基于网络的研究:西南地区多病模式的年龄和性别差异及出院记录评估的时间趋势

介绍

随着最近临床干预措施的改进、公共卫生的进步、生活方式的改变和环境暴露，多病已成为日益严重的全球健康挑战[1-3.]。虽然多病被广泛认为是一种常态，而不是例外，但它的定义仍然不一致，方法上也存在异质性，这使得很难衡量其在一般人群中的流行程度和模式[4-6]。鉴于与多病相关的死亡率上升、生活质量下降和保健服务使用率上升[7-11]，需要对多病模式和趋势有一个全球性的认识。尽管各种各样的研究调查了多重发病的模式[12-16]，其中大多数是采用横断面调查进行的，这种调查通常受到自我报告条件数量少或样本量小的限制。因此，仍然需要一种多层面的方法来全面了解多发病网络、时间趋势以及年龄和性别的模式，特别是在发展中国家或区域[17]。

随着电子信息系统的存储能力和可及性的提高，数字化临床记录为研究人员提供了前所未有的深度和可变性的常规收集的管理数据。这为应用网络分析从大型和混乱的数据集中提取概念性见解提供了机会[18-20.]。虽然值得注意的研究很少，而且大多在发达国家进行，但它们在人类表型多病网络方面提供了有希望的发现。例如，基于从医院索赔中收集的3000多万患者的病史，在表型疾病网络中计算并可视化了超过10,000对共病疾病的相关性[19]。通过器官水平的宏观分析，确定了不同性别和种族的多发病差异[21，22]。此外，台湾的一项研究构建了一个流行病学疾病网络，并考察了其时间格局[23]。然而，很难从这些研究中调查多重疾病关联的真实程度，因为多重疾病在横断面水平或在一生期间的定义不同，关联测量的差异，以及主要由发达国家或地区主导的研究环境。

为了解决这些差距，我们对居住在中国西南某特大城市的所有住院患者进行了回顾性研究。我们采用了标准化的多病定义和分类体系[24]。我们的主要目的是提供一个多维的方法来了解中国西南地区一般多病住院患者的全谱慢性疾病之间复杂的共病关系。此外，本研究旨在评估多病模式的年龄和性别差异，并调查高度相关的社区及其时间趋势。

方法

概述

本研究的工作流程见图1。首先，我们评估了数据集的质量并确定了研究人群。然后，选择余弦指数构建基于性别和年龄的多病网络。接下来，我们确定了中心疾病和爆发，并检查了它们在性别和年龄上的差异。最后，我们将网络划分为社区，并评估其时间趋势。下面，我们将详细介绍分析的每个步骤。

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伦理批准

本研究经四川省卫生信息中心伦理委员会批准。数据匿名分析，以维护住院患者数据的隐私。作为对先前收集的行政数据的研究，这项工作不受知情同意要求的约束。

数据来源和研究设计

在回顾性队列分析中，我们使用四川省卫生信息中心提供的住院患者纵向临床资料区域数据库。该区域数据库包括四川省534家二级医院和144家三级医院的匿名出院报告(hdr);因此，每位住院患者的纵向临床资料是可用的。每个HDR包含匿名身份、年龄、性别、居住地址、就诊和出院日期、主要出院诊断以及多达15个次要诊断的信息。所有疾病均按照ICD-10(国际疾病分类，第十次修订)代码以3位数字进行指定。

入选标准包括在整个研究期间居住在成都且在世的住院患者。2015年至2019年，共有520万人(约占成都人口的31.5%)和920万hdr被纳入其中。由于我们对疾病感兴趣(ICD-10: A00-R99)，住院患者只被标记为一般症状[24](共226193例)。根据性别特异性诊断[21，24]，因诊断与性别冲突，进一步剔除男性住院患者2329例，女性住院患者31例。最后，数据预处理导致总共880万人住院，对应于所有年龄段的约500万人，并且样本足够大，可以估计年龄和性别特异性的多发病模式。

