印度COVID-19患者的人口因素生存分析:定量研究

简介

突如其来的新冠肺炎疫情给整个世界带来了巨大挑战，人类没有任何补救措施来应对这一疾病的致命影响。根据世界卫生组织(WHO)的说法，COVID-19全球大流行源自SARS-CoV-2，它是冠状病毒大家族的一员;这些病毒会引起从普通感冒到高烧的呼吸道感染，从而导致疾病。这颗蓝色星球经历了许多流行病，如2002年至2003年的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)和2009年的H1N1流感[1]，在过去的二十年里，由于各种有害病毒;但新冠肺炎疫情的增长速度不可阻挡，病死率极高，是以往疫情无法比拟的。中国是疫情开始时第一个出现大量病例的国家;目前，中国当局已经通过持续的检测和积极的隔离措施“压平了曲线”[2］．除中国外，韩国是首次爆发疫情最严重的国家;他们设法减缓了COVID-19的传播，并在没有实施封锁的情况下使曲线变平[3.］．在韩国，减缓和控制疫情的唯一方法是大规模诊断检测和隔离。世界卫生组织宣布，自我隔离、消毒、反复洗手和避免接触嘴、脸或鼻子，以阻止COVID-19的传播[4］．为遏制新冠肺炎在印度的传播，政府于2020年3月25日宣布封锁。然而，这种疾病在全国迅速蔓延，截至6月30日，共有1,385,494例病例，32,096例死亡，886,235例康复[5］．对于印度这样的发展中国家来说，新冠肺炎大流行是国家面临的严重问题，主要患者是社会边缘群体。在全国实行严格的封锁后，确诊病例仍在增加，超过了45万例。然而，死亡率后来有所下降，几项研究表明，封锁确实减缓了一些病例的增长速度[6］．值得注意的是，康复病例正在慢慢超过活跃病例。

在传染病动态研究中，区室模型和基本繁殖数(r₀)是过去一年最常用的[7］．基本的数学模型，如Gompertz、指数和逻辑增长模型，已证明在理解疾病的增长模式方面相当有效[8］．印度COVID-19数据库的主要缺点之一是由于误报和检测数量较少而漏报病例[9］．随着COVID-19死亡人数的增加，世界各地的研究人员将这些死亡与其他重要的辅助因素联系起来，即对老年人口的影响、污染和吸烟的影响以及急性呼吸窘迫综合征的发展[10，11］．在一项研究中[12]，一项地区层面的分析显示，印度有92个地区处于该病的红色区域。这些红色区域主要分布在马哈拉施特拉邦和古吉拉特邦;在另一项研究中[13，根据自回归综合移动平均(ARIMA)模型预测，病例数将以惊人的速度增长。

研究描述了封锁的影响、疾病的传播动态以及大流行的预测。以死亡为事件的患者存活率因年龄和性别而异，值得关注。本研究的目的是进行生存分析，以确定不同年龄组和性别在不同水平(即国家、州、地区和患者水平)的生存变异性。这种定量分析(对COVID-19患者的数据进行分析)不仅因为其严重性和针对性，而且因为其微妙的细微差别和深入的方法而与众不同。

方法

数据与分析

本研究的数据检索自印度的数据共享门户网站[5］．患者层面的数据，包括从时间到事件的数据，被用于研究。在这里，研究期间为印度第一例病例报告日期(2020年1月30日)至当年6月30日(即5个月或150天)。每个患者的切入点不同，本研究的兴趣事件是死亡。如果该事件没有发生，则取生存时间进行审查。由于漏报的数据量和缺失列的缺失，总共考虑了26,815例样本患者。每位患者的入选标准是他们COVID-19检测呈阳性的日期、状态变化的日期以及报告的年龄和性别。生存时间是通过计算每个样本患者感染检测呈阳性的日期与状态变化的日期之间的差值来计算的。为研究选择患者资料的流程图显示在图1．

