家庭网络和网络中一般随机网络。COMOKIT [37同样地，该公司也使用来自同一团队的Gen*工具包，将人口从普查单位重新分配到精确的建筑物，如最近的学校。因此，选择该平台的第二个理由是，迄今为止，它已被用于大多数同行评议的建模研究[39，40]，从而为模型(即验证)及其实现(即验证)的正确性提供了额外的审查和信心层。正如我们最近的研究所详述的那样[34]，证据基础的变化需要改变模型以保持其有效性。因此，我们修改了COVASIM的三个参数，以考虑当前关于COVID-19的生物学和流行病学证据(表1）.

并行非药物干预的选择与表征

除了支持异质性外，COVASIM还实施了几种非药物干预措施。虽然我们的重点是疫苗，但这种干预措施可能与疫苗接种运动同时进行;因此，我们在预测病例计数时必须考虑到它们。干预措施可分为三大类:预防性保健(例如;社会距离和口罩)，封锁(例如;全职远程工作或学校停课等命令，或与测试相关的命令(例如，测试本身,然后隔离和接触者追踪) [14，41，42]。与我们之前在非药物干预方面的工作一致，我们考虑了所有6种具体干预措施。虽然所有6种测试延迟都由COVASIM平台原生支持，但我们将测试延迟从默认值(常量)更改为分布(基于对美国所有50个州的调查)[43]，从而解释了实践中观察到的可变性。

由于我们的重点是疫苗，我们的搜索空间主要致力于量化疫苗相关变量(即有效性、依从性和能力)的影响。由于每个非药物干预都可能导致几个变量(例如，口罩的依从性或口罩的有效性)，因此考虑每个此类干预的所有变量除了…之外与疫苗相关的变量将导致不切实际的搜索空间。因此，我们利用先前研究的系统评估[34]，它模拟了两种不同强度水平的非药物干预的所有组合(即，实验的二元因子设计)。我们分析了广泛搜索的结果，选择了5种场景(表2)，在没有任何疫苗的情况下，6个月后导致5种不同程度的感染(图2）.换句话说，为了避免模拟疫苗和非药物干预的所有方面的笨拙概念，我们选择了5种情景，这些情景在累积感染中产生线性到逻辑增长，从而对可能的增长行为进行参数扫描。我们在这5种情况的基础上添加了一个极端情况没有干预场景，它提供了案例数量的上限。

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考虑到我们对生物学(潜伏期和有症状病例的比例)进行了微小的改变，并考虑了几种正在进行的干预方案，有必要确认使用先前发表的研究中早期数据建立的模型的有效性。因此，我们基于截至2020年9月3日的观测数据运行了改进的COVASIM模型，并将模拟结果与截至年底的观测结果进行了比较。观察到类似的趋势和数量级(图3)，从而提供定性验证。请注意，所选的5个场景(表2)将COVID-19在美国的增长联系起来，这样我们就可以全面研究未来可能的趋势，而不是将自己局限于最符合以往数据的单一趋势。

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用药物干预扩大COVASIM:两步疫苗接种

正如我们在讨论中详述的那样，在疫苗数量方面存在很大的不确定性和频繁的变化五月每月一次。因此，我们考虑了联邦政府提出的两种疫苗可用性方案。前特朗普政府提出的第一个方案是“曲速行动”(Operation Warp Speed)，即疫苗将分阶段提供(12月2000万支，1月3000万支，之后每月5000万支)。拜登政府提出的第二种方案，被称为100天的目标建议每天将有100万支疫苗[44]，因此覆盖了5000万美国人。虽然也有其他方案，但各州的方案各不相同(例如，新泽西州州长希望在6个月内为70%的成年人口接种疫苗[45])，并经常修订。考虑到我们的模拟是全国性的，我们在详细描述挑战时依赖于联邦计划(另见讨论部分)。

在设定月生产能力时，我们注意到有必要调整时间表由于最初的目标是到2020年12月底为2000万人接种疫苗，因此只接种了300万剂疫苗。换句话说，对“曲速行动”的月运力进行建模是不正确的，因为有证据表明，由于各种后勤挑战，其最初目标未能实现。因此，我们将翘曲速度操作计划的预期调整了1个月，这样1月份的运力就相当于12月份的初始预期(2000万辆)，以此类推。

