台湾人群队列中的前列腺癌风险计算器应用:验证研究gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

在医疗保健系统中，与健康相关的应用程序的使用正在增加。前列腺癌(PCa)风险计算器移动应用程序已被引入，以评估前列腺癌和高级别前列腺癌(Gleason评分≥7)的风险。鹿特丹前列腺癌风险计算器和珊瑚-前列腺癌Nomogram计算器应用程序是由2个最受研究的前列腺癌风险计算器开发的，即欧洲前列腺癌随机筛查研究(ERSPC) [gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]和北美前列腺癌预防试验(PCPT) [gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]风险计算器。亚当等人[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba]对7个前列腺癌风险计算器应用程序进行了关键评估，表明Rotterdam和Coral应用程序在活检前阶段表现最佳。根据目前可用的证据，这两个应用程序都只经过了一个由欧洲两中心研究的外部验证。它们已证明比前列腺特异性抗原(PSA)和直肠指检(DRE)的预测准确性更好[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在台湾，约40%的PCa新发病例被诊断为局部晚期或转移性疾病，这比西方国家的分期分布要差[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．尽管自1979年以来，前列腺癌在台湾的发病率一直在上升，但在过去20年里，这一情况没有显著变化。2004年至2012年，转移性前列腺癌仍占新诊断病例的近30%，而1977年至1997年这一比例为32.7% [gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．对于早期发现前列腺癌，风险计算器应用程序可以帮助评估台湾人群中前列腺癌或高级别前列腺癌的风险。此外，由于能够区分高级别PCa，在患者咨询期间，这些应用程序可能支持主动监控。gydF4y2Ba

本研究的目的是评估台湾人群中PCa风险计算器应用程序的性能。我们使用台湾接受直肠超声(TRUS)前列腺活检的患者队列进行了外部验证。此外，在之前对前列腺癌风险计算器或应用程序的验证研究中，风险分层是基于活检结果，而不是前列腺切除术后的病理结果。因此，我们的目标是利用前列腺切除术后的病理结果来评估这两种应用程序在高级别前列腺癌方面的准确性。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

入选标准gydF4y2Ba

内部审查委员会批准(IRB No.;编号:VGHKS19-CT3-13)由台湾三级医疗中心高雄退伍军人总医院批准。所有在2012年至2018年期间采用12核系统活检策略接受TRUS前列腺活检的男性患者(N=1344)均纳入研究。前列腺活检的指征包括PSA异常(>4 ng/mL)或DRE异常。每位患者在活检前均接受DRE和TRUS检查;前列腺体积(PV)由椭球公式(长x宽x高x π/6)计算。部分患者(53/1344)在自付的基础上进行了多参数磁共振成像(mpMRI)扫描，因为台湾国民健康保险系统未批准在前列腺活检前报销盆腔磁共振成像(MRI)。所有活检前mpMRI扫描均由专门的泌尿科放射科医生报告，符合前列腺成像报告和数据系统版本2 (PI-RADS v2) [gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．接受根治性前列腺切除术的患者为137例。病理顾问医生回顾了所有的活检和前列腺切除术后标本。gydF4y2Ba

根据鹿特丹应用程序，临床显著性前列腺癌的定义是肿瘤分期大于T2b，或Gleason活检评分≥7，这与ERSPC风险计算器(ERSPC- rc)中的高风险前列腺癌相同[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．相比之下，Coral应用程序将Gleason活检评分≥7定义为高级别PCa，这源于PCPT [gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．为了使用一致的术语，Gleason评分≥7被定义为高级别PCa。PSA为前列腺活检前最新血清总PSA水平。gydF4y2Ba

数据收集gydF4y2Ba

所有患者资料均通过电子病历进行回顾性收集。鹿特丹应用程序接受年龄、DRE病史和结果、既往活检阴性、PSA、PV、体积测量方法(TRUS或DRE)、TRUS评估(正常或异常)、MRI病史和PI-RADS评分的输入数据。Coral应用程序需要种族(非裔美国人、白种人、西班牙裔或其他)、年龄、DRE、PSA、家族史和既往活检结果的数据。收集输入数据后，使用Rotterdam和Coral应用程序计算前列腺癌和高级别前列腺癌的风险。gydF4y2Ba

