原发性免疫缺陷患者作为公民科学家开展前瞻性队列体温研究

简介

背景

原发性免疫缺陷(PI)疾病是一类由大约450种罕见、遗传和慢性疾病组成的疾病，其中存在人类免疫系统缺陷[1］．为了正常工作，免疫系统必须检测和保护抵御各种各样的病原体。它必须区分外来病原体和自身细胞。当任何一种成分缺失或功能失调时，结果是易受严重、持续、不寻常和反复感染的影响[1，2］．

正常体温被认为是口服测量约98.6°F(37°C)。据了解，根据活动水平和一天中的时间，人体体温会在一天中出现1华氏度(0.6℃)的波动。这一正常温度确立于19世纪;然而，最近的研究表明较低的体温[3.］．发热是一种促炎反应，涉及细胞因子的释放，细胞因子可能包括肿瘤坏死因子和白细胞介素-1 [4］．发烧被认为是免疫系统对病原体的反应，使身体不那么适合感染。

目前，关于PI患者平均体温的文献较少，需要更多关于PI患者发热反应的资料。发烧通常被认为是感染的第一个迹象。一些(但不是全部)PI患者可能缺乏产生细胞因子反应的能力，这也可能有助于热原释放和发热反应[5］．在PI中，如果没有发烧，患者可能得不到关键的抗生素;因此，了解是否存在轻微的发烧反应是至关重要的。在PI中遗漏感染可能导致延迟诊断或治疗，这可能导致患者生活质量下降以及发病率和死亡率增加[2］．此外，目前尚不清楚不同类型的PI是否以及如何影响患者的发烧反应和基线体温调节能力。由于PI是异质的，涉及免疫系统的不同分支，PI患者产生发烧反应的能力可能部分取决于潜在的病情[5］．例如，伴有自身炎症症状的PI患者，如家族性地中海热或家族性冷自身炎症综合征，以反复发热为特征，而具有toll样受体缺陷的患者，如白细胞介素-1受体相关激酶4缺陷，在化脓性感染存在时不会发热[1，5］．需要更多的信息来了解PI患者在基线和生病时是否有不同的体温，以便及时提供适当的医疗。

最近，患者参与研究的程度有所扩大。2019年，以患者为中心的结果研究所(Patient-Centered Outcomes Research Institute)最近对126篇文章进行了回顾，强调了患者如何在研究设计阶段就参与选择研究结果和定制干预措施以满足患者需求[6］．患者在研究的可行性、可接受性、严谨性和相关性方面做出了有价值的贡献，通过调整患者和他们的临床医生的需求和关注。研究被认为对患者更有意义，负担更轻，对干预的依从性更强[6］．因此，这里考虑了让患者参与研究过程的努力。

目标

本研究的目的是评估PI患者与非PI患者相比是否表现出低于正常的平均体温。主要目的是测量和比较一组PI患者和未受影响的对照组在选定时间间隔内的静息体温，这些对照组是同一家庭中没有PI的成年家庭成员。第二个目标是在整个研究过程中吸引受PI影响的个人，包括患者、家庭成员和护理人员作为公民科学家。

方法

概述

前瞻性队列比较研究旨在比较两个人群。这项研究是由患者和利益相关者合作设计的，由免疫缺陷基金会(IDF)支持，并由Advarra机构审查委员会监督。没有收到外部资金。IDF由PI患者及其家人、支持者和与PI社区合作的卫生保健专业人员组成。这些利益相关者参与IDF的方方面面，包括领导层、员工、董事会和志愿者，使组织能够以全面的方式为PI社区服务。

IDF通过倡导、教育和研究促进社区赋权，改善PI患者的诊断、治疗和生活质量。IDF为PI患者和家庭提供准确及时的信息，并提供有价值的资源。以色列国防军为医疗界赞助教育和外联工作。此外，IDF还促进、参与和开展有助于确定PI特征并大大改进治疗方案的研究。IDF通过州和联邦层面的公共政策项目和宣传来满足患者的需求。