在任何一种疫苗接种计划被激活的同时，我们也有前面章节中列出的6种情况。由于这些情况包括无干预的情况，我们能够研究非药物干预和疫苗之间的相互作用。总共有12种不同的情况。此外，我们还改变了关于疫苗的两个基本参数:寻求接种疫苗的人口百分比(我们称之为疫苗合规以及疫苗的效力。在大规模ABM中，在12种情况下改变这两个参数会导致大量的计算需求。由于每个实验的运行时间不相同，因此并行化是具有挑战性的。因此，我们利用云计算平台Azure的大规模并行性来加速计算。使用该平台，我们在列出的范围内改变疫苗顺应性和疫苗效力表3．

关于我们对疫苗效力的方法，我们注意到，正如数千例病例所记录的那样，个体在第一次接种后可能被感染[46]。因此，我们使用52%的概率(在临床试验中观察到)[47])，以便及早获得疫苗的保护，否则，在接种第二剂疫苗的等待期间，个人仍可能受到感染。在使用第二剂疫苗后，我们需要确保药剂符合我们的参数所设定的疫苗效力。即，在第二次剂量后获得免疫的概率被设定为使免疫的概率从两种剂量来看符合疫苗的功效

虽然我们没有追踪两种已批准的mRNA COVID-19疫苗(辉瑞- biontech或Moderna)中的哪一种接种，但我们改变了疫苗的功效，以解释其各自性能的不确定性。由于疫苗容量要么计划增加(翘曲速度操作)，要么保持较高的恒定速率，因此给予一剂疫苗的模拟疫苗总是能够及时返回以获得第二剂疫苗。如果一种药剂在第二次注射前被污染或死亡，它就会被释放给另一种药剂。

我们还改变了寻求接种疫苗的人口百分比。正如最近的一项研究所指出的那样，这一比例在不同的研究中有所不同:在2020年4月被问及不打算接种疫苗时，10.8%的人不打算接种疫苗，但到5月这一数字跃升至31.1%，8月的一项民意调查发现，只有1%的人不打算接种疫苗少数民族会想要接种疫苗[48]。除了围绕疫苗接种的社会政治气候和公众话语发生变化外，还会发生变化，因为“许多接受疫苗的参与者更愿意等到其他人接种了疫苗”[49]。看到其他人接种疫苗的积极结果可能在一定程度上消除对严重副作用的恐惧，这是那些可能不打算参加疫苗接种的人反复担心的问题[50]。考虑到过去的变化和未来的变化，我们通过疫苗依从性的参数扫描来处理不确定性。

初始化模型

仿真模型由初始化(为t=0设置代理的特征)和控制其更新的规则组成，从而产生用于分析的数据。前面的小节介绍了包含代理特征和规则设计的基本原理，而下一小节则侧重于分析。因此，本小节简要介绍了我们的初始化方法，这样我们的结果就可以被其他建模团队独立地复制。

我们的初始时间刻度t=0对应于2020年1月1日。因此，我们需要确定到那时已经感染、恢复或免疫的代理人数量(由于12月疫苗的推出)。COVID-19病例在两周的时间窗口内仍具有传染性，之后要么恢复，要么出现并发症。从12月18日至31日，总共有3,311,345例活跃病例。为了适当地初始化我们的模拟，我们需要进一步跟踪当一个人被感染了。如果错误地将它们设置为12月18日全部感染，那么在1月1日模拟开始时就不会有人感染。在另一个极端，假设他们都是在12月31日感染的，将导致对2021年疾病传播的高估。因此，我们使用12月18日至31日CDC数据的每日分布来播种每次感染的时间(表4）.所有数字都除以500，因为我们的代理分辨率是每500名真实世界的美国居民有1个代理(1:500)。通过康复获得免疫的人数被定为截至12月17日观察到的病例总数。死于COVID-19的人与康复的人归在一起(即，我们没有从计数中减去他们)，因为我们的模拟跟踪了新感染的数量;死亡的个体不会改变这些结果，因为他们既不会被感染也不会感染他人。接种疫苗的总人数定为200万人(即4000剂)。