排除标准gydF4y2Ba

每个应用程序都自定义其参数，对接受的输入值施加控制或约束;也就是说，鹿特丹和珊瑚应用程序都有一些参数的输入数据范围。例如，在Rotterdam应用程序中，输入PSA的范围限制在0.4-50 ng/mL，在Coral应用程序中限制在0.3-100 ng/mL。如果患者进行了活检前MRI扫描，则年龄限制在50 - 75岁之间。相反，如果没有活检前MRI检查，Rotterdam和Coral应用程序对输入年龄数据没有限制。根据两个应用程序接受的输入值，197例患者被排除，因为他们的PV <10或>110 mL(68/197)，或者他们的PSA水平<0.4或>50 ng/mL(118/197)，或者他们在<50岁或>75岁时接受了活检前MRI检查(11/197)。另外，排除既往活检阳性(8/13)、病理诊断与腺癌不同(3/13)、资料不完整(2/13)的患者13例。的流程图详细说明了包含和排除过程gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

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统计分析gydF4y2Ba

采用SPSS (version 18;IBM公司)和R软件包(R核心团队)。采用Kolmogorov-Smirnov检验检验变量分布的正态性。分类变量采用卡方检验进行评估。连续变量被描述为中位数和四分位极差或均值和标准差，并通过Mann-Whitney进行比较gydF4y2BaUgydF4y2Ba测试或学生独立gydF4y2BatgydF4y2Ba分别根据它们的非正态分布或正态分布进行测试。根据各PCa风险计算器应用程序的鉴别性、校准性和临床实用性，对各PCa风险计算器应用程序在台湾人群队列中的适用性进行统计分析[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．校准涉及事件的观测比例与预测比例之间的一致性;利用校准图对校准进行了图形化评估，其中观测到的概率与预测的概率进行了绘制，从而能够评估风险低估或高估的程度[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验检验误标定的统计学意义[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

辨别能力反映了预测模型区分有和没有事件(任何级别或高级别PCa)的能力，并利用受试者工作特征(ROC)曲线下的面积(AUC)进行量化。使用DeLong的方法比较Rotterdam和Coral应用程序的auc [gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．对于临床效用，我们进行了决策曲线分析，以分析两款应用程序是否都有利于临床决策，或者哪个应用程序会导致更好的决策。我们计算净效益来量化临床效用;不同的阈值概率意味着不同的损益比。净效益公式为真阳性数减去假阳性比例加权风险阈值概率，结果除以样本量。通过测量的比例gydF4y2Ba网gydF4y2Ba在模型的真阳性中，我们可以评估任何模型是否比其他模型表现更好，以及在合理的风险阈值概率范围内对所有或不对患者进行活组织检查的默认策略[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

病人的人口统计gydF4y2Ba

在1344例接受活检的患者中，246例(21.7%)患者被诊断为前列腺癌;根据活检结果，在这246例患者中，155例(63%)患有高级别前列腺癌。与活检阴性的男性相比，前列腺癌患者明显年龄较大，PSA水平较高，pv较小，TRUS和DRE异常表现较多，mpMRI显示PI-RADS评分较高(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。在活检和前列腺切除术队列中，与低级别前列腺癌患者相比，高级别前列腺癌患者的PSA明显更高，PV更低，TRUS异常表现更多(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。在246例前列腺癌诊断中，137例患者行根治性前列腺切除术;根据前列腺切除术后的结果，47.2%(25/53)的患者降级为高级别前列腺癌，1.2%(1/84)的患者降级为低级别前列腺癌。gydF4y2Ba

校准gydF4y2Ba

应用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。比较两个应用程序，只有鹿特丹应用程序显示出良好的校准(gydF4y2BaPgydF4y2Ba=.619)用于检测活检队列中的高级别前列腺癌。其他模型也被错误校准，包括所有从Coral应用程序创建的模型。gydF4y2Ba

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歧视gydF4y2Ba

在ROC分析中，Rotterdam和Coral应用程序均可显著预测活检队列中的PCa和高级别PCa (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba， a和b).检测两种PCa的判别能力(AUC: 0.779 vs 0.687;德龙的方法:gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)和高级别PCa (AUC: 0.862 vs 0.758;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)，鹿特丹应用程序明显优于Coral应用程序。在前列腺切除术队列中，鹿特丹和Coral应用程序在预测高级别前列腺癌方面没有显著差异(AUC: 0.857 vs 0.777;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .128;gydF4y2Ba图3gydF4y2Bac)。gydF4y2Ba

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临床实用程序gydF4y2Ba

在对患者活检队列的决策曲线分析中，两个应用程序在检测任何前列腺癌的阈值概率范围为10%至85%的范围内显示了临床净效益。在检测高级别PCa时，Rotterdam和Coral应用程序分别在5%-70%和10%-80%的阈值概率范围内提供了净效益。在比较两个应用程序时，鹿特丹应用程序在5%-70%的阈值概率范围内预测PCa和高级别PCa时的净收益更大(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。这两个应用程序似乎都为前列腺切除术队列中高级别前列腺癌的检测提供了净收益(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)。然而，前列腺切除术队列中高级别前列腺癌的患病率非常高(79%)。由于基线风险非常高，这两种应用程序都很难将风险降低到足够低的水平，从而提出反对活检的建议。当曲线偏离阈值概率约为50%时，这两个应用程序都具有更高的净收益，因此，这两个应用程序对于前列腺切除术队列中高级别前列腺癌的预测都缺乏价值。gydF4y2Ba

