跟踪软件作为医疗器械在美国食品和药物管理局数据库中的存在:回顾性数据分析

介绍

背景

新数字技术在医疗保健领域的适当应用取决于不断发展的道德和监管框架[1]。美国食品和药物管理局(FDA)定义并监督美国所有医疗器械的这一框架，包括作为医疗器械的软件(SaMD)。软件是许多医疗保健解决方案不可或缺的一部分，近年来，它已被视为一种独立的医疗设备。国际医疗器械监管机构论坛(IMDRF)将软件定义为医疗器械，当软件本身被视为医疗器械而不需要附带硬件时。临床应用的更多独立软件的开发导致了医疗器械法规中对SaMD的认可。FDA本身也承认SaMD的强劲增长潜力和发展[2]。

2011年，FDA进行了一项研究，预测未来10年医疗器械的发展趋势。这项研究涉及来自FDA的技术经理和15名非FDA参与者，他们的背景不同，包括临床、政策制定和技术[3.]。研究发现，对软件的依赖是一个跨越所有六个已确定的增长领域的概念。人们很容易接受，软件不仅是一个增长领域，而且也是其他趋势的一个基本组成部分。在过去十年中，独立软件越来越自动化，并促进了医疗行业的一系列流程[4]。有人认为，围绕这一领域的行业举措正在不断增长[5，这似乎与大众的看法一致。然而，很少有实证工作描述可用数据如何代表实际增长和影响。了解这场革命进入医疗保健的速度有多快，并可能了解任何记录在案的问题，这是有用的。在这项工作中，我们探索了FDA提供的数据，以(1)识别与软件相关的新医疗器械产品添加，特别是与SaMD相关的，以及(2)识别与这些注册设备相关的不良事件。我们的目标是揭示数据中的任何模式，这些模式可能表明SaMD的任何增长的本质。

FDA分类程序

虽然可以在临床环境中使用任意设备或解决医疗问题，但出于监管目的，并非所有此类设备都可归类为"医疗设备"。《食品、药品和化妆品法》第201(h)条[6]提供了"医疗装置"的定义，该定义可以是:

任何仪器、仪器、工具、机器、器具、植入物、体外使用试剂、软件、材料或其他类似或相关物品，制造商打算单独或组合使用，供人类使用，用于一种或多种[…]]指明的医疗目的…

“特定医疗目的”涵盖范围广泛的活动，包括:(1)诊断、预防、监测、治疗或减轻疾病或伤害;(2)对解剖学或生理过程的调查、替换、修改或支持;(三)维持生命的;(4)控制受孕;(五)通过人体标本的体外检验提供资料的。

注册的医疗器械根据其对个人构成的风险被分类。器械的预期用途和目的提供了风险水平的指示，因此，分类。FDA描述了三个风险级别，这些级别设置了设备投放市场之前需要考虑的控制和评估类型[7]。分类和相关的风险和控制在表1．

器械的分类也在确定其作为医疗器械最终批准的途径方面发挥作用。I类器械免于上市前提交。所有设备都受到一般控制，包括通知、基本安全措施和注册要求。特殊控制是由更严格的风险管理过程组成的，例如强制性报告不良事件。III类器械也需要这些措施，以及上市前批准(PMA)申请，因为它们的高风险性质(例如，支持或维持人类生命)或新颖性。PMA包括在产品投放市场之前对其进行更严格的测试。图1提供了FDA在不同分类中批准路径的简化视图。

FDA使用产品代码系统来促进医疗器械的分类。产品代码是三个字母的组合，用于指定设备的技术类型及其类别。设备和放射健康中心提供每个产品代码的名称和属性。分类代码允许快速识别设备类型和适用的监管类型，目的是使进入市场的途径更有效和快速。510(k)是向FDA提交的一份文件，以证明即将上市的设备在安全性和有效性方面与合法上市的设备相同，后者不受上市前批准的约束。

