乳腺癌和卵巢癌风险评估的新型互动工具(亮粉色评估您的风险):开发和可用性研究

简介

在美国，每年诊断出近25万例乳腺癌和2.5万例卵巢癌[1，2］．乳腺癌是癌症相关死亡的主要原因，也是全球女性中最常见的癌症[3.-5］．相比之下，卵巢癌仅排在第10位，但却是女性癌症相关死亡的第五大原因[1，6]也是导致妇科癌症死亡的主要原因[7］．研究估计有5%至10%的乳癌及10%至18%的卵巢癌是由于遗传易感性，特别是由乳癌基因(BRCA)突变或强烈的家族病史[8-10］．在乳腺癌易感基因1具体而言，估计携带者到70岁时累计患乳腺癌的风险为40%至87%，而卵巢癌的风险估计为16%至68% [11］．然而，研究也表明，目前的风险评估和临床实践只确定了一小部分高危人群。

乳腺癌和卵巢癌预防项目的一个核心组成部分是关于个人风险的教育，这是由家族史、遗传易感性、激素风险因素和可改变的健康行为等因素决定的[12-14］．然而，研究估计，目前的实践最多只能识别出10%的无症状BRCA 1/2携带者[8，10，15-17］．此外，在有强烈乳腺癌或卵巢癌家族史但未接受基因测试的人士中，估计有20%至30%的人有乳腺癌易感基因的致病性突变[10］．Bright Pink是一个非营利组织，致力于改善乳腺癌和卵巢癌的预防，他们相信，赋予受过教育的患者权力，可以降低与癌症风险评估相关的痛苦，并改善癌症预防结果[18，19］．

为了实现这些目标，Bright Pink开发了评估风险(AYR)工具，该工具提供了一个用户友好的、基于网络的调查，以确定人群水平的终生乳腺癌和卵巢癌风险。Bright Pink是与遗传咨询师、公共卫生从业者和临床医生合作开发的，以确保与乳腺癌和卵巢癌风险评估标准保持一致，同时具有面向普通人群的现代消费者界面。自2014年以来，超过120万女性使用亮粉色AYR评估乳腺癌和卵巢癌风险。AYR工具提供了一种简化的、教育性的和可操作的用户体验，其目标是大幅增加全国乃至国际上了解乳腺癌和卵巢癌风险的妇女人数。

然而，AYR工具还没有与金标准临床指南进行比较，以确定有资格咨询遗传顾问的乳腺癌和卵巢癌风险增加的女性。本研究的目的是(1)描述AYR工具及其内容，(2)描述AYR工具的用户群体，(3)将AYR工具分类与国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌和卵巢癌遗传和家庭高危评估指南进行比较[2，17］．此外，改善卫生公平和及早发现风险增加的年轻成年妇女是“亮粉”和公共卫生的主要目标。因此，该分析也是第一个将AYR分类与NCCN标准按种族、民族和年龄组进行比较的分析。证明Bright Pink AYR是人群水平风险评估的准确工具是确保普通人群、患者和提供者拥有可靠的工具来识别和教育有乳腺癌和卵巢癌风险的妇女的关键一步。

方法

研究人群

Bright Pink是一家总部位于伊利诺伊州芝加哥的全国性非营利组织，成立于2007年，其使命是让女性了解自己患乳腺癌和卵巢癌的风险，从而主动管理自己的健康。本研究的合格参与者包括2018年10月至2019年3月间使用Bright Pink AYR 3.0的女性，年龄≥18岁。我们包括了非西班牙裔或拉丁裔的白人女性、非裔美国人、亚洲人、西班牙裔或拉丁裔种族和民族以及所有年龄组的女性。在计算NCCN和AYR之间的协议时，我们排除了有乳腺癌或卵巢癌个人病史(不包括非黑色素瘤皮肤癌)或不了解家族史的参与者。NCCN标准的目标是确定可能有资格进行乳腺癌或卵巢癌基因检测和咨询的个人;因此，我们纳入了乳腺癌或卵巢癌风险增加的女性。