基于网络的分析

慢性病和多病定义

2018年，医学科学院建议采用统一的多病定义和报告制度[25]，其中将多重疾病确定为两种或两种以上慢性疾病(身体上的非传染性疾病、精神健康状况或长期传染病)的共存。由于慢性疾病不可能在一次住院期间消失，我们考虑了5年的时间[13而不是一次住院来定义多重疾病。慢性疾病指标[26]是医疗保健成本和利用项目的一部分，用于区分急性病和慢性病的3位数ICD-10代码[24]。男性和女性分别保留了489和505个慢性病编码。

为了得到更一致和可靠的估计，我们重点研究了以下年龄层中患病率≥1%的慢性病:<7岁、7-14岁、15-19岁、20-24岁、25-29岁、30-34岁、35-39岁、40-44岁、45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁、65-69岁、70-74岁、75-79岁和80岁以上的男性和女性[20.]，分别得到149种和145种慢性疾病，并进一步用于下游分析(多媒体附录1)。

多病态网络生成和网络属性计算

从住院病人发展起来的多病网络包含一组通过边缘连接的节点。节点代表慢性疾病(ICD-10编码为3位)，因此节点大小与疾病患病率成正比，其颜色标识ICD-10类别。

多病网络中的边缘表示共存疾病之间的共病强度。通常，一对疾病的共病强度越高，单独偶然共存的可能性就越低[19，20.，27]。相对风险(RR;由式1计算)或Pearson相关系数(ϕ，由式2计算)常用于量化疾病对的共病强度[19，20.，27]。这两项测量并非完全相互独立，因为它们都受到样本量的影响，并具有内在偏差[19]。由于我们感兴趣的是紧密关联的疾病对，具有负共病强度的互斥疾病对(RR < 1或ϕ< 0)被排除。自从索尔顿余弦指数(SCI;(4)不受样本量的影响，只考虑多病的共现率和患病率[28]，我们选择它来构建和比较在每个性别和年龄特定群体中具有广泛不同样本量的多病网络。

在哪里n_ab表示疾病共现的数目一个和b，n_一个和n_b表示疾病发生的次数一个和b，及N_总计为特定性别/年龄组别的住院病人总数。

通常，通过评估Pearson相关性和SCI之间的关系来定义SCI的截止点，其中两个网络中显著相关的疾病数量相等[29]。对于每个特定性别和年龄的阶层，寻找SCI截断点的步骤如下:步骤1，计算Pearson相关系数(ϕ，根据公式2计算)，并选择具有统计学意义的相关性，α= 0.01(计算公式3);第二步，找出疾病对的最小数目,在那里p，其中可能的最大边数n在步骤1中检测到的节点，等于n（n1) / 2;第三步，找出对的数目(问),n_ab≥n_{ab_minimum};第四步，找到SCI截止点(图2B)，其中对的数量等于问，在步骤3中检测到。以上步骤用于创建16个年龄组中男性和女性的网络，然后将不同年龄组中的相同边缘合并到男性和女性的一般网络中。

采用Kolmogorov-Smirnov检验考察度分布是否服从幂律。网络的结构特性可以通过密度、直径、平均路径长度、度、加权度、紧密中心性和中间中心性等网络指标来衡量[30.]。亲近中心性衡量的是该疾病与其他慢性疾病之间的最短距离。因此，一种疾病的接近中心性越高，在更少的步数中与不同疾病同时发生的风险就越高。中间中心性表示通过疾病的最短路径的数量。然后，一种疾病的中间中心性越高，在其他疾病之间形成桥梁的可能性就越高。

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中心疾病，枢纽和爆发

为了区分网络中节点的中心性，PageRank算法[31]，它考虑了边的权重。PageRank值越高，疾病就越“中心”[32]。参数设置通常假设，其中epsilon = 0.001，概率= 0.85。由于没有关于中心淋巴结数量的既定指南，并且由于我们研究中所有年龄组的淋巴结数量存在巨大差异，因此我们将中心疾病定义为在男性和女性16个年龄层中PageRank值前10%的淋巴结。