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SaMD监管

2013年，监管机构认识到，鉴于已开发系统的普及，独立软件可能构成医疗设备。在《规例》明确将软件列入《规例》之前，该软件曾按附属硬件设备分类[8]。IMDRF是一个由来自不同司法管辖区的医疗器械监管机构自愿组成的团体，在世界卫生组织全球协调工作组的领导下共同开展工作，重点是医疗器械监管的协调。他们起草了一份指导性文件[9]，以协调它们的定义。在该文件中，软件被认为是一种不需要附属硬件的设备。这扩大了医疗设备的范围，包括分析软件和移动应用程序。

方法

新增设备

在这项工作中，我们使用了全球唯一器械识别数据库(GUDID)，该数据库由FDA维护，并免费向公众开放[10]。它包含具有唯一标识号的设备记录。器械公司向数据库提交有关其产品的相关信息。数据可以通过API或作为可下载的文本文件提供。GUDID将其文件分成9个单独的文件[11]。设备通过“主要设备标识符”编号在每个数据集中进行标识，该编号对每个设备都是唯一的。在这项工作中，我们使用了网站上提供的文本文件(完整发布日期为2020年8月21日)，并用R语言分析了数据。这些文件包括设备的唯一ID、设备描述、制造商、添加到数据库的日期、产品代码和设备分类。设备发布日期是在数据库中创建设备记录的日期。

为了识别SaMD，我们使用了全球医疗器械命名法(GMDN)术语[12]和FDA产品编码[13]。GMDN是一项国际认可的方案，透过5位数字值及与该唯一值有关的通用名词来识别医疗仪器[9]。以类似的方式，FDA为医疗器械开发了产品代码，将器械与通用描述和类型相关联。我们通过使用字符串“软件”作为术语对这些设备进行子集来提取samd。

我们分析了2014年2月至2020年8月期间的数据，包括2,628,409台设备。这些年来，共有32个产品代码在其名称中包含“软件”一词。在本分析中不考虑软件设备，但未分配前面提到的相关代码之一。在这项工作中，我们使用桑基图来探索和可视化市场批准的途径。该图显示了数据中的转换和关系，允许更直接地理解数据中变量的关系。

不良事件

与医疗器械相关的不良事件记录在制造商和用户设施设备体验(MAUDE)数据库中[14]。该数据库包括强制性报告(例如从制造商获得的报告)和自愿报告(从患者和临床医生收到的报告)。这些数据以管道分隔格式的文本文件提供，并包含与产品、产品名称、产品类型和受影响患者数量相关的字段(这些数据中没有个人数据)。这些文件被分割成单独的文件。在这项工作中，我们使用了设备数据文件。该数据库承认其监测能力有限，对事件的描述不完整和/或不准确。因此，由于漏报的可能性，不可能使用MAUDE来检测任何类型事件的流行情况。尽管如此，这些数据可以提供信息，并提供关于患者在使用医疗设备时遇到的风险类型的指示。此外，我们通过使用产品代码将GUDID数据信息与FDA不良事件报告交叉引用。

结果

新增设备

2014年至2020年期间，共有6193台设备注册了GMDN术语“软件”。然而，从GMDN来看，尚不清楚该设备是完全由软件组成，还是仅仅集成了软件。为了解决这个问题，我们依赖于产品代码。在注册了软件产品代码的所有设备中，515台只有一个与软件相关的产品代码。这些装置被鉴定为SaMD。表2显示这些器械大多数为II类，几乎所有通过产品代码识别为SaMD的器械(476/515,92.4%)都属于这一分类。应该注意的是，由于四舍五入以及删除了未知设备类别列出的记录，软件的数字加起来不等于100%。