伦理批准

本研究由西北大学人体受试者保护计划(审查号STU00207333)批准。

亮粉色AYR:历史

Bright Pink于2014年开发了最初的AYR工具，以支持在人口水平上实现乳腺癌和卵巢癌风险评估现代化和增加获取机会的目标。AYR工具通过用户友好，信息丰富的网络测试评估乳腺癌和卵巢癌风险，具有较高的可读性[20.］．2018年底，Bright Pink推出了新版AYR，更新了用户体验，目标是大幅增加普通人群中了解乳腺癌和卵巢癌风险的女性人数。具体来说，AYR工具的新版本包括用户友好的测试体验和更新的移动优先设计功能，这些功能基于从主要目标人口统计数据(包括非洲裔美国妇女)的调查和焦点小组收集的反馈。Bright Pink还在AYR工具中更新了教育内容，以提高用户对他们的反应如何影响风险计算的理解，并理解个性化的风险管理建议。国家遗传咨询师协会已经审查并批准了AYR工具。AYR工具不仅为普通人群提供了可访问的风险评估，而且还将女性链接到其他资源，包括Bright Pink的Explore Your Genetics网站、乳房健康移动消息项目和在线同伴支持论坛。

亮粉色AYR:设计和内容

AYR 3.0工具包括26个问题(图1)基于NCCN标准的遗传/家族高风险评估:乳腺和卵巢［2，17］．然而，AYR工具与其他主要用于临床环境的现有风险评估工具相比是独特的。在无症状个体中触发基因检测的NCCN标准包括(1)家族史BRCA1/2或其他基因变异，(2)有三阴性或男性乳腺癌等高危癌症家族史，或(3)任何一方有3例以上癌症家族史。

在这些NCCN标准的基础上，Bright Pink的AYR工具将女性分为高当他们报告已经通过基因检测确定了乳腺癌易感基因的突变时，就属于这种类别。具体来说，AYR高风险是由个人遗传乳腺癌和卵巢癌综合征相关基因检测阳性的历史引发的(乳腺癌易感基因1而且BRCA2)、林奇综合症(MSH2，一种,或EPCAM)，或Peutz-Jeghers综合症(STK11) [2］．相比之下,增加其他中、低外显率突变基因检测阳性的个人病史(如:BRIP1，RAD51C，RAD51D，PMS2，和MSH6)或基因突变测试呈阳性，但没有个人基因测试史的亲属。此外，有强烈的高危乳腺癌或卵巢癌家族史，以及家族中有三种或三种以上癌症的家族史，将引发AYR工具的风险增加。最后，AYR还使用Gail和Tyrer-Cusick模型的组件，包括儿童时期胸部放疗的个人历史，异常的乳腺活检，或多囊卵巢综合征(PCOS) [21-24］．没有这些基因家族史的女性，也没有列出的其他标准图1，被归类为平均并提供了教育信息，重点是适当的临床筛查指南和当前有关健康行为对癌症预防影响的证据。

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统计方法

AYR的主要目标是评估没有乳腺癌或卵巢癌病史的女性罹患乳腺癌和卵巢癌的终生风险。因此，我们从分析中排除了报告既往有乳腺癌或卵巢癌病史的妇女，因为AYR的重点是癌症预防和早期发现。在这个子集中，我们计算了总体AYR参与者的描述性统计数据，然后按平均、增加和高AYR乳腺和卵巢类别进行统计。然后，我们检查了NCCN和AYR标准之间的一致性措施。

我们使用AYR测试问题来创建我们自己的问题平均而且增加根据乳腺癌和卵巢癌基因检测的NCCN标准分类。然后，我们将这些与AYR算法在测试时分配的类别进行了比较。我们评估了包括敏感性和特异性在内的措施，以估计AYR区分有资格进行基因检测的女性(AYR风险增加)与那些具有平均风险，因此没有资格进行基因检测的女性的能力，考虑到我们的NCCN标准变量为黄金标准．我们还检查了阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)，以确定AYR工具是否分别在AYR增加或平均类别中根据NCCN标准正确识别合格或不合格的女性。一个真阳性为AYR风险类别与独立创建的NCCN类别相匹配时。我们计算McNemar一致性检验，用α. 05。

