从COVID-19症状出现到确诊的时间对疾病持续时间的影响:对公开可得患者数据的定量分析

简介

2019冠状病毒病疫情

2019年12月31日，中国武汉首次报告了COVID-19，起因不明的肺炎病例[1];该病随后传播到包括韩国和日本在内的邻国[2］．2020年3月11日，世界卫生组织(世卫组织)报告称，在114个国家共发现11.8万例COVID-19确诊病例，约4000人死亡。同日下午，世界卫生组织正式宣布新冠肺炎为全球大流行[3.］．2020年1月20日，韩国报告了首例确诊病例，是一名30多岁的中国女性。随后，又有一名55岁的男性确诊病例，他曾前往中国武汉。随后，COVID-19似乎得到了稳定控制近一个月;但在2月20日之后，韩国成为继中国之后第二个出现新冠疫情的国家。2月29日，每日确诊病例达到900例的峰值，此后呈下降趋势。截至2020年11月30日，全球累计报告COVID-19确诊病例总数为6400万例[4］．

韩国COVID-19确诊病例的治疗和管理

世卫组织将COVID-19确诊病例定义为实验室确诊的COVID-19感染患者，无论其临床体征和症状如何[5］．症状主要包括发烧、咳嗽、呼吸短促和呼吸困难[6]，尽管超过15%的病例无症状[7］．在韩国，入境或与新冠肺炎确诊患者密切接触的个人必须接受新冠病毒检测。快速抗原检测是快速确认SARS-CoV-2感染的有效工具，但考虑到实验室进行所需检测数量的能力以及确诊和疑似病例的数量，它没有被用作确认诊断的官方工具。在COVID-19流行的早期阶段，确认检测涉及两个阶段:泛冠状病毒和碱基测序分析。然而，实时聚合酶链反应(RT-PCR)随后被用于基本确认[8］．根据症状的临床表现或与确诊的COVID-19患者密切接触而怀疑感染COVID-19的个人，根据来自两个临床样本(分别来自上呼吸道和下呼吸道)的检测结果进行诊断[8，9］．RT-PCR至少需要24小时才能得到结果，所有接受检测的人都要被隔离，直到确定最终诊断。

COVID-19的治疗策略一般可分为支持性护理、呼吸支持、对症治疗、营养支持和心理干预[10］．此外，可使用抗生素预防继发感染[11］．此外，瑞德西韦被处方为治疗SARS-CoV-2的抗病毒药物，尽管其有效性存在争议[12，13］．在韩国，根据病情严重程度对患者进行分类，严重程度高的患者在传染病专科医院和国立住院治疗中心接受治疗。对症状较轻或因症状好转不需要住院治疗的患者，可转入住院治疗中心。在这些设施中，医务人员每天至少监测病人两次。

新冠肺炎传染性强，确诊患者应避免与他人接触，并应立即隔离[14-16］．一般而言，基于疾病早期诊断的早期干预被认为对改善健康结果非常重要[17-19］．然而，迄今为止进行的大多数关于COVID-19的研究都侧重于通过快速识别确诊患者和尽量减少他们与他人的接触来预防疾病的传播[15，20.］．相比之下，几乎没有证据表明基于COVID-19确诊病例的早期诊断的医疗护理会如何影响治疗结果。因此，我们旨在研究从临床症状出现到确诊的时间长短对COVID-19从临床症状出现到治愈(解除隔离)的时间长短的影响。

方法

数据收集

韩国由228个市(市)、郡(郡)、区(区)组成，包括首都首尔在内的17个广域市和道。各地都在官方网站公开确诊病例基本信息。截止到2020年上半年，韩国几乎所有地方自治团体都匿名公开了新冠肺炎确诊患者的症状、出院日期、年龄等信息。我们使用Python的Selenium模块进行网络爬行，并使用Beautiful Soup和Pandas库收集数据。在疫情初期，地方政府对确诊患者的信息进行了识别，并公开了他们的行踪、地区、年龄。这个时候，很多人连接到当地政府的主页查看这些数据，服务器超负荷。因此，许多地方政府在其官方社交网络和博客上提供信息，以分发数据流量，改善信息获取。因此，我们只收集了当地政府官方网站、社交网络和博客上的信息，而不使用其他不能保证可靠的网站上的信息。在初步的数据收集中，我们进行了数据抓取，从地方政府运营的社交网络、博客和官方网站中提取数据。其次，手工审阅和修改数据。 Data obtained in this manner underwent a final review and revision process that included the use of various check codes to complete the final data set. Data were extracted and reviewed from June 1-7, 2020 (图1）.