疾病的连通性一个定义为所有附加边的权重之和，它量化了一种疾病与其他疾病的关联程度。具有较大连通性的疾病更有可能对网络产生“全系统”影响。在这项研究中，在男性和女性的16个年龄层中，每个年龄层中连通性值最高的10%的疾病被称为相应的中心。

为了找到跨年龄组边缘数量大幅增加的节点(定义为爆发)，并探索第一次大飞跃发生的年龄的性别差异，我们分别构建了基于男性和女性年龄的度(k)。连续年龄组中度跃≥6的节点，且该跃在后续地层中至少出现一次，定义为突发。这些突发事件在增加多重疾病负担方面起着重要作用。因此，检测第一次大跳跃的年龄可以帮助了解多病的进展。

社区检测和社区的时间趋势

社区检测将一般无向网络的节点划分为社区，使社区内的连接比社区之间的连接更强[33，34]。为了识别不同的共发疾病群，我们采用了基于模块化优化的启发式方法Louvain [35]。模块化问广泛用于比较分区质量，并作为待优化的目标函数[35]。此外，我们分析中使用的社区检测算法考虑了链接的权重。特征向量中心性度量网络中节点的影响[36]。因此，社团中特征向量中心性最大的节点被认为是社团根。

观察社区如何随时间变化也可以提供有关网络的宝贵信息[23]。我们每年都采用同样的方法，并对不同时期的结果进行比较。结果，我们得到了多病态网络的时间趋势。使用Pearson相关系数来衡量连续年份收到的社区的相关性。

所有统计分析、网络构建和可视化均在R软件(版本3.5.1;R开发核心团队)。

结果

慢性疾病和多病的流行

约500万独特住院患者(约占成都总人口的30.3%)被纳入研究，其中36.8%(共1,843,050名独特住院患者，约占成都总人口的11.2%)患有两种或两种以上慢性疾病(图2)。人口统计学上，180万多病住院患者包括所有年龄段的住院患者，其中女性比例较高(52.1%)。一般来说，除了70-79岁年龄组外，男性的多重发病比例在统计上高于女性(见多媒体附录2)。此外，与女性相比，中年(30-34岁、45-64岁)和老年(80岁以上)年龄组的男性患慢性病的人数较多。

年龄和性别特异性多病网络的特性

表型多病网络分析确定了该网络的全局结构，并揭示了具有更紧密共发性的慢性疾病(图3)。用于衡量疾病共发的RR和Pearson相关系数并非完全相互独立(图3A)。因此，我们使用SCI来衡量共病的强度，通过评估Pearson相关系数与SCI的关系来确定SCI的截止点(图3B).节点边数的累积分布(度(k)分布呈指数衰减(图3C).男性和女性的多病网络都是无标度的，因为分布遵循幂律(Kolmogorov-Smirnov检验，P=。18在the male network andP=。09年女性网)。跨年龄层和性别的多病网络的节点和边缘数量分别为22至74和18至579 (图3D和3E)。对于30岁以上的患者，我们发现的边缘数量在男性多病网络中更为显著。年龄越小，边缘的数量越少，但疾病之间的联系越强(图3F)。表1列出每个网络的拓扑属性。一般来说，除了7岁以下的女性外，年轻年龄组(≤40岁)的多病网络较少。雌性多病网络的最大直径为10，平均路径长度为4，分别大于雄性多病网络的8和2.8。中年(30-54岁)男性多病网络的平均接近中心性显著高于女性(Wilcoxon检验)P< . 05)。