在图2，显示了软件(按GMDN和产品代码划分的子集)的新批准模式和医疗设备的一般模式。

索引生成脑电图仪软件(产品代码OLW [13])在数据集中主导SaMD配准(图3)，占总数的三分之一以上(187/515,36.3%)。

分类的途径见表3．该表显示，大多数设备是通过上市前通知提交的，而只有5个设备(占总设备的1%)遵循510(k)豁免路径。

SaMD和非SaMD器件的分类途径如下(图4)。SaMD，几乎没有例外，似乎有一个更单一的分类路径。它们进入市场的主要途径是通过上市前通知。

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不良事件

从2015年到2019年，所有器械的MAUDE不良事件报告达到510万起(图5)。对数据库的一个子集进行了检查，该子集仅包含与GUDID可用年份中的软件相关的产品代码。在同一报告期内，报告了215起与软件相关的产品代码设备的不良事件。这代表了总共38家制造商。这个子集并不捕获所有与软件相关的事件，而只捕获与SaMD相关的事件(图6)。在略超过一半的SaMD病例(21/ 38,55%)中，据报道该设备已由制造商进行了评估。在所有报告的不良事件中，这一比例为37%(190万/ 510万)。

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讨论

这项工作代表了基于公开数据的SaMD进入市场的途径和不良事件的代表性的第一次实证研究。这些发现使我们对监管环境下SaMD的性质有了更清晰的认识。进入市场和发生不良事件的SaMD模式似乎与一般医疗器械的SaMD模式并无差异。然而，在过去几年中，进入市场的新设备数量和两种类型设备的不良事件一直在上升。然而，这一增长是相当温和的，似乎法规可能是一个(适当的)障碍，因为并非所有开发的技术都是安全的或在适当的水平上运行。与SaMD相关的不良事件数量也在增加，但速度比设备数量更快。这可能表明软件进入市场的时间比预期要早，或者它可能只是简单地识别出一种更好地报告不良事件的趋势。这也可以解释SaMD制造商不良事件报告比例较高的原因。然而，与报告的事件总数相比，报告的SaMD不良事件的数量非常少，因此任何解释都需要仔细考虑。

几乎所有的SaMD都需要510(k)上市前通知，如表3所示。这表明大多数SaMD不是豁免产品，制造商通常通过描述其设备与已有产品的相似性来进入市场。有人建议，尽管510(k)清算过程可能为将器械推向市场提供便利，但这可能会影响器械的安全性。510(k)程序是否对SaMD的安全性有负面影响仍有待进一步调查。[15]。

数据显示，2016年第三季度出现了一个明显的异常峰值。那一年，美国通过了《21世纪治愈法案》[16]，其目的是通过快速跟踪可能使患者受益的新创新和进步，促进加速医疗产品的开发。这可能对设备的批准产生了影响。当年新器械批准的增加可能与该立法的要求和某些器械的重新分类有关。应该注意的是，GUDID依赖于设备标签器来获取信息，并且系统允许批量上传，这可以帮助解释数据中的这一特性。然而，没有因果关系数据可以证实这一点。

在开发SaMD方面仍然存在一些挑战。现代软件开发模式经常使用一种迭代循环的形式，其中问题(以及所需的特性)在旋风周期内被识别和开发。然而，安全关键型软件需要正式的验证，以确定它是否按预期执行，并能够适当地管理已识别的风险。尽管有强有力的证据表明正式的验证方法更容易处理法规遵从性，但相关的文档、管理和培训成本可能不会直接促成客户价值的交付[17]。因此，医疗器材的规例可能会令使用现代软件开发方法变得困难[18]。FDA已经开始着手解决医疗保健中软件管理的特殊问题，例如使用SaMD的预认证。李和凯塞尔海姆[19强调FDA没有足够的资源来验证软件的每一次迭代。因此，如果添加了新功能，它们可能会获得认证，尽管没有任何临床证据来支持治疗或诊断的主张。可以说，这限制了监管机构可以进行的监督。这也可能对风险管理产生影响，进而对此类设备的监管结果产生影响。软件开发本身可能还没有针对医疗设备进行优化。同样，人工智能和机器学习是否应该与SaMD区分开来仍然是一个问题，在本文发表时，这是FDA内部正在讨论的话题[20.]。

总的来说，SaMD似乎还没有以不同于其他医疗器械的速度发展。虽然需要更多的研究来有力地解释这里报告的结果，但这项工作确实为考虑医学中的数字革命及其与市场现实的关系提供了有用的见解。