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研究设计和参与者

我们收集了截至2020年5月31日来自33个城市报告的4002例确诊病例的数据，这些病例的性别和年龄信息可以得到核实。随后，2494例症状出现日期不清楚的患者和1349例尚未出院或没有出院日期的数据的患者被排除在外。因此，本研究最终纳入159例患者。

COVID-19确诊病例是根据2个或2个以上临床标本RT-PCR阳性结果确诊，而不考虑临床体征和症状[21］．从确诊之日起，解除隔离至少需要7天;在没有使用任何退烧药的情况下，患者必须不发热;临床症状必须有改善的趋势。此外，患者必须连续两次PCR检测结果为阴性，每次检测至少间隔24小时[22］．

统计分析

我们根据患者的性别和年龄，对从症状出现到解除、症状出现到确认、确认到解除的时间的平均值、最小值和最大值进行描述性分析。为了研究快速确诊是否会缩短流行期，我们将从症状出现到确诊的时间分为1Q、2Q、3Q和4Q四分位，分别为≤1、≤3、≤6和≥7天。我们根据这些四分位数调查从症状出现到释放、确认到释放的持续时间。此外，我们进行了多元回归分析，以调查症状出现后快速确认对治疗期间、流行持续时间和隔离解除时间的影响。

为了衡量从症状出现到释放持续时间的预测能力，我们在设置从症状出现到释放持续时间和其他变量(年龄、性别、症状出现到确认)分别作为因变量和自变量后，使用逻辑回归(logistic regression, LR)。我们将从症状到释放的天数转换为单位(T1、T2和T3)。评估两种场景:(1)T1和T2-T3分别设为1和0编码后症状早发至释放的分类;(2)T3和T1- t2分别设为1和0编码后症状晚发至释放的分类。我们将数据随机分为训练集和测试集，比例分别为70%和30%。我们确定了两个变量列表，其组合如下:(1)年龄+性别和(2)年龄+性别+从症状出现到确诊的时间。我们使用训练集构建LR模型来预测早期或晚期症状的发生和释放。随后，我们测量了在测试集中早期或晚期症状发作到释放的预测性能。通过对训练集和测试集进行100次随机划分，我们测量了从症状发作到释放的早或晚分类的平均性能。对于双尾鱼来说t测试，我们认为P值<。05为有统计学意义。

伦理批准

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，文中使用的所有材料都是公开的数据。此外，所有这些数据都是非识别数据，任何人都可以使用它们。

结果

研究人群159例，男性67例(42.1%)，女性92例(57.9%)，年龄排序依次为40-59岁(71例，44.7%)、20-39岁(59例，37.1%)、≥60岁(21例，13.2%)、0-19岁(8例，5.0%)。从出现症状到确诊的平均时间为6.1天，从确诊到出院的平均时间为25.3天。女性从出现症状到确诊的平均时间(5.6天)短于男性(6.7天)，而男性(25.4天)和女性(25.2天)的平均时间相似。男性和女性患者从症状出现到缓解的平均时间分别为32.1天和30.8天。从年龄上看，0 ~ 19岁组从出现症状到确诊的平均时间最长(7.9天)，其次为40 ~ 59岁(7.3天)、20 ~ 39岁(5.0天)、≥60岁(4.3天)。≥60岁组从确诊到释放的平均时间最长(27.8天)，40-59岁组从症状出现到释放的平均时间最长(33天;表1）.

从确诊到出院的时间和从症状出现到确诊的时间按四分位数进行调查，4Q≥7天，3Q≥4-6天，2Q≥2-3天，1Q≥1天。发病至解除时间最短，为28.5 d，发病至确诊时间为1Q(≤1 d);其次是2Q、3Q和4Q，分别为28.9、31.6和36.5天。结果表明，患病率随着症状出现到确诊时间的增加而增加(图2）.

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我们进行了多元回归分析，以调查症状出现后快速确诊与总流行期(从隔离中更快释放)之间的关联。性别和年龄与从确诊到释放的时间或从症状出现到释放的时间无显著相关性。然而，从症状出现到确诊的时间与确诊到出院的时间呈负相关(t₁=−3.58;P<.001)和从症状出现到缓解的时间呈正相关(t₁= 5.86;P<措施);这些关联具有统计学意义(表2）.