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中心疾病、中心疾病和突发疾病的年龄和性别特异性差异

女性和男性多病网络可视化在图4分别是A和4B。根据发病率和合并症强度，前20对共病共13种疾病，其中11种疾病(E11、E78、I10、I11、I25、I27、I50、I63、I67、I70、J44)为男女常见病，2种疾病为性别特异性疾病(男性前列腺增生[N40]、女性颈椎病[M47])。最常见的合并症是原发性高血压(I10)合并脑梗死(I63)，男性≥30岁，女性≥40岁。值得注意的是，有少数疾病对表现出较强的共病优势，但仅发生在典型年龄组，如先天性畸形共存于7岁以下儿童。基于PageRank算法，在女性和男性多病网络中分别鉴定出23种和26种慢性疾病为中心疾病。在这些疾病中，14种慢性疾病在男性和女性中都是常见的，并且包括不同年龄段的危重疾病，如心力衰竭(I50)、原发性高血压(I10)、糖蛋白代谢障碍(E77)和脂蛋白代谢障碍(E78)。图4有趣的是，抑郁发作(F32)和其他焦虑障碍(F41)分别代表了7-14岁和25-29岁女性的中心疾病。在多病网络中，共有26种独特的疾病是中心，包括19个男性和女性共同的中心，1个女性特有的中心(50-59岁的颈椎病)和6个男性特有的中心(图4D)。此外，对于每个在连续年龄组中至少有2度跳跃(≥6度)的突发事件，跨年龄组的连通性轨迹呈现在图4E和4F。男性和女性共有7个破裂淋巴结，其中原发性高血压(I10)首先发生在30 ~ 34岁的男性。在男性特有的4个爆发节点中，糖蛋白代谢紊乱(E77)是最早的飞跃，发生在25-29岁。值得注意的是，9种疾病不仅被归类为中心疾病，而且被归类为枢纽和爆发疾病。其中，男性和女性共有5例，分别为原发性高血压(I10)、慢性缺血性心脏病(I25)、脑梗死(I63)、其他脑血管疾病(I67)、动脉粥样硬化(I70)。因此，特定疾病既是增加网络复杂性的爆发，又是对网络产生“全系统”影响的枢纽，其中一些疾病是在网络中发挥最重要作用的中心疾病。

通过分析每种疾病的连通性轨迹来评估疾病随年龄的进展(图5)。除了最年轻的年龄组(≤14岁)外，男性的连通性较高。相比之下，女性的斜率更陡，尤其是55岁以上的女性。男性和女性中枢性疾病与非中枢性疾病的连通性较高，35岁以上男性和女性中枢性疾病与非中枢性疾病的连通性差异随着年龄的增长而增加。类似的模式也出现在中心疾病中，但其连通性差异在较年轻的人群中更为明显，这与网络拓扑结构一致。在35岁以上男性和40岁以上女性的初始度跃迁≥6次后，男性和女性爆发的连通性更高。

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群落的时间趋势

群落结构随时间变化不大，而群落根随时间变化趋于稳定(图6)。随着时间的推移，社区中慢性病的数量在男性和女性中都在增加，新进入者并没有取代社区的根源。例如，以糖蛋白代谢紊乱(E77)或其他再生障碍性贫血(D61)为根源的群落疾病数量，在女性群落中由8种增加到23种，在男性群落中由13种增加到25种。此外，男性和女性共有的社区被定义为在社区内具有相同的根源，其中许多疾病对两个性别群体都是共同的，很少有疾病是性别特有的。例如，在以慢性肾衰竭(N18)为根源的社区中，女性和男性社区都包含相同的疾病，如继发性高血压(I15)、慢性肾病综合征(N03)、肾病综合征(N04)和肾小管功能受损引起的疾病(N25)，而男性社区还包括维生素D缺乏症(E55)，女性社区还包括痛风(M10)和系统性红斑狼疮(M32)。精神健康障碍的聚类，包括抑郁发作(F32)、其他焦虑障碍(F41)和躯体形式障碍(F45)，因性别而异。例如，男性社区只包括精神健康障碍，而女性社区则包括精神健康障碍和各种身体疾病。在性别特异性疾病方面，大多数女性特异性疾病发生在单独的社区，以女性不育症(N97)或子宫内膜异位症(N80)为根源。在男性特异性疾病中，前列腺增生(N40)在时间上是一致的，其特征向量中心性甚至高于动脉粥样硬化、心力衰竭、脑梗死。