用Logistic增长模型分析累积感染的进展

为了量化疾病的传播，我们将累积感染的进展拟合到逻辑增长模型中，逻辑增长模型是一种简单但有效的模型，描述了自然过程中资源有限的增长，并已多次用于COVID-19 [51-53]。让累积感染顺其自然吧P=P（t)，则逻辑模型规定P是微分方程的解:

在哪里时间导数是P，r是增长速度与…的最大值成正比),K是承载能力．我们的模拟产生了完整的时间序列P，我们可以估计利用有限差分，从而提取参数r和K通过方程1所示的线性回归。在回归中，自变量和因变量分别为P和/P,分别。此外，我们测量拟合优度的线性回归。由于模拟是随机的，因此需要对每个配置进行多次复制才能获得平均行为。我们使用CI方法[54执行足够的复制，以便在每个时间步长t的95%置信区间为P在时间t低于平均值的5%。因此，我们对每个单独的运行进行拟合并计算平均值r和K在所有运行中。

虽然我们报告了载重量K在多媒体附录1和2，对于更广泛的受众来说，解释这个变量可能很困难。增长率r是成比例的最大限度地承载能力K的分数在最糟糕的一天被感染。换句话说，它是基于另一个变量的疾病在其高峰期传播速度的指示。为了便于解释，我们将重点放在调整后的增长率上，其单位直接以个人数量为单位。本文报告的调整后增长率为:

例如，调整后的值为20万，意味着在最坏的情况下，最多有20万人被感染。

由于模拟的早期步骤见证了从vaccine-naïve人群到逐渐建立基于疫苗的免疫力的人群的转变，因此早期趋势与本研究重点关注的长期趋势不同。这是建模中的一种典型情况，因此评估长期运行的性能度量需要首先将模型运行一定的时间(称为时间)预热期) [55]。我们根据经验确定，20天的预热期足以开始曲线拟合;也就是说，我们创建了时间序列P从t≥20。证据如下图4在这两个联邦计划下，这个预热期的结果非常适合后勤模型。这种方法也可以更好地泛化，因为所报告的r和K可以准确地描述疾病在大多数时间段的传播特征，而不是被最初几天所扭曲。

恢复正常的一个重要方面是条件在此基础上实现这一目标。如果这种疾病不受控制，并简化变异的问题，我们仍然会回到常态在6个月内，因为大部分人口已经被感染，要么康复，要么死亡(图5）.因此，目标不是只有最终在病例数量上达到稳定，但在最低水平上达到稳定(图5;底部蓝色曲线)。

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Azure中的仿真管理

为了在Microsoft Azure云计算平台上有效地编排模拟，我们使用了如图所示的分布式方案图6．首先创建一个管理器，它使用队列来组织需要执行的两种类型的工作。

1. 给定一个配置(例如，哪种情况、依从性水平和疫苗效力)，他们需要确定需要多少次重复才能达到95%的严格置信区间。这些任务在时序队列中被跟踪。
2. 给定一个配置和一定数量的复制，执行计算以产生结果。这些任务在作业队列中被跟踪。

可用的工人与经理联系，由经理分配工作(图6A)先确定作业队列的优先级，再确定计时队列的优先级。例如，如果工作线程通知管理器它是可用的，并且在作业队列中有一个模拟运行要执行，那么管理器将把这个运行交给工作线程(图6b).如果一个worker可用，并且所有排队的模拟都已执行，则管理器将任务worker确定下一个配置需要多少次模拟(图6C)，这将重新填充作业队列。

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结果

每个疫苗接种计划的承载能力和增长率作为疫苗依从性和效力的函数载于多媒体附录1-4．在本文中，我们关注的是调整后的增长率图7和8对于两项联邦计划，6种情况(包括5种非药物干预措施)，以及不同的疫苗效力和依从性。这使我们能够检查非药物干预与疫苗的协同效应，同时全面考虑关键的未知因素。