目标

本研究的目的是评估PI患者与非PI患者相比是否表现出低于正常的平均体温。这项研究验证了一个假设，即被诊断患有或没有患有PI的成年人之间的平均体温没有差异。主要目的是在一组PI患者和未受影响的对照组(居住在同一家庭的非PI成年家庭成员)中测量和比较选定时间间隔内的静息体温。所有受试者都拿到了相同的问卷、体温计、说明和测量体温的时间表。第二个目标是在整个研究过程中，让生活在PI中的人成为公民科学家。

Patient-Led方法

本研究是一项以患者为主导的研究，从最初开始到完成，PI患者都作为公民科学家参与其中。2017年，IDF的几名成员和IDF在线论坛(如IDF Friends和PI CONNECT)的参与者开始了一项草根努力，以解决PI患者的担忧。虽然发烧被认为是感染的初始迹象，但据报道，许多PI患者的平均体温低于正常水平。在这些在线论坛上，PI患者报告体温低于100.4华氏度，即使存在其他感染迹象。PI患者表示有兴趣通过患者设计的研究项目系统地探索这一问题。

带着这些最初的担忧，以色列国防军参与者随后联系了以色列国防军工作人员和领导层，后者又联系了以色列国防军医疗咨询委员会成员和PI研究人员。在一个在线论坛上，在IDF年会上建立了一个焦点小组，讨论PI患者所关注的问题。这个焦点小组演变成了一个特别小组，激发了一项患者知情的研究。随后，PI患者、IDF员工和领导层、PI临床医生和PI研究人员进行了几次电话会议，他们表示有兴趣设计和实施一个合作研究项目，以评估PI患者的体温。拟议的研究设计经过了几次修订，最终所有关键利益相关者和PI代表都同意了一份方案。来自IDF的患者倡导者参与了研究团队，在项目设计、管理、数据收集、数据分析以及通过传播研究结果和编写手稿来报告数据方面发挥了积极作用。临床医生和研究人员作为内容专家和顾问，为最佳实践和严格的研究设计提供投入，但所有利益相关者都同意，该项目将遵从PI患者的意愿，他们是整个努力的最终驱动力。

PI患者参与了整个过程的每一步。在研究设计过程中，PI患者在焦点小组中表达了他们对研究健康参与者和PI参与者体温差异的兴趣，这成为了研究的目的。PI患者在受试者招募中分享了社交媒体帖子和简报公告，并且是数据收集的关键参与者。研究包中的材料是由IDF工作人员和志愿者生成、组装并邮寄给参与者的，其中许多人自己就住在PI里。研究团队、IDF工作人员和志愿者合作进行了数据输入、分析、解释、结果传播和手稿准备。初步研究结果在IDF会议和网络上与PI社区分享。

招聘

从IDF名册中总共招募了350名患有PI的成年人，每个患者还招募了一名没有PI的成年家庭成员作为对照。IDF通过直接电子邮件、通讯公告和社交媒体帖子在PI患者中招募参与者。在IDF数据库中，所有年龄在20岁以上的患者都收到了一封招聘邮件，解释了这项研究，并将参与者与筛选问卷联系起来。宣传单张附于补充资料内(多媒体附件1)．

招生

最初的筛选问卷是IDF用于选择主题的，调查了患有和没有患有PI的参与者的基本人口统计学和医学信息。纳入标准包括年龄在21岁至70岁之间的PI成年人，他们在研究开始时没有急性疾病，并且他或她的家庭中有一个没有PI的成员作为比较对象。排除标准包括年龄在21岁以下或70岁以上以及无法测量口腔温度的人。在研究入组前，通过电子方式获得合格参与者家庭成员的知情同意。返回签名数据包的参与者每户可获得20美元的亚马逊优惠券作为奖励。