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讨论

主要研究结果

我们在多病住院患者(约占成都市人口的11.2%)中构建了各年龄段的多病网络，建立了中国西南1650万人口特大城市综合住院人群慢性疾病之间的联系。多重发病可影响所有年龄段的人群，且其复杂的相互作用在男性和≥40岁的住院患者中更为强烈。值得注意的是，在女性多病网络中，精神健康障碍与各种精神和身体疾病(如代谢障碍、心血管疾病和神经退行性疾病)共存，其中在7-79岁的14个年龄组中发现抑郁发作与其他焦虑症共存。此外，还发现了疾病连通性飞跃、中心疾病和高度相互关联的社区。据我们所知，这是第一个在发展中国家应用区域医院出院记录而不是自我报告调查数据的区域研究，以提供多病患病率的概述，获得多病模式，并评估性别和年龄差异。我们的研究结果表明，将基于网络的算法应用于常规收集的医疗保健数据可能为更好地筛选和识别慢性疾病之间的复杂相互作用提供了一种方法。

多病影响所有年龄段的人

多病影响所有年龄段的人，甚至住院儿童(≤14岁)，其中5%的儿童至少患有两种慢性疾病。这一发现与之前基于普通人群的研究报告一致，因为患病率因年龄、性别、种族、社会经济地位、生活方式、文化和寻求健康的行为而异。6，13，37-39]。我们的研究结果显示，2015-2019年期间，成都住院患者中有36.8%至少患有两种慢性疾病，低于荷兰(57%的多病患病率)[39]，西班牙(多病患病率为43.2%)[40]和加拿大(多病患病率为53.3%)[6]，但高于英国(多病患病率为19%)[14]，苏格兰(多病患病率为31.1%)[41]，新加坡(多病患病率26.2%)[42]，意大利(多病患病率为15.3%)[43]和丹麦(多病患病率为21.6%)[44]。一项范围审查发现，在使用大型数据集的研究中，一般人群中多病患病率的范围很广，从15.3%到68.4% [45]。由于对慢性病和多病的测量不一致，报告的多病患病率仍然存在很大差异[45，46]。此外，一项使用北京索赔数据的研究报告称，中年人(45-59岁)和老年人(≥60岁)的多病患病率分别为51.6%和81.3% [47]，高于本研究的41.7%和75.2%。一种解释可能与差异研究设计有关，因为北京的研究同时使用门诊和住院的临床诊断来测量多发病。然而，北京的研究只使用了13种最常被提及的疾病来衡量多发病，并且研究人群仅限于有工作的人，这将限制其在一般人群中的普遍性。因此，在区域数据库的基础上估计多病的患病率对于设计卫生保健策略至关重要。据我们所知，这是第一个在发展中国家进行的区域研究，利用区域医院出院记录而不是自我报告的调查数据，概述了多病的流行情况。多重疾病的患病率随着年龄的增长而增加，这与以前的流行病学研究结果一致，即多重疾病的患病率可能正在增加，至少部分原因是人口老龄化[5，6，8，41]。

