患者对转化临床试验参与的看法:大型在线小图像调查

介绍

患者的参与对随机对照试验(rct)的成功至关重要。然而，在试验中招募和留住患者仍然是一个挑战[1，2]。例如，英国国家卫生研究所(NIHR)资助的rct中不到三分之一达到了目标样本量，美国约三分之一的rct招募的样本量不到计划样本量的75% [1，3.]。随着试验程序的日益复杂，患者是否决定参加并继续参加试验，不仅取决于所评估的干预措施的潜在益处和风险，还取决于试验的实际后勤工作以及这些试验对患者的负担程度[4，5]。证据表明，参与随机对照试验对患者来说可能是一种负担，特别是由于知情同意的管理方式、随访的组织方式和试验结果的交流方式[5，6]。为了减轻这一负担，已经有多项努力尝试使用技术，让患者通过电子知情同意书远程参与试验，在患者家中分发研究药物，完全基于网络进行数据收集，并通过视频通话进行虚拟访问[7-9]。然而，远程试验模式在改善试验招募和保留方面并没有显著成功，可能并不适合所有患者群体[7，10]。

关于患者对试验组织方式的偏好的信息可以为试验计划提供信息，以提高参与率。而以往文献对患者参与临床试验意愿的研究主要集中在患者对随机化的态度上，没有考虑试验组织的其他方面[11]。在这项研究中，我们开发了一种新的方法，使用基于在线小插图的调查来涉及大量患者，以探索他们对试验访问的偏好(现场或远程)，并评估满足他们的偏好对潜在参与的影响。

方法

研究设计

我们进行了一项基于小插图的调查，询问患者一系列有针对性的问题，以引出他们对不同组织试验方式的偏好。小插图传统上用于许多领域，包括评估临床实践的医学培训，并且越来越多地用于研究，以解决诸如为方法学问题确定最佳试验设计等问题[12-15]。在这项研究中，小插图是评估药物治疗的真实临床试验的案例场景。这些小插图向患者解释了什么是临床试验，以及他们在参与临床试验时应该做什么。

这项研究获得了法国国家健康和医学研究伦理委员会的伦理批准(IRB00003888;参考19 - 580)。我们根据网上调查的“网上电子调查报告结果核对表”[16]。

装饰图案的发展

这些小插图是根据现有的正在进行或最近完成的随机对照试验的方案开发的，这些随机对照试验要么已发表，要么可在clinicaltrials.gov上获得。两名患者代表和一个由试验学家和方法学家组成的指导委员会对小插图的发展做出了贡献。

临床试验方案检索

我们系统地搜索了临床试验网站(clintrials .gov)和PubMed，以寻找正在进行或最近完成的(2017年起)评估药物治疗的三期随机对照试验的方案。我们将研究范围限制在6种常见的慢性疾病:骨质疏松症、骨关节炎、哮喘、心血管疾病、糖尿病和子宫内膜异位症(多媒体附件1）.如果试验有平行设计，至少1年的随访，并且有完整的可用方案，那么试验就被包括在内。我们排除了仅针对18岁以下患者或仅在亚洲、非洲和拉丁美洲进行的试验。我们也排除了试验治疗继发性疾病(如糖皮质激素引起的骨质疏松症)。从检索中总共检索到93项rct，其中18项(19%)符合纳入标准。为每种疾病选择了一种方案，目标是最大限度地提高资助的多样性和整个小插图的给药路径类型，最终为小插图的开发选择了6种方案(多媒体附件2）.

装饰图案的概念

每个小插图由两部分组成。第一部分描述了随机对照试验和所测治疗的特点(即剂量、给药途径)。第二部分描述了试验的程序，以及在每个步骤中如何组织试验的不同选择:(1)知情同意，(2)随访，(3)试验结束后的结果交流。对于知情同意，参与者被要求在三种方式中选择一种:(1)向患者解释试验，并在研究中心签署知情同意书;(2)信息通过视频解释，患者以电子方式提供已签署的知情同意书;(3)在研究中心向患者解释试验情况，患者有机会与家人讨论后，在家中以电子方式签署知情同意书。对于随访，我们提供了每次随访的次数和检测类型的详细信息。患者被要求从3个选项中选择1个:(1)所有随访都发生在研究中心;(2)所有随访都在患者家中进行，由一名护士到患者家中进行，如果无法在家中进行检测，则在当地医院进行检测;(3)患者能够决定哪些访问发生在研究中心，哪些在家里。 We described all logistics involved in each option (eg, contact with doctor, travel and waiting time). For communication of results, the patients were asked to choose 1 of 4 options: (1) have a face-to-face meeting with investigators, (2) have a video call with investigators, (3) receive the results by email, and (4) receive the results by post. The description of each option for informed consent and communication of results were kept unchanged across the vignettes, while the number of visits and frequency of tests performed varied according to the protocols of the real RCTs.文本框1为骨关节炎随机对照试验提供了一个选择知情同意程序的例子。中提供了其他小插图多媒体．然后由专业翻译人员将这些小短文翻译成法语。一位高级研究员(作者IB)和一位母语为法语的患者代表审查了翻译，以确保其准确性。