我们测量了从症状出现到确诊的持续时间的信息量，以预测症状出现到解除的早或晚。我们发现，从症状出现到确认的持续时间导致两种模型的性能提高(P<措施for both the early and late symptom onset to release models) compared to the model that used age and sex as input features (图3）.

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讨论

主要研究结果

快速诊断确诊病例，可及时控制感染，并对疑似感染患者和场所进行环境净化，如相关场所环境净化和密切接触者管理[9］．迄今发表的大多数研究都倾向于从预防感染和疾病传播的角度处理COVID-19的早期发现[23］．通过快速诊断缩短隔离时间已被证明有助于防止SARS-CoV-2感染的传播。[15，21，23］．在这方面，迄今发表的研究声称，早期发现COVID-19很重要，因为它可以降低死亡率[24，25］．然而，这种说法是基于对肺炎和并发症的一般医学知识的推断，并不是基于COVID-19的实际数据。

通过线性回归分析，我们证实了从症状出现到确诊的时间是影响症状出现到释放时间的因素。此外，我们使用LR对从症状出现到释放持续时间的预测因子进行了检验，我们发现将从症状出现到确认持续时间作为变量纳入模型后，预测力显著提高。因此，从症状出现到确诊的时间是预测患病率的重要变量，这些结果支持了从症状出现到确诊的时间越短，从症状出现到出院的时间越短的假设。因此，这项研究表明，快速诊断导致更快地从隔离中解脱。如果COVID-19能够早期诊断，只需简单的治疗就可以控制疾病的症状和发展，重症患者数量的减少可以稳定的提供医院床位[20.］．在当前的COVID-19大流行中，由于医疗资源短缺，许多国家的COVID-19确诊患者没有得到适当的治疗;因此，有效利用有限的医疗资源极为重要。在这种情况下，尽快对患者进行治疗并解除隔离是控制传染病最重要的策略之一。在临床上，缩短治疗时间是提高患者人身安全和生活质量以及医护人员安全，减轻医护人员工作量的最佳方法之一。

任何有新冠病毒感染症状或疑似病例的人员应立即进行检测，确认后应尽快采取干预措施。延迟确认COVID-19增加了这种传染病传播的社会负担，但也助长了流行期增加的临床负担。本研究的回归分析结果显示，性别和年龄与COVID-19患者的流行情况和隔离时间无关。这些发现与之前的一项研究不一致，即COVID-19的预后受年龄影响[10］．较早的一项研究侧重于患者在接受治疗或脱离隔离后的健康或医疗状况的定性方面[10]，而本研究调查的是流行期。因此，由于变量水平的差异，直接比较是困难的。老年人口中与covid -19相关的死亡率更高[5，26];因此，快速诊断对老年人很重要。老年人群患基础疾病和出现并发症的可能性很高，而疾病发展为严重情况的风险也更高。因此，预期死亡率会更高，因此，通过快速确认进行早期干预有望降低死亡率[27］．因此，结合本研究和以往研究的结果，快速确认可缩短流行期，导致更好的预后，并降低死亡率。随着核酸检测等新冠肺炎诊断技术的进步，其中PCR方法被认为是检测病毒的“金标准”，快速确诊对防止疾病传播和更好地治疗患者都非常重要。

这项研究有一定的局限性。首先，我们无法区分重度和轻度患者，这两组患者的流行期可能不同。第二，本研究只考虑了症状发生到缓解的时间这个量化变量，而没有考虑并发症和治疗后预后等临床结局。第三，无法获得足够大的样本量。第四，由于我们只使用了网络上的爬行数据，除了从症状出现到确认的时间之外，其他可能影响从症状出现到释放的时间的因素可能会导致研究结果中未纠正的偏差。尽管如此，在本研究中，我们获得了每个患者确诊日期的信息，尽管许多病例没有症状出现日期。这是由于许多患者不能准确地记住他们的症状出现日期。为了克服这些挑战，有必要在临床领域努力确保症状出现日期的记录，并应进行考虑疾病严重程度和治疗的额外研究。

结论

从症状出现到确诊的时间是预测流行率的一个重要变量，我们的研究结果支持这样一个假设:从症状出现到确诊的时间较短，可以缩短从症状出现到出院的时间。因此，这项研究表明，快速诊断导致更快地从隔离中解脱。

数据可用性

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