干预措施

参与研究的受试者收到了一个欢迎包裹，里面有说明、温度计、数据收集小册子，以及装小册子的回函。所有参与者都接受并使用McKesson数字口腔体温计(型号01-413BGM)记录体温，每天3次，连续5天，以方便受试者。5天的研究周期是根据IDF成员的意见选择的，IDF成员认为这个时间框架是可以接受的，并且对PI患者及其家庭成员的影响最小。在这5天的每一天中，每个参与者都在大约相同的时间，分别在早晨起床、傍晚和就寝时测量自己的体温。他们把自己的体温记录在一个数据收集小册子上，研究结束时，小册子退还给了以色列国防军。附有图片的详细说明。参与者被告知在测量体温前至少30分钟不要喝任何热或冷的液体、吸烟、饮食、锻炼或进行其他可能升高或降低体温读数的活动。受试者记录是否每天都有感染。值得注意的是，由于研究的自我报告性质，研究人员无法验证这种自我报告的感染状态或没有感染。在研究中没有收集或分析用于验证该自我报告的附带信息(如医生的证明或实验室检测)。 After the study concluded, participants received a follow-up questionnaire to assess their overall study experience as well as their willingness to participate in similar patient-driven research in the future with the IDF.

统计分析

计算描述性统计。低于95.0°F的低温温度被排除在分析之外。采用Mann-Whitney检验比较两组患者的中位体温。我们还进行了亚组分析，比较每个时间点PI患者和自我报告生病的对照组的记录温度。采用Prism 6.0 (GraphPad Software)软件进行统计分析。统计学意义设置为aP值<。05，而且Bonferroni correction for multiple comparisons was applied.

结果

参与者

在被邀请的350个符合条件的家庭中，254个参加了研究(254/350，参与率72.6%)。PI和非PI队列人口统计统计总结在表1．PI人群以女性(218/254,85.8%)和白人(248/254,97.6%)为主，中位年龄为49岁。这些参与者的人口统计数据与IDF的其他研究相似[7］．非pi人群主要为男性(170/254,66.9%)，白人(236/254,92.9%)，中位年龄为53岁。

π的诊断

PI队列的诊断总结在表2．体液免疫缺陷为主，常见性免疫缺陷最常见(190/ 254,74.8%)。在254例病例中，非体液缺陷占3例(1.2%)，包括慢性肉芽肿性疾病1(0.4%)、联合免疫缺陷1(0.4%)和补体缺陷1(0.4%)。

体温感知

我们询问了254名PI受访者对体温的感知(表3)．在254名受访者中，123名(48.4%)PI受访者报告了低于正常的非生病体温，而108名(42.5%)报告了正常(97°F至99°F之间)的非生病体温。感染时，67.7%(172/254)的PI应答者报告感染后无发热，而19.7%(50/254)报告感染后有正常发热反应。总结于表3，大多数PI患者报告正常时体温异常，生病时无发热感染。这些发现强调了更好地定义PI患者体温的必要性。

体温测量

研究的下一步重点是测量PI参与者的体温，以确定在基线时是否存在任何队列差异。在研究的客观测量阶段，记录了所有5天和一周中每个时间点的中位体温，并汇总在表4．

组比较

图1左上方的图表显示，与没有PI的对照组相比，PI的个体在5天中的3天(周二、周三和周五)的早晨，但在傍晚或就寝时间，体温中值略高。在右上角的面板中，图1进一步证明，在研究期间，PI受试者在早晨的中位温度最低限度地较高。

为了检查这些体温差异是否随着感染而变化，我们比较了每个队列在自我报告疾病期间的体温。受访者被问及在研究的每一天，他们是否认为自己感染了疾病，但研究设计不允许我们用实验室检测或医生检查等客观评估来证实受访者的自我报告。为了评估受试者自我报告的生病感觉与他们记录的体温相匹配，我们将他们的主观反应与他们记录的体温制成表格表5而且6有PI和没有PI的受试者。表5显示22.4%(范围20.9%-23.6%)的PI受试者在研究期间的某个时间点自我报告生病，并且温度≥100.4°F的发烧仅发生过两次。此外，77.2%(范围64.4%-87.9%)报告患病时体温正常(97°F - 99°F)，而16.2%(范围6.8%-28.8%)报告体温低于正常(95.0°F - 96.9°F)。