参与者

我们从La communauté de patients pour La recherche(比较，法国正在进行的慢性疾病患者队列研究)中招募患者[17]。患者为成年人(>岁18岁)，报告至少有一种慢性疾病(定义为需要至少6个月的健康护理的疾病)。他们通过完成患者报告的结果问卷，提出新研究的想法或参与研究项目的分析，帮助加速对其病情的研究[18-20.]。到2020年2月，有3.6万名患者参与了比较。所有患者在参与电子队列前都提供了电子知情同意书。通过签署参与ComPaRe的电子知情同意书，他们同意接受由平台提供的参与研究的邀请。

我们通过ComPaRe平台向所有报告患有哮喘、糖尿病、子宫内膜异位症、高胆固醇血症、骨关节炎或骨质疏松症的患者发送了邀请邮件。向非应答者发送了两条提醒信息。然后，我们通过secure ComPaRe平台将包含患者慢性病对应小插图的问卷发送给对邀请邮件回答“是”的患者。患者于2020年2月12日至4月23日招募。

结果

我们评估了以下结果:

• 参与者对试验每一步组织方式的偏好:患者被要求就以下问题表明他们的首选选择:您希望在哪里获得试验信息并签署知情同意书?你想在哪里做随访?您希望如何收到试验结果?
• 参与者参与试验的意愿:患者被问及以下问题:如果这一步是在医院进行的，您参加试验的可能性有多大?如果这一步是在你家里进行的，你参加试验的可能性有多大?如果这一步同时在医院和你的家里进行，你参加试验的可能性有多大?患者在0到100的范围内回答每个问题，0表示非常不可能，100表示非常可能。
• 患者还被邀请提出组织试验每一步的新想法。

他们能够通过回答开放式的陈述，以自由文本表达自己的观点:如果您有什么想法来改善您在接受试验信息和签署知情同意方面的体验，请告诉我们和如果您有改善随访体验的想法，请告诉我们．

数据分析

描述性分析用于描述参与调查的患者的特征及其对试验组织的偏好。采用R软件(4.0.2版本)进行分析。

对患者对开放式问题的回答进行分析，这些问题是关于他们对临床试验应该如何组织的想法，通过主题分析得到信息。数据导入NVivo (QSR International)以方便编码过程。一位研究人员(作者VN)通过迭代过程执行开放编码。50名参与者对开放式问题的回答被逐行编码。然后将代码组织成主题，以创建编码框架。然后与高级研究员(作者IB)讨论了这个编码框架，并通过考虑更广泛的数据集的数据上下文来改进。编码框架用于分析其余的调查反馈，并在整个分析过程中进行完善。

数据共享

本研究的去识别数据可根据要求提供给学术研究人员，他们已向ComPaRe科学委员会提交了一份协议，并签署了数据使用协议。

病人与公众的参与

两名患者代表参与了插图的创作。

结果

研究人群

我们向比较e队列中的2155例患者发送了邀请邮件，包括434例(20.14%)哮喘患者、317例(14.71%)糖尿病患者、480例(22.27%)子宫内膜异位症患者、114例(5.29%)高胆固醇血症患者、276例(12.81%)骨关节炎患者和534例(24.78%)骨质疏松患者。在2155例患者中，834例(38.7%)最初对我们的邀请做出了积极的回应。然后，我们给这组人发了一份调查报告，里面包含了与他们的情况相对应的试验片段。共有628名(75.3%)患者回答了基于插图的调查。表1提供受访者的人口统计信息。患者主要生活在法国(621/ 628,98.9%)，年龄21 ~ 84岁(中位数55岁，IQR 44-64)，以女性为主(491,78.2%)。此外，628例患者中有427例(68%)居住在城市地区。大多数患者至少获得高中文凭，107例(17%)患者以前有参加RCT的经历。近377名(60%)患者可以在从居住地开车1小时内到达大学医院。多媒体附件4提供非应答者的人口统计信息。