采用Kaplan-Meier生存估计法、Cox比例风险模型、多水平生存模型进行生存分析。首先，利用Kaplan-Meier生存估计方法从生存数据中估计生存函数;为了比较不同组(即按性别、年龄组和地区)的生存函数，使用log-rank检验和Gehan-Breslow-Wilcoxon检验。为了估计存在各种协变量的生存函数，使用Cox比例危险模型，以性别、年龄和地区为协变量，假设危险与时间无关。Cox比例风险模型可表示为:

H (t) = H₀(t) exp (β ₁性+β ₂年龄+β _3.地区)

在哪里t表示生存时间和h（t)是由一组3个协变量(性别、年龄、地区)确定的危险函数。系数(β₁,β₂,β_3.)测量协变量的影响(即效应大小)。这个词h₀被称为基线危险，它对应于所有x值的危险值我等于0。

‎ 查看此图

最后，进行了多水平混合效应生存分析，因为低水平单位在高水平单位的聚类是此类研究的常见场景。在这里，患者聚集在地区水平;然后，地区在州一级聚集，所有的州在国家一级聚集。我们认为我1、2、…N集群(如州和地区)，每个集群有J = 1,2，…，n_我病人。让年代_ij时间才是真正的生存之本j^th病人在我^th集群,T_ij= min (年代_ij，C_ij)为观察到的生存时间，和C_ij是审查时间。比例-风险混合影响生存模型可写成:

在哪里h₀（t)是标准参数模型的基线风险函数(例如，在这里，我们在每一层都使用Weibull，因为根据赤池信息准则，它是最合适的模型)。因此，3级聚类分析将有助于消除由于单元之间的相互相关性而导致的每个级别的可变性，并可以提供更好的生存函数估计。

伦理批准

这项研究使用了一个公开的数据库。作者断言，有助于这项工作的所有程序都符合人体实验相关国家和机构委员会的道德标准，以及2008年修订的1978年赫尔辛基宣言。

结果

Kaplan-Meier估计值最初用于按性别、年龄组和地区估计印度COVID-19患者的生存函数。它可以从图2根据Kaplan-Meier估计，男性和女性的生存曲线几乎相同。在表1，可以观察到，根据对数秩检验(P>.001)和Wilcoxon检验(P>.001)比较生存函数，差异不显著，说明男性和女性COVID-19患者的生存曲线无显著差异。

‎ 查看此图

如图3， 5岁年龄组Kaplan-Meier估计的生存曲线有显著差异。该结果由日志等级检验(P<.001)和Wilcoxon检验(P<.001)用于比较生存函数(表2）;两项试验结果均非常显著，说明各年龄组的生存曲线存在显著差异。

‎ 查看此图

图4描述了印度不同地区的Kaplan-Meier估计的生存曲线显著不同。从表3时，可推断出对数秩检验(P<.001)和Wilcoxon检验(P<.001)比较生存函数均极显著，说明由于地区差异，各地区生存曲线之间存在显著差异。因此，在不调整其他协变量的情况下，我们可以发现年龄和地区都与COVID-19的生存率显著相关。图5描绘了受COVID-19影响最严重的邦之间的生存曲线对比，显示马哈拉施特拉邦、德里、古吉拉特邦、西孟加拉邦和拉贾斯坦邦的生存率较低。

‎ 查看此图

‎ 查看此图

表4介绍了使用Cox比例风险模型进行生存分析的结果，并重申COVID-19男性患者的死亡风险是女性患者的1.14倍(风险比[HR] 1.14;SE 0.11;95% ci 0.93-1.38)。在年龄方面，我们发现45-49岁至≥65岁患者的COVID-19死亡风险分别是0-5岁患者的5.83倍、10.08倍、15.31倍、22.03倍和39.21倍。该疾病死亡风险最高的人群是≥65岁年龄组的人，其风险高出39.2倍(P<.001)，但置信区间较大(95% CI 9.73-157.97)。在按地区分析生存曲线时，可以看到，东印度、东北印度和南印度地区的患者死于COVID-19感染的风险分别比印度中部地区低59%、14%和26%，而西印度地区的患者死于COVID-19感染的风险是印度中部地区的1.9倍。