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表6没有PI的受试者中有6.3%(范围3.9%-8.7%)在研究期间的某个时间点自我报告生病，并且发烧只发生了7次。此外，60.9%(范围42.1%-80.0%)的人报告患病时体温正常，而30.8%(范围10.0%-53.8%)的人报告患病时体温低于正常。

对于那些报告生病的患者和对照组，每天每个时间的平均温度都被制成表格表7．

图1左下角显示，自称生病的PI患者在周三周中傍晚的体温中值略高。右下面板图1进一步证明，在研究过程中，相同的PI受试者在底部面板的早晨和傍晚有最低限度的高中位温度。总的来说，我们发现大多数参与者，无论PI状态如何，在报告感染期间测量的体温正常，并且很少发烧。

研究后患者体验调查

研究团队开发了一项评估后调查，以获得参与者的反馈，因为这是IDF首次使用这种公民科学方法进行研究。共有67名参与者(67/254,26.4%的参与率)完成了研究后评估。在67名参与者中，共有65名(97%)受访者是PI参与者。总体而言，受访者似乎对这项研究工作有积极的体验:(1)94%(63/67)的人报告说，它将是很有可能让他们阅读IDF网站上公布的研究摘要报告;(2) 81%(54/67)的人认为会很有可能他们会阅读一篇发表的同行评议文章;(3) 91%(61/67)的人表示也会如此很有可能尽管93%(62/67)的参与者从未参加过以前的IDF研究，但他们将参与未来的IDF研究。总体而言，参与者对每一步都是参与者驱动的研究过程充满热情。当初步研究结果在IDF会议上展示时，PI社区的成员，包括那些没有直接参与研究的人，都非常投入。研究团队成员和其他主要利益相关者在各种IDF活动和在线论坛上见证并参与了许多关于研究结果的有趣对话。该项目获得了压倒性的积极响应，并期望这项工作能够在IDF社区之外得到分享，这是发表这篇手稿的驱动力之一。

讨论

主要研究结果

虽然以前曾报道过慢性疾病患者主客观核心体温之间的差异，但关于PI患者平均体温的文献有限[3.，8］．Hamilos等[8]监测了7例慢性疲劳综合征(CFS)患者的连续24小时体温记录，并将其与3组年龄、性别和体重匹配的队列(正常对照组、季节性过敏受试者和重度抑郁症受试者)进行了比较。尽管慢性疲劳综合症患者经常自述体温低于正常及低烧，但他们的核心体温却正常[8］．据我们所知，我们的研究首次评估了PI受试者的平均体温，从而提高了我们对另一种慢性疾病的理解，弥补了一个重要的知识缺口。

有趣的是，我们的研究并没有证实PI患者和他们的护理人员关于他们生病时和正常健康状态下的体温的看法。许多护理人员和PI患者认为PI患者的体温低于正常的疾病和非疾病体温。在254名参与者中，123名(48.4%)参与者主观上报告了这一点，而108名(42.5%)参与者报告了正常的非疾病体温。在254名参与者中，172名(67.7%)受访者主观上报告感染期间不发烧，而50名(19.7%)报告感染时发烧。我们的研究结果表明，即使经过多次比较调整，与对照组相比，PI患者的早晨温度似乎也有最低限度的升高[9］．然而，考虑到我们的小样本量和方法学研究设计问题，这些结果需要谨慎解释。不到25.0%的PI受试者自我报告在研究期间的某个时间点生病。其中大多数(196/ 254,77.2%)体温正常，(42/ 254,16.4%)体温低于正常，(1/ 254,0.2%)发烧。在没有PI的受试者中，不到7.0%的人在研究期间的某个时间点自我报告生病。其中大部分(155/254,60.9%)体温正常，78/254,30.8%)体温低于正常，10/254,3.9%)发烧。我们的研究结果表明，与健康对照组相比，当受试者自我报告生病时，PI患者的早晨和傍晚中位温度可能最低限度地高于健康对照组。如此小的差异属于日常温度的正常变化范围，可能没有临床意义。