结果

AYR用户群体

2018年10月至2019年3月期间，共有143,657例AYR完成，有完整的健康行为和家族史数据。我们检查了两个乳房(表1)和卵巢癌(多媒体附录表S1) AYR风险类别。总体而言，大多数AYR参与者报告为白种人，平均年龄为30.0岁(SD 10.7)，超过一半的参与者年龄在18-29岁年龄组。平均BMI为28.2 kg/m (SD 7.6)²大多数女性报告称，她们将酒精摄入量限制在每天2杯以下，而且不吸烟。然而，60.54%(86,969/143,657)的女性报告说，她们没有达到每周150分钟中等强度活动的身体活动指南。

我们还通过AYR算法分配的风险类别检查了参与者的特征，这显示在乳房(表1)和卵巢(多媒体附件1，表S1)癌症。大多数参与者被划分为乳腺癌的平均风险或增加风险，只有4.41%(6342/143,657)报告为高风险。白种人最常见(97,227/143,657,67.67%)，非洲裔为3.48%(5001/143,657)，亚裔为3.11%(4469/143,657)，西班牙裔或拉丁裔为9.62%(13,833/143,657)。在对ayr指定的风险类别进行分层后，更大比例的高风险女性倾向于年龄为> - 50岁，并报告为德系犹太族裔。在健康行为方面，我们观察到在乳腺癌高危AYR类别的女性中，有较高的酒精摄入量和当前吸烟的趋势。然而，高风险类别的女性报告她们不符合体育活动指南的可能性最小(378/683,55.3%)，而风险增加和平均风险分别为61.89%(49,566/ 800,091)和58.53%(36,358/62,122)，并且报告的平均BMI最低，为27.1 kg/m²．高风险女性也更有可能有致密性乳腺、多囊症或异常乳腺活检史以及高风险癌症家族史。卵巢癌治疗(多媒体附件1(表S1)，我们观察到总体和风险类别相似的趋势。中的表S2支持这一点多媒体附件1这表明，大多数参与者都属于患乳腺癌和卵巢癌的AYR风险类别。

ayr定义的类别与独立评估的NCCN风险类别之间的一致性

在检验AYR工具分类与我们基于乳腺癌和卵巢癌NCCN标准的分类之间的一致性时，我们计算了敏感性、特异性、PPV和NPV。如表2AYR与NCCN的敏感性和NPV均为100%。然而，总体而言，AYR工具的特异性为89.9%，而PPV为94%。我们还检查了AYR和NCCN标准之间根据种族、民族和年龄组的有效性测量的差异(表3)．我们发现亚洲人种的特异性和PPV估计值最低，其次是德系犹太人血统。总体而言，特异性从亚洲人种的85.9%到非裔美国人人种的91.3%不等。对于年龄组，特异性也存在一定差异，30-39岁年龄组为87.6%，≥65岁年龄组为93.7%。

为了探讨所观察到的特异性和敏感性差异的原因，我们还检查了AYR工具评估的其他特征的频率，包括个人胸部放疗史、多囊症、或按种族、民族和年龄组划分的异常乳腺活检(多媒体附件1，表S3)。德系犹太人女性既往胸部放疗、PCOS和异常乳腺活检的频率最高。然而，亚洲女性和其他种族的女性也分别报告了14.88%(638/4288)和13.93%(2434/ 17474)相对较高的多囊症病史。老年女性更有可能报告胸部放疗史，而年轻女性更有可能报告多囊症。我们还观察到40-49岁以上、50-64岁和≥65岁年龄组乳腺活检异常频率较高的趋势(905/ 18671,4.85%;644/7997, 8.05%;109/1151，分别为9.47%)。