多发病模式的年龄和性别差异

我们确定了不同年龄和性别的住院患者群体的多发病模式，这与发达国家或地区之前的研究相当[6，16，20.，21]。例如，Ioakeim-Skoufa等人[16发现呼吸系统疾病与循环系统疾病有关，抑郁和焦虑与慢性肌肉骨骼疾病有关。在我们的研究中，我们确定了最常见和最强的共病对，例如循环系统疾病与内分泌疾病、肌肉骨骼系统疾病和呼吸系统疾病的关联，这些疾病的共病发生率高于随机概率预期。我们的数据集包括所有年龄段的住院情况，因此包含了有关年龄和性别群体中常见和特定疾病的信息。例如，我们确定了一些终生发生的疾病对(例如，心力衰竭与心脏病并发症共存，脂蛋白代谢障碍与糖尿病共存)，以及一些具有较强合并症强度但仅发生在典型年龄组的疾病对(例如，先天性畸形共存于7岁以下的儿童)。直觉上，如果一个人的恢复力或脆弱性被改变，或者他们有共同的影响模式，慢性病就会同时发生[48-50]。因此，在先前评估抑郁症患者疾病轨迹的研究中[51]和二型糖尿病[52]，而一般大众[24]，收集足够时间段(如上述研究一般为10年以上)的区域hdr数据库将支持进一步研究，以探索复杂相关性之间潜在的因果方向。根据以往的研究[21，53]，我们确定了不同性别群体中精神障碍与身体疾病的关联存在差异，并且通常在女性中发现的关联比男性更强。精神健康多发病中的性别差异可能与男性和女性患者求医行为的差异有关，正如先前一项关于社会因素如何阻碍男性求医的研究所表明的那样[54]。我们的研究结果支持了针对抑郁症或焦虑症患者的跨学科和多学科治疗策略的发展[53，55，56]，因为他们经常有身体疾病，如代谢紊乱、阿尔茨海默病、癫痫、高血压、慢性缺血性心脏病、心力衰竭、脑梗死、动脉粥样硬化、胃食管反流病、褥疮溃疡和颈椎病。数据驱动的疾病共同发生的发现可能有助于为共存疾病(例如，共享相同的基因，具有共同的风险因素，并显示一致的时间进展趋势)产生潜在的假设[57，58])以及他们在年龄和性别上的差异(如生理、荷尔蒙、甚至基因上的性别差异)[59，60]以及疾病随年龄增长而恶化[24]）.此外，数据驱动的疾病并发发现，特别是基于拥有高质量卫生保健数据库的完整人群，可能对疾病管理产生影响[50]。

我们在多病住院患者中发现终身共病对，例如，脂蛋白代谢障碍(E78)与糖尿病(E11)在≥15岁的男性和女性中共同发生，心力衰竭(I50)与心脏病并发症(I51)在≥15岁的女性中共同发生，抑郁发作(F32)与其他焦虑症(F41)在7-79岁的女性中共同发生。先天性畸形，通常是生命中最早诊断的疾病(即产前或围产期)，在我们的研究中，多病女孩(<7岁)的患病率高于男孩(<7岁)，特别是循环系统先天性畸形(包括先天性心间隔畸形，Q21;先天性肺动脉瓣和三尖瓣畸形，Q22;先天性主动脉瓣和二尖瓣畸形，Q23;其他先天性心脏畸形，Q24;和先天性大动脉畸形，Q25)。先天性心脏病在女孩中的患病率高于男孩[61]，而先天性心脏病的治疗或进展可能导致心脏病和心力衰竭的并发症[62，63]，这可能支持我们的研究发现，即女性比男性更早出现心力衰竭并伴有心脏病并发症。具有最早连通性飞跃的慢性疾病开始于男性25-29岁，比女性早约15岁。这些发现表明需要适当处理青年或中年患者的多病[2，64]。需要注意和活动，以防止这些人进入多病类别，特别是脂蛋白代谢紊乱，糖尿病，高血压，心力衰竭，颈椎病，慢性肾衰竭，纤维化和肝硬化的肝脏，痛风。此外，在更大的年龄范围内需要适当的指南和灵活的护理管理支持系统。

在每个多病网络中，我们确定了在网络中发挥最重要作用的中心疾病(例如，具有大量共病从而增加网络规模，具有相对较少的共病但具有较强的共病强度，并发挥连接作用以连接那些未连接的疾病)。在生物医学领域，中枢性疾病可能被解释为那些更有可能出现在多重发病的患者身上或导致多重发病的疾病。因此，中枢疾病及其邻近疾病之间可能具有共同的致病基因和分子过程或信号通路[27，65]。我们发现，在几乎所有年龄组中，循环系统疾病和代谢疾病是最重要的疾病;因此，对确定的中心疾病进行临床研究可能有助于改进预防策略和卫生保健政策[2]。值得注意的是，年轻女性应该更多地关注2种精神健康障碍、抑郁发作和其他焦虑障碍，这显著增加了她们的多病网络规模。对中心疾病的观察可能对卫生保健预防的设计具有重要意义，例如针对特定因素的测量可能有益于许多相关疾病。