尽管我们发现在自我报告生病或健康时，PI受试者和无PI受试者的体温在统计学上存在显著差异，但这种微小差异的临床意义尚不清楚，应谨慎解释。先前的研究表明，一般人群的体温调节存在差异。2009年至2014年，来自一所大型学术医院的35488例患者(平均年龄52.9岁，64%为女性，41%为非白人)的观察队列研究显示，243,506例门诊体温测量，平均体温为36.6°C(97.9°F)， 95% CI为35.7°C-37.3°C(96.3°F-99.1°F;［10])。年龄较大的人是最冷的(每十年−0.021°C;P<.001)，非洲裔美国女性比白人男性更温暖(+0.052°C;P<措施)。几种合并症与低温有关，包括甲状腺功能减退(- 0.013°C;P=.01)以及包括癌症在内的高温(+0.020;P<.001)和BMI (+0.002 / kg/m²；P<措施)。测量因素只能解释8.2%的个体温度变化，而无法解释的温度变化是随后死亡率的重要预测因素:控制所有测量因素，0.149℃的升高与8.4%的1年死亡率相关(P= .02点;［10])。PI患者较高中位体温的可能解释包括亚临床感染/炎症、激素水平、甲状腺功能、包括恶性肿瘤在内的共病、饮食摄入量和活动水平以及身体成分的差异，这应该在未来的研究中加以考虑。

由于我们的许多PI受试者都是育龄妇女，考虑到我们的研究和对照人群之间的性别差异，需要未来的研究来阐明激素变化和月经周期对体温的潜在作用。一项对月经周期规律、黄体期和卵泡期基础核心温度基线波动为>0.5°C的年轻健康女性核心温度的研究表明，黄体期的温度一贯高于卵泡期[11］．在这项研究中，PI和非PI参与者之间的微小温度变化可能与引起月经期女性体温波动的激素效应有关，因此未来对体温差异的研究应考虑月经周期，特别是如果研究人群中存在较大的性别差异，就像本研究中的情况一样。

也有可能在有和没有PI的受试者之间，发烧反应存在根本差异，需要未来的研究来阐明PI患者发烧所涉及的免疫细胞和细胞因子环境[12］．pi是多种多样的，在这些异质条件下受到影响的免疫系统分支可能会对体温调节和发烧反应能力产生不同的影响。需要进一步的研究来评估这种发烧反应的差异是否是PI患者免疫失调的表现。

研究的优点

我们的研究有几个优势，包括前瞻性研究设计，以及从最初开始到研究完成的社区持续合作。PI社区的这一承诺使研究在各个阶段都能与参与者合作完成，这促进了高参与度和参与度。与公民科学家合作的经历对合作者来说也是积极的。所有利益相关者都有意识地决定，我们总是会错误地遵循参与者的意愿，他们是项目背后的驱动力。这项研究的创新、患者驱动和基于团队的方法受到了PI社区的好评，从研究后评估和合作者中可以看出。研究团队和IDF工作人员将继续在这一经验的基础上，采用这种范式，在未来项目的研究工作的各个阶段积极参与PI患者的生活。