讨论

主要研究结果

我们将AYR工具作为一种有价值的、新的风险评估工具，对普通人群的乳腺癌和卵巢癌预防具有巨大的影响。总的来说，与金标准NCCN标准相比，AYR工具在识别乳腺癌和卵巢癌风险增加的女性方面高度准确。我们还确定了种族、民族和年龄组的差异，强调了提高AYR工具在其他人群中的覆盖面的机会，以及未来研究在不同人群中验证AYR工具的目标。总的来说，Bright Pink AYR工具为普通人群和临床人群提供了可靠的、基于证据的风险评估，以确定乳腺癌和卵巢癌风险增加的女性。

现有风险评估工具与亮粉色AYR的比较

与其他基于网络的乳腺癌和卵巢癌风险评估工具相比，Bright Pink AYR是独特的，主要是因为它是一种面向参与者或患者的网络工具，专为普通人群设计。这包括但不限于临床风险评估工具，如乳腺癌风险评估工具(BCRAT;也称为Gail模型)、国际乳腺癌干预研究(IBIS)、乳腺和卵巢疾病发病率分析和载体估计算法(BOADICEA)模型以及BCRAPRO [25-29］．这些经过验证的临床导向工具与AYR之间有很多重叠，但也有重要的差异。例如，BCRAT模型使用年龄、种族、民族、健康史(初潮年龄和乳腺异常活检史)、乳腺癌家族史等7个问题，根据确定年龄范围内癌症发病概率，估计浸润性乳腺癌的5年风险和终生风险[21，22］．然而，BCRAT模型不包括基因突变的风险，而是让参与者使用替代工具进行测试[21，22］．相比之下，尽管IBIS等使用Tyrer-Cuzick模型的软件也估计了5年和一生的风险，但该模型将基因突变和乳腺密度纳入了最新版本[23，24］．此外，IBIS和BOADICEA最近都进行了更新，以包括多遗传风险评分，这是其他模型(如AYR)在未来迭代中应该检查的限制。BRCAPRO是一个类似的模型，主要依赖于基本的人口统计学、家族史和基因检测结果(如果有的话)[30.］．然而，AYR和这些其他工具的一个主要区别是，除了BOADICEA，没有一个在模型中包括生活方式或健康行为风险因素[27］．总的来说，尽管AYR与现有的乳腺癌和卵巢癌临床风险评估工具有许多相似之处，但主要的区别在于AYR是为普通人群设计的资源。

通过亮粉色AYR改进风险评估的机会

Bright Pink为普通人群建立了AYR，作为帮助女性了解其风险的工具，并提供适合其风险水平的癌症预防活动教育。我们认为，在营销专家的帮助下开发的以患者为导向的界面，使AYR成为一种特别用户友好的风险评估工具，有可能覆盖现有临床工具由于卫生保健获取等问题而无法覆盖的人群。作为一种筛查工具，Bright Pink AYR工具代表了人群水平癌症预防领域的进步，有可能提高不同人群中基于网络的乳腺和卵巢风险评估的覆盖面和使用。

亮粉色AYR工具也显示出对潜在服务不足人群的强大影响力。来自监测、流行病学和最终结果计划的流行病学数据显示，不同种族的乳腺癌和卵巢癌发病率和死亡率存在差异[31-33］．然而，研究表明，不同种族和民族的乳腺癌和卵巢癌发病率和死亡率的很大一部分差异是由获得推荐筛查和治疗等因素驱动的[34，35］．为了改善高危人群和尚未有资格接受癌症筛查的年轻女性的早期癌症发现，在普通人群中增加风险评估工具的获取和使用至关重要。亮粉色AYR的设计就是为了弥补这些差距。然而，研究表明，其他目前用于乳腺癌和卵巢癌风险评估的方法目前可能不为不同人群所接受。Cragun的研究[36]和Sheppard等人[37]证明了在乳腺癌和卵巢癌风险评估的可接受性和使用方面的种族差异。结果表明，与白人女性相比，非裔美国人、西班牙裔或拉丁裔女性不太可能接受或使用临床环境中的乳腺癌和卵巢癌风险评估[36，37］．观察到的不同种族和民族在乳腺癌和卵巢癌风险方面的差异，以及风险评估工具的使用，证明有必要使风险评估现代化，使其更广泛地面向普通人群。我们已经证明，亮粉色AYR在一般人群中达到这些不同的人群，并提供准确的风险评估;然而，教育后续邮件也使AYR与众不同。