在比较两种联邦计划时，拜登计划在所有干预方案中都比前任政府制定的计划更有效地控制了感染。我们注意到，即使一小部分人口需要接种疫苗，即使疫苗的效果不如宣布的那么有效，疫苗接种运动也可以减少感染的总人数。请注意，在所有情况和疫苗计划中，提高疫苗效力可降低感染率。这与我们的预期一致，因为在我们的模拟中，代理人在没有免疫反应时不会重新接种疫苗。因此，在其他条件相同的情况下，提高疫苗效力可以加速免疫人群的增长，从而更快地达到群体免疫。相比之下，对遵从性的依赖就不那么直观了，甚至会导致意想不到的后果。

通常，我们假设更高的疫苗依从性将导致更低的总体感染，因为免疫人群的比例是依从性的上限。然而，在两种疫苗接种计划中，只有方案1和方案2产生了这样的结果。对于其余情景(3-6)，对疫苗依从性的依赖显然是相反的，并暗示存在非单调关系(例如，拜登计划的情景4和联邦计划的情景5)。这种令人费解的行为背后的原因是三个因素的结合:(1)严格按照年龄递减的顺序接种疫苗;(2)老年人既不工作也不上学，因此他们的社会联系比其他年龄组少，这降低了他们在免疫后预防感染传播的作用;(3)相对于异常情况下感染的增长，疫苗的可用性太低。

如果我们假设在人口水平上疫苗依从性的增加在各个年龄类别中大致是一致的，那么疫苗依从性的增加意味着更多的老年人将寻求疫苗。如果他们也优先获得疫苗，那么疫苗依从性的提高将导致老年人使用更多剂量，从而有更多时间向较年轻的年龄组提供疫苗。简而言之，在以老年人为重点的疫苗接种战略下，疫苗依从性的提高将增加更有联系和更年轻的年龄组接种疫苗之前的延迟。在此期间，病毒可能继续在年轻人群中传播，特别是因为具有反直觉结果的情景(3-6)是在非药物干预方面限制最少的情景之一，而且老年人由于其更有限的社会关系，对感染传播的贡献较小。因此，尽管老年人将得到更好的保护，但其他人群接种疫苗的延迟时间越长，意味着当他们有资格接种疫苗时，感染已经扩散，导致总体感染率上升。

我们的动画最生动地说明了这一论点多媒体附录3和4，其中在每个时间步绘制受感染和免疫人群的分布。这些动画展示了无干预场景(场景6)和每月疫苗接种能力的翘曲速度操作。除了遵从性之外，包括随机种子在内的所有其他参数都是固定不变的。应特别注意感染在老年人(即65岁及以上)中的传播，因为它最直接地证实了上述推理。

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讨论

主要结果

即将上任的疾控中心主任预计，到2021年2月中旬，将有50万人死亡。56]，从而强调了接种疫苗的紧迫性。然而，疫苗接种是一项前所未有的复杂工作，其成功取决于许多其他变量，如疫苗依从性、疫苗效力和非药物干预措施的持续存在。与预期一致，我们基于智能体的大规模模拟表明，疫苗接种可以减少所有可能情况下的感染总数。拜登新计划承诺的能力(每天100万剂)将比上届政府的计划产生更大的影响。经纱运行速度)，考虑到它最初的延迟。

我们研究的两个主要发现如下。首先，我们证明了在接下来的6个月里维持非药物干预的必要性。随着干预措施的放松(从提供最大控制的情景1到没有控制的情景6)，病例数增加，因此恢复正常不是通过接种疫苗实现的，而是通过大量受感染个体实现的。其次，疫苗接种策略、非药物干预措施和疫苗接种可获得性之间存在意想不到的相互作用。随着非药物干预措施失去动力(情景3及以上)，疫苗依从性的增加导致感染意外增加，部分原因是疫苗可得性低以及优先为老年人接种疫苗。与更严格的非药物干预导致感染传播更慢的观察结果相比，这一结果进一步说明，即使在疫苗接种进展的情况下，也有必要让人群做好继续进行非药物干预的准备。

限制

我们目前对COVID-19大流行和疫苗接种运动的理解有三个主要限制，这些限制影响了我们的模拟如何解释:(1)疫苗的数量可以每月给药，(2)生理方面，(3)健康的或者是无症状携带者。