限制

然而，我们承认我们的研究有一些局限性，例如家庭环境的差异和测量体温的个体差异。由于没有直接观察到参与者，我们不能排除温度测量不一致或在不同的恒温器设置的家庭环境中略有不同的可能性。提供相同的温度计和说明在一定程度上减轻了这种担忧。此外，我们承认我们的分析没有控制日常药物(如退烧药)、活动或亚临床疾病症状。值得注意的是，我们的研究没有评估使用免疫调节剂(如类固醇或生物制剂)的影响，这可能会干扰发烧反应。感染病例由患者自行报告，没有得到提供者或客观附带信息的核实，这限制了数据的解释。本研究的一个主要局限性是，在研究期间没有明确地向参与者定义感染，这极大地限制了本研究中对患病期间体温差异得出明确结论的能力。由于这些限制可能会严重损害我们研究的科学完整性和有效性，所有利益相关者都参与了与研究设计、统计学和免疫学方面的内容专家的广泛讨论，讨论在开始和计划阶段的这些弱点。最终，利益相关者共同决定遵循PI患者声称他们可以并且愿意为研究做的事情。

我们的研究也不是为了评估的影响磨损效应一些每月静脉注射免疫球蛋白G (IgG)的体液免疫缺陷患者在下一次注射前可能会出现的症状[7，13，14］．磨损效应与治疗效果降低、感染易感性增加和生活质量降低有关。应该考虑这种影响，因为2003年的一项包含1186名受试者的IDF研究显示，308名(25.96%)的PI患者报告偶尔会感觉消退，而498名(41.99%)的PI患者报告消退是他们治疗的典型体验。患者可通过更频繁的给药(每3周vs 4周)或切换到皮下给药途径获益[15］．未来的研究需要确定PI患者的体温如何受到这一现象的影响，以及IgG替代途径是否发挥作用。

此外，我们的研究采用了便利样本，没有随机化。我们不能排除不同类型PI患者在诊断或其他人口统计学因素方面存在参与偏倚的可能性。被试在PI类型和性别上没有很好的平衡;因此，我们的发现需要谨慎解释。然而，由于体液免疫缺陷占大多数pi，常见的可变免疫缺陷是最常见的，所以我们的队列如此倾斜并不奇怪。我们的研究设计不能评估激素、性别或年龄对研究结果的潜在影响。未来的研究需要具体包括患有PI的男性、儿童、年轻人和老年人，并根据年龄和性别匹配适当的对照组。

在线论坛对患者主导的研究提出了独特的挑战。有一个独特的非面对面的互动平台，以及可能出现的不可预测的安全问题，这可能会使知情同意复杂化。一个跨学科的团队，包括具有计算和道德方面的专业知识的团队成员，对于排除这些困难可能很重要。特别的考虑因素，如论坛是否应该被促进或调节，知情同意过程，语言使用和数据分析，都是之前对在线论坛的研究中考虑的因素[16］．考虑到这项研究是如何在一个在线论坛上开始的，在未来的研究中注意这些因素是很重要的。

Poststudy调查

我们的研究后问卷鼓励研究完成后PI社区的反馈。一个重要的警告是，该问卷的参与率只有26.4%(67/254)。尽管如此，这一比率与IDF进行的其他研究报告的比率相当。虽然许多受访者是首次参与IDF研究，但患者的体验基本上是积极的。参与者参与了这项研究，91%(61/67)的人报告说他们很可能会参加未来的IDF研究。大多数参与者也有兴趣阅读研究结果，我们很乐意分享。以研究后问卷结束循环，突出了本研究的患者驱动方法，并强调了目标人群在研究中的投资，直接造福于他们的社区。

结论

这项研究强调，PI患者对自己的情况了如指掌，可以为研究人员提供独特的见解和方向。同样，本研究还表明，与患者倡导团体的合作可以促进目标人群的高参与度，为未来的研究赋予以患者为中心和患者驱动的研究概念新的意义。我们承认，我们的研究有几个方法上的缺点，并没有清楚地解决PI社区提出的原始研究问题。尽管如此，这项努力表明，在得到支持的情况下，PI社区有愿望和能力去构思、设计和实施公民科学。