以年龄和性别为协变量，在全国总体水平(威布尔回归)和州和地区水平(混合效应威布尔回归)上应用多水平生存模型。多水平生存分析的结果，即在控制了较低水平在较高水平上聚类的变异性后，可以在表5；印度水平的风险比显示，男性患者死于COVID-19的风险是女性患者的1.27倍(HR 1.27;SE 0.13)，在州一级几乎相同(HR 1.32;SE 0.13)以及地区层面(HR 1.21;0.13 SE)。45岁以上年龄组的生存率有显著差异。在所有水平上，我们发现危险比随着年龄的增加而增加，但在每个水平上都有所下降。例如，在≥65岁年龄组中，患者的总体死亡风险比较年轻年龄组的患者高39.3倍(HR 39.3;27.94 SE);同时，在州一级，风险比为32.28，在区一级，风险比为23.55。 Now, from the variance of the errors of model, we can infer that the heterogeneity is greater at the district level (σ_e²6.85;SE 1.35)高于州一级(σ_e²2.28;0.83 SE)。

讨论

作为整个研究的缩影，值得注意的是，在规定的时间内，我们的观察清楚地显示，生存率在不断下降，到目前为止，这一趋势并没有减弱。值得一提的是，年龄、性别和地区差异是每一步的重要决定因素。此外，从这项研究中可以清楚地看出，印度男性人口更容易受到COVID-19的影响，这可能是由于普遍的合并症和男性在家庭以外的地方占主导地位(此外，我们的数据支持女性人口的存活率更高这一事实)。这项研究还追踪了印度与其他国家不同的模式，因为我们国家的年轻人口比大多数受影响人数众多的国家要多。

在本研究中，我们努力识别与生存模式相关的可靠特征，并且我们不可避免地扫描了性别、年龄和区域变异作为生存率的控制因素的作用。对于生存分析，研究期为5个月，死亡是我们分析中感兴趣的事件。当我们评估Kaplan-Meier生存函数时，我们观察到在5个月的研究期间，生存概率持续下降。在研究期间，没有观察到稳定。从Cox比例危险结果可以明显看出，女性患者比男性患者有更好的生存率，这可能是由于细胞组成和肺部免疫微环境的性别差异[14，15］．尽管我们只观察到男性和女性患者的生存曲线存在微小差异，但早期研究表明，男性COVID-19患者的死亡和健康结果风险更高，与年龄无关[16]，因为男性的疾病负担更大(糖尿病、高血压或心血管疾病);因此，与女性相比，男性患严重COVID-19的风险明显增加。此外，确诊病例中男性比例高于女性;这一发现在一个性别霸权的国家是意料之中的，在这个国家中，男性的工作参与率、流动性和移民率明显高于女性。17]，使男性更容易受到感染。

从所有生存估计中可以明显看出，各年龄组之间存在显著差异，这些估计表明，随着年龄的增加，死于COVID-19的风险也会增加[18］．有研究显示，在新冠肺炎共病患者中，近21%的人患有高血压，11%的人患有糖尿病，7%的人患有心血管疾病，这增加了他们的死亡风险[19］．与其他国家的数据形成对比的是，在印度，只有15%的确诊病例年龄在60岁之间，而且这些患者大多数年龄在25-59岁之间;这很可能是因为老年人口受此次大流行影响最大，而印度人口相当年轻，这可能有助于降低病死率[9］．印度医学研究委员会的一项研究报告显示，大约84%的COVID-19患者是男性，82%的患者年龄在40岁以上。20.］．印度是世界上最大的国家之一，在各个方面都非常多样化。每个省份都有自己的人口特征，典型的气候特征，最重要的是，有自己的生活方式。不用说，这些因素起着至关重要的作用。因此，存活率的变化很容易追踪。尽管印度西部和中部在所述时间段内的生存率不断下降，但印度东部、东北部和南部在生存率方面的结果略好。马哈拉施特拉邦、古吉拉特邦、德里、拉贾斯坦邦和西孟加拉邦的存活率也低得惊人。

最后，该研究描绘了不同地区COVID-19生存率持续下降的严重情景。从本质上讲，我们可以有把握地得出结论，本研究中对生存率的批判性评估和对患者数据的彻底分析使我们能够识别风险群体，并对印度不同人群进行比较研究。