首先，一场前所未有的疫苗运动伴随着后勤方面的挑战和不确定性，因为涉及到一系列复杂的因素。因此，可能会少于预期的剂量:联邦官员的目标是在2020年12月向2000万人提供第一剂疫苗，但各种延误导致只有不到300万人接受了第一剂疫苗[57]。最近有报道称，“联邦官员表示，他们并不完全了解延误的原因”[57特朗普政府“承诺立即从美国卫生部长承认不存在的库存中分发数百万剂COVID-19疫苗”[58]。这种情况导致了“今年早些时候关于Warp Speed准备工作的许多叙述似乎都是虚假的”[59有报道称，拜登政府在接替前任政府后没有找到疫苗分配计划，这进一步强化了这一观点。60]。造成延误的一些因素是已知的:由于医院工作人员已经在照顾COVID-19感染者，因此可能会出现运输延误或给药延误。其他因素可能更令人惊讶，例如医院工作人员故意销毁疫苗剂量[61]。由于任何模拟模型都必然是一种简化，因此我们没有包括那些价值完全未知的因素(例如，运输延迟会是多少?)或那些根据剂量总数而存在的轶事因素(例如，故意销毁或储存错误)。由于这些数据是在州一级获取的，而且几个州的报告系统出现了错误，因此我们使用实际数字来统计接种疫苗人数的能力有限[62]。尽管有集中数据的努力(例如，国家新闻媒体汇总各州的数据)[63])，误差的水平和性质因状态而异，这对估计整体模型的不确定性是一个挑战。

因此，我们遵循了联邦计划，规定了每个月可以接种疫苗的人数。在所有的剂量中计划，可能会更少。分布式最终可能会有更低的数字管理．因此，我们的模拟很可能代表了接种疫苗数量的上限，导致比现实更乐观的结果．这一差距在2020年12月尤其明显，到2021年1月可能仍然很大，但应逐步解决早期的后勤问题和延误，从而使联邦期望与实际执行之间的差距随着时间的推移而缩小。

其次，该病毒的所有生物学方面都是基于2020年占主导地位的毒株。来自这些菌株的流行病学研究提供了一些参数，如传播性、潜伏期、无症状携带者的比例、症状的严重程度以及由此产生的病程，以及治疗或疫苗的疗效。不同菌株的存在已得到充分证实，因为系统发育已显示出七种不同的谱系[64，65]，但目前还没有记录需要归因于不同的参数值(即不同的病毒行为)。有两个可能的原因。首先，基因突变相对较少，因此是有限的机会指自然发生的完全不同的结果:该病毒“被认为是一种缓慢进化的病毒，因为它具有内在的校对机制，可以在复制过程中修复不匹配”[65]。其次，由于病毒在从未接触过抗原(即免疫naïve)的人群中传播，因此对病毒的选择性压力很小。这两种观点现在都在改变。

来自B.1.1.7谱系的一种新菌株，命名为关注变体2012012 /01(标记为voc - 2012012 /01)，其基因组出现了异常多的23个变化(包括突变和缺失)[66]。一些生物学变化使病毒更容易附着在其目标上并进入细胞，这是通过流行病学指标作为增加的传播性而捕捉到的[67，68]。这与我们的研究有关，因为这种更具传染性的COVID-19毒株一直在美国传播，并可能在2020年3月之前占主导地位[69]。迄今为止，没有同行评议的证据表明，在大量人口样本中，对疾病严重程度或疫苗效力的影响，但一些突变部分的功能仍然未知(因此可能对严重程度产生影响)，对20名志愿者的早期研究表明，疫苗抗体对某些变体的有效性仅为三分之一[70]。此外，接种疫苗意味着病毒不再通过免疫naïve人群传播，从而对有助于病毒适应的功能突变产生选择性压力。我们的仿真结果是乐观的因为他们使用比新菌株更低的传播率，并且我们没有恶化任何其他参数来解释可能的选择压力。