AYR工具与其他工具相比的独特之处在于，它收集健康行为，并用于定制电子邮件信息，以促进癌症预防行为。先前的研究已经证明了教育对高危人群健康行为的影响。例如，Quach等人[38]调查了接受基因检测的德系犹太人(n=120)的基线和6个月健康行为报告BRCA1/2．研究发现，女性和受过高等教育的人更有可能拥有健康的饮食。结果显示，随着时间的推移，饮食、维生素的使用或体育活动没有变化。然而，遗传咨询课程中并没有健康行为的教育内容。另一项研究检查了自我报告基因检测参与者的健康行为(n=3016;n=136人报告基因检测)，数据来自健康信息全国趋势调查4 [39］．结果表明，生活方式因素在报告基因检测的人和未报告基因检测的人之间没有统计学上的显著差异。然而，样本量相对较小，该研究没有检验多变量模型。AYR工具收集健康行为数据，不同于许多其他面向临床医生的风险评估工具。然而，年度癌症的教育部分极有可能影响人口一级对癌症预防活动的参与。

研究检查了乳腺癌或卵巢癌风险评估项目对遵守癌症预防指南或生活方式风险因素建议的影响，大多数研究已经确定了改进的机会[38-43］．对于有强烈家族史的女性，Price等[44]报告称，在748名乳腺癌家庭登记的女性中，在基线和3年调查期间，16%的乳房x光检查筛查不足，55%的临床乳房检查筛查不足。此外，Loescher等人[45]对107名年龄≥18岁的女性进行了乳腺癌和卵巢癌遗传风险评估，并对她们的癌症监测行为进行了调查。结果显示，60%的人进行了建议的最低水平的乳腺癌预防活动，但70%的人报告的行为低于癌症预防的最佳指导方针。研究还发现，缺乏医生建议是不参与乳腺癌或癌症预防活动的最常见原因。45］．类似地，Botkin等人[46的影响乳腺癌易感基因12年以上预防性癌症筛查行为的基因检测(n=408)。在年龄≥40岁的女性中，82%的突变携带者在第一年遵循筛查性乳房x线摄影指南，第二年遵循筛查性乳房x线摄影指南的比例为67%，较基线显著增加，且高于非携带者的水平[46］．这些研究提供的证据表明，对乳腺癌和卵巢癌风险的了解不仅可能影响癌症预防活动的参与，而且报告的水平也不是最佳的，扩大采用联合风险评估和教育模式，如AYR工具，可能改善一般人群的癌症预防。

目前的分析既有优势也有局限性。AYR工具的优势包括在短时间内完成的大样本量和多样化的人群。然而，虽然人口是多样化的，但在一些人口中，按种族和民族划分的频率低于预期。这反映了在不同人群中改善获取和使用年度资源工具的机会。此外，Bright Pink AYR工具提出的问题是分类的，通常是双名问题，例如健康或家族史和体育活动问题。这限制了收集高危癌症详细数据的水平，以及评估癌症诊断年龄、病理或乳腺癌亚型等因素的能力。最后，这些数据是横断面的。为了验证AYR在乳腺癌和卵巢癌风险预防中的风险评估的准确性，需要进行纵向研究。然而，总的来说，结果表明AYR使用现有的金标准标准准确地根据乳腺癌和卵巢癌风险对女性进行了分类。

这些结果表明，Bright Pink的AYR准确地分类了患乳腺癌或卵巢癌风险增加的女性。种族、民族和年龄组所观察到的差异表明，需要在不同人群中改善风险评估工具的获取和使用。总的来说，Bright Pink AYR对于普通人群、患者和临床提供者来说是一个有价值的工具，可以用于早期发现和教育，这将提高乳腺癌和卵巢癌的预防。