患者对试验组织方式的偏好

所有患者都回答了针对他们的病情进行治疗试验的小短文。在知情同意流程中，311例(49.5%)患者表示他们更愿意在家中通过互联网获得有关试验的信息并签署同意书，而239例(38.1%)患者更愿意采用两步方法:在医院了解有关试验的信息并在家中签署同意书。

在随访方面，251名(39.9%)患者希望所有随访都在家中进行，254名(40.4%)患者更倾向于将研究中心的现场随访和家庭随访相结合，并可根据自己的选择安排随访。只有122例(19.4%)患者选择在医院进行所有随访。

大多数受访者(276/628,43.9%)希望在收到试验结果时与研究人员进行面对面的会议，192人(30.6%)选择通过电子邮件收到结果摘要，126人(20.1%)更倾向于与研究人员进行视频通话(表2）.总体偏好在不同条件下是一致的。然而，对于知情同意过程，59名子宫内膜异位症患者中有33名(56%)更倾向于在医院向他们解释试验，并在家中签署知情同意书。高胆固醇血症患者是唯一一个选择通过邮件(33/ 73,43%)接收试验结果的组，而其他组希望亲自与研究人员见面(表2）.

图1从整体上说明了患者参与试验偏好的多样性。例如，311例(49.5%)希望在家中进行知情同意过程的患者中，超过一半(175/311,56.3%)选择在家中进行所有随访。在这175人中，73人(41.7%)希望通过邮件收到试验结果，55人(31.4%)希望通过视频电话得知试验结果，31人(17.7%)希望亲自与研究人员见面。

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根据患者对试验组织的偏好参与试验的意愿

当知情同意过程以患者喜欢的方式组织时，参与试验的中位可能性为90% (IQR 80%-100%)，而如果知情同意过程遵循患者不喜欢的模式，则中位可能性为50% (IQR 30%-80%)。同样，如果随访遵循患者首选模型，那么参与试验的中位可能性为90% (IQR为80%-100%)，而如果根据患者非首选模型进行试验，则中位可能性为60% (IQR为30%-90%)。将试验作为一个整体来考虑，当试验以患者喜欢的方式组织时，参与试验的中位可能性为90% (IQR 80%-100%)，而如果试验遵循患者不喜欢的模式，则中位参与试验的可能性为60% (IQR 30%-80%)。看到图2．

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患者对改善试验组织方式的建议

628例患者中，256例(40.8%)至少回答了1个开放式问题，表达了他们参与试验和到医院就诊的经验，并提供了改进建议。患者强调需要根据每个患者的需求和情况来组织个性化的试验方式。

我认为你不能一概而论，但对于每一项临床试验，必须让病人选择如何参与。这主要取决于家和医院之间的距离，当然还有这个人是否有专业活动。参与的方式可以在同意的同时向患者提出，然后患者就可以控制他或她是否可以和想要参与。
[125号哮喘患者]

患者对改善医院试访的建议

病人建议改变医院诊症的后勤安排，以减少轮候时间，并建议灵活安排诊症时间，以切合病人的个别情况(文本框2）.

患者关于远程试诊的建议

患者强调了在家通过互联网参与试验的优势，这是一种减少旅行、节省时间和避免工作中断的解决方案。尽管如此，他们表示，与研究人员的面对面交谈很重要，在做出与参与试验有关的决定时，有助于让他们放心。

在临床试验的背景下，与真人接触是很重要的。互联网不会传递情感。在医院的环境中这是令人放心的。他们(医生)可以看到我的病情，当有一个人站在我面前时，我也觉得我是一个利益相关者，是我自己决定的行动者。
[73号骨关节炎患者更喜欢去医院就诊]

一位病人还解释说，她想把自己的家作为休息和娱乐的私人场所。

我的家是一个聚会、休息或娱乐的地方。我不想让我的家变成一个被照顾的地方。我已经有自动注射了。我更喜欢去医疗中心看医生，即使那看起来更有约束。
[4号哮喘患者更喜欢医院和家庭门诊结合]

一些患者建议，研究人员应该预见测量措施，以确保在医院环境之外收集的测试和数据的准确性，这可能会影响研究的质量。此外，他们还提醒研究人员，并非所有患者都能使用设备与医生进行视频通话，而且他们的互联网连接可能不稳定。

患者还建议试验研究人员可以与当地医院和实验室合作，组织访问和检查，这将减少旅行时间，同时保持所收集数据的质量。患者还谈到了让他们的初级保健医生参与试验的可能性，这将有助于他们在参与试验时更放心(文本框3）.