此外，我们观察到一些群落随着时间的推移保持稳定，而另一些群落由于发生更多疾病而变得更加广泛。很少有研究观察到网络或社区的时间趋势[23，37]。Jiang等人发现网络结构、连通性和模块结构随时间而变化[23]。van Oostrom等人的研究[66[]表明，2004年至2011年期间，全科医生登记的慢性病患病率从34.9%上升到41.8%，这一增长只能部分解释为人口老龄化。在我们的研究中，男性多病网络中的精神健康障碍社区包括抑郁发作、其他焦虑障碍和躯体形式障碍，这些似乎与身体疾病无关，而涉及女性的社区还包括各种身体疾病，如脂蛋白代谢障碍和其他血脂症(E78)、原发性高血压(I10)、高血压性心脏病(I11)、脑梗死(I63)、动脉粥样硬化(I70)、胃食管反流病(K21)和颈椎病(M47)。性别间精神健康障碍的聚类差异可能与男性精神健康障碍的漏诊率较高有关[j]。67并为男性和女性的不同诊断和治疗策略提供证据。例如，当两种疾病在发病机制上不一致时(如女性抑郁症合并脑血管疾病)，它们可能需要单独的时间密集型治疗方案[56，68-70]。此外，在社区内，在发病机制上既包括一致性疾病，也包括非一致性疾病(例如，以动脉粥样硬化为根源的女性社区，包括糖尿病、高血压、脑血管疾病、精神健康障碍和颈椎病)，这可能导致非常不同的管理需求和治疗策略[56，68-71]。社区可以描述慢性病之间的相互联系，同一社区的慢性病之间的联系更为紧密。在进一步的研究中，将有兴趣审查这些相互联系的方向或探索其共同的风险因素，以便优先管理。

优势与局限

本研究的主要优势可以概括如下:首先，这是在发展中国家开展的第一项基于大规模数据集(880万医院出院记录)的区域研究，旨在检查多病模式和趋势，以及它们在不同年龄和性别之间的差异。此外，基于网络的方法被应用于从常规收集的医院出院记录中提取概念性见解。这种方法的使用可以扩展到其他卫生保健数据集。最后，在区域一级使用常规收集的行政数据是有利的，因为这些数据分布均匀且无偏见，这为确定罕见临床疾病的共同发生提供了机会。

本研究有一定的局限性。首先，本研究的主要局限性是无法获得个人层面的社会经济地位、生活方式和临床变量。这些因素将在理解多病模式之间的差异方面发挥重要作用[23]。这种限制在使用常规收集的卫生保健数据集的研究中很常见。其次，所使用的数据集不包含仅寻求门诊治疗的门诊患者的信息。因此，在发展中国家住院人口的背景下解释我们的发现是至关重要的。第三，我们排除了在研究期间不在世的个体，以获得更均匀的研究人群，这可能低估了具有高死亡率的疾病。然而，先前的一项研究表明，这一排除标准并没有显著影响结果[37]。

结论

在本文中，我们对880万医院出院记录进行了基于网络的分析，并确定了多病模式的年龄和性别差异以及多病随时间的演变。这项纵向研究首次提供了来自发展中国家的证据，证明多病影响所有年龄段的人群，其复杂的相互作用在男性和≥40岁的住院患者中更为强烈。女性精神健康障碍与各种精神和身体疾病的合并症多于男性。本研究发现的终生共病对、疾病连通性飞跃、中心疾病、高度关联的社区以及年龄和性别特异性的共病模式可能为加强多病患者的综合管理提供建议。同时，我们研究中采用的基于网络的方法可以在人群水平上调查所有的多病联系，这可以在其他环境中的卫生保健数据集中使用。