第三，我们的模型认为成功接种疫苗的个体可以作为流行病传播的缓冲。现实可能更加微妙，因为病毒可能从接种疫苗的宿主传播到未接种疫苗的宿主。在撰写本文时(2021年3月)，我们还没有关于这种可能性的结论性发现。随着试验的继续，我们可能会发现免疫个体应该以一种模式治疗健康的运营商一段时间。我们还注意到，疫苗所赋予的免疫似乎与从自然感染中恢复所获得的免疫有不同的反应。也就是说，疫苗促进血液中抗体的产生，但自然免疫可能导致粘膜区域产生抗体[71]，这是感染的第一个部位(在鼻子和嘴巴)。从建模的角度来看，这两种豁免在将来可能必须加以区别对待。

最后，我们注意到我们的模型是专门为美国建造的．当它被转移到另一个国家时，只有很小的变化(例如，只是减少人口规模)，它就不准确了。例如，英国和美国在疫苗推广策略上存在明显差异，这将影响我们的模拟。在美国，通常使用两剂相同的疫苗，正如疾病预防控制中心所说的“mRNA - COVID-19疫苗”不可相互互换或与其他COVID-19疫苗产品互换" [72]。然而，来自英国的新指南允许混合搭配疫苗方案，其中第二剂可能来自a不同的在特殊情况下的疫苗(例如，如果患者返回时无法获得第一剂疫苗)，即使混合方案的临床试验将在稍后进行，但未指明时间[73]。另一个不同之处在于，英国通过运送来预先装载疫苗很多人第一次服药因此，这不再保证患者在返回时可以接受相应的第二次剂量(从而增加了混合搭配的需要)，并可能将第二次剂量的延迟时间延长至12周[73]。相比之下，美国反对推迟第二次注射。74]，因此我们的模型是在病人能够按时完成治疗的假设下运行的。

相关著作:基于agent的COVID-19模型的规模

我们对50万个智能体的模拟符合大规模的标准在上下文中COVID-19抗体在另一种情况下，规模可能不同，因为模拟的计算成本或研究社区的历史实践可能不同。例如，在艾滋病毒研究中，在个人电脑上模拟使用了50万个细胞大约20年，所以大规模的可能更适合十亿细胞的模拟[75，76]。正如Gumel及其同事所指出的[77在对COVID-19建模方法的广泛讨论中，ABMs“是计算密集型的”;因此，在给定相同的硬件和模拟时间的情况下，我们可能期望得到比分区模型或元种群模型更小的模拟种群。

许多针对COVID-19的ABMs都在几百剂的规模[78-83]到数以万计的代理人[37，84，85]。较少有超过10万种药物的研究[86]，只有少数研究的代理数量大致相等(例如，Hoertel及其同事的模型[87]在本研究中使用了50万个代理)或更多(例如，在2021年2月的波哥大模拟中使用了100万个代理)[38，87，88]。由于研究中药剂种群的分布，限定符大当我们达到50万或更多代理商的规模时38]。它不应该被解释为暗示这是最大迄今为止达到的人口规模。事实上，一些备受瞩目的研究已经以如此精细的分辨率模拟了他们的目标人群，以至于模拟可以称得上是一个数字双．例如Chang等人[89通过将COVID-19组件(amtrac19)添加到现有模型并在4264个计算核心上运行，使用了超过2400万个代理。

虽然在人工社会的ABM中，推荐的最佳做法是为该比例提供理由[90]，这样的理由并不总是出现在已发表的研究中。证明其规模选择合理性的研究通常是基于目标人口的规模(例如，单个城市或校园)，或者在缩小规模时隐含地援引计算负担的概念。框架的开发人员明确提到了计算成本，例如Comokit，他表示一台笔记本电脑可以在10分钟内模拟1 -20,000个代理[37]。

结论

恢复正常的理想途径是通过免疫接种，而不是通过大量感染病例及其自然免疫。我们扩大的ABM表明，疫苗不足以在避免大量病例的同时恢复正常。非药物干预措施是必要的，需要高度遵守，以确保疫苗接种的免疫力超过感染的免疫力。尽管我们的研究结果考虑了不同的疫苗接种能力、依从性水平和疫苗功效，但它们仍然基于模拟模型，这必然是对现实的简化。这里的简化包括疫苗传播、变异和存在的后勤健康的运营商(接种疫苗)和无症状病例(未接种疫苗)。