讨论

调查结果摘要

在本研究中，我们采用基于小插图的调查，从一大组患者中征求患者对rct组织方式的偏好。我们根据真实的临床试验方案创作了6个小插图。共有628名患有不同慢性疾病的患者分享了他们的偏好，从59名(9.4%)子宫内膜异位症患者到133名(21.2%)哮喘患者。我们的研究结果强调了偏好的多样性，并表明如果根据患者的偏好选择来计划试验，那么参与试验的可能性可能会增加30%。

影响

我们的研究结果显示，患者希望摆脱参与试验的一刀切方法，并调整试验的组织方式，以更好地适应每个患者的病情，如疾病的严重程度、就业状况和到医院的距离。通过允许患者灵活地参与试验，由于就业、收入和距离医院等障碍而代表性不足的患者可能能够参与试验，从而增加外部有效性[21，22]。COVID-19大流行给临床试验带来了挑战，但也为显著改变试验的进行方式创造了机会。许多临床试验已经适应了在线招募患者并远程进行试验访问[23]。例如，老年人降脂事件和益处的实用评估(可预防)试验将药物运送到患者家中，并由训练有素的研究人员在患者家中进行认知评估[24]。一项评估氟伏沙明治疗COVID-19的试验完全远程进行。患者在线招募并签署电子同意书，数据通过邮件或电话收集[25]。这些例子表明了远程试验作为克服参与试验的某些障碍的替代方法的可行性。需要进一步的研究来评估在研究中心以外的环境中收集的数据的有效性[26，27]。然而，远程试验可能无法解决其他障碍，如对与临床试验参与相关的复杂概念的理解(如随机化)或对测试治疗的不良影响的担忧[24]。因此，有必要通过讨论来解决参与者的担忧，并确定他们参与试验的最佳方法。

我们样本中的患者还表示需要了解试验结果，最好是在与医生讨论时，以便有机会提出问题并直接回答。这一愿望与资助者正在努力提高试验结果透明度的努力是一致的。此外，让患者了解试验结果有助于他们理解自己对科学贡献的重要性，并可能鼓励他们再次参与未来的研究[28]。

我们的研究还表明，基于小插图的调查是一种有用和创新的设计，可以将大量患者和公众成员的观点纳入研究。小插图是向患者传达临床试验复杂概念的有效方式。在本研究的小插图的开发中，我们解释了参加试验的过程和实用性，例如旅行的距离，检查测试的类型和数量，以及每次访问的总时间。我们与患者代表共同创作了插图，以确保所使用的结构和语言对患者来说是可以理解的。基于小图形的调查允许患者在没有其他利益相关者压力的情况下表达他们的意见和想法[29-32]。基于小图的调查也可用于发现患者对试验设计其他方面的看法，如他们对比较物、结果和研究设计的偏好。

限制

我们的研究有一些局限性。我们从患者e队列中招募患者;因此，我们样本中的患者在使用互联网和参与研究方面有更多的经验。在法国，77%的人口拥有智能手机，72%的人口可以上网。33]。在我们的研究中，628名患者中有427人(67.9%)生活在城市地区，364人(57.9%)在1小时内就能到大学医院就诊，这与法国人口情况类似，其中54.6%的人口生活在城市地区(即居民超过5万的地区)[34]。此外，大多数患者(621/628,98.9%)居住在法国;因此，他们参与临床试验的经验可能与生活在其他国家的患者不同，以便能够概括研究结果。尽管如此，这项研究可以适用于其他语言，并传播到国际患者群体。最后，由于小插图的假设性质，我们不能排除这样一个事实，即患者可能在现实生活中做出不同的决定。

结论

我们采用一种新方法，即基于小插图的调查，从大量患者中征求偏好和想法，以改善RCT组织。患者强调有必要改变目前“一刀切”的临床试验参与方法。