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讨论gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

在这项研究中，我们发现鹿特丹和珊瑚应用程序都适用于接受TRUS前列腺活检的台湾患者队列，尽管这些应用程序是基于西方人群构建的。为了从外部验证这两个应用程序，在评估预测性能时使用了3个关键的统计指标。首先，大多数模型显示校准错误，但Rotterdam应用程序在活检队列中对预测高级别PCa显示出良好的校准。其次，鹿特丹应用程序在预测活检队列中前列腺癌和高级别前列腺癌的鉴别能力方面优于Coral应用程序。第三，鹿特丹应用程序在协助活检决策方面提供了比Coral应用程序更大的净收益。简而言之，在我们的台湾人群队列中，鹿特丹应用程序对PCa和高级别PCa的预测性能优于Coral应用程序。gydF4y2Ba

据我们所知，在前列腺癌被诊断之前，没有任何风险预测模型被整个前列腺标本验证过。来自137例对任何级别前列腺癌进行根治性前列腺切除术的患者的数据被用于评估Rotterdam和Coral应用程序对高级别前列腺癌的预测能力。这两个应用程序在前列腺切除术队列和活检队列中都显示出相当好的预测高级别前列腺癌的辨别能力。这意味着，在前列腺切除术后病理结果确认后，两种应用程序在目前台湾队列中仍然具有相当的预测高级别前列腺癌的鉴别能力。然而，在前列腺切除术队列的校准和决策曲线分析中，两个应用程序都被错误校准，并显示出很少的净效益。这可能是因为样本量小，病理分布不同，高级别PCa的患病率较高(79%)。此外，这些应用程序是建立在活检队列上的，这与前列腺切除术队列不同。可能需要招募更多的根治性前列腺切除术患者来验证app对高级别前列腺癌的可预测性，这将通过整个前列腺标本来验证。gydF4y2Ba

在目前的临床实践中，PSA异常>4 ng/mL或DRE异常的患者多被提出活检。然而，这样的适应症会导致大量不必要的活检和相关并发症，如血尿、血精、直肠出血、急性尿潴留、尿路感染，甚至败血症。为了提高癌症检测的准确性和减少不必要的活检后发病率，已经开发了几种生物标志物测试，包括前列腺健康指数(PHI)、百分比游离PSA、PCA3、4k评分等[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．欧洲泌尿学协会(EAU)指南建议对前列腺癌风险进行个体化评估。年龄、前列腺癌家族史、DRE、血清或尿液标志物、mpMRI是与PSA水平结合的有效参数，有助于预测前列腺癌的风险[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．最近，专业人士利用其中一些有用的预测因子，制定了一些PCa风险计算器，以提高预测的准确性，这种多变量风险方法比单独的PSA或DRE表现得更好[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．尽管如此，它们中的大多数只在独立队列中得到验证;既没有显示出优越性，也没有显示出全球适用性[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．德农齐奥等[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]已经验证了鹿特丹和珊瑚应用程序的辨别能力，利用南欧队列提供比PSA或DRE更好的预测性能;然而，台湾人群中前列腺癌或高级别前列腺癌的可预测性仍然需要解决。gydF4y2Ba

众所周知，在对整个前列腺标本进行病理评估时，初次活检为低级别(Gleason 3+3)前列腺癌的患者中，有32%-49%发生Gleason升级[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．Verep等[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]调查了137名符合主动监测条件但在所在机构接受根治性前列腺切除术的患者。主动监测标准为Gleason 3+3腺癌，活检核最多2个阳性，PSA <10ng/mL，临床t期≤2a。病理证实后，近一半的患者(49.3%)出现Gleason升级，17例患者(12.5%)出现pT3a分期上调[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．由于过度诊断和过度治疗临床上不显著的前列腺癌的风险，积极监测已越来越多地被采用作为低级别前列腺癌患者的首选治疗方案。然而，如果没有精确的风险分层，主动监测可能会延迟局部前列腺癌的治愈治疗时机，甚至增加淋巴结受累性和远处转移的风险。因此，风险预测工具的准确性变得至关重要。gydF4y2Ba

移动健康(mHealth)被认为是实施以患者为中心的护理的宝贵工具，这符合EAU指南建议的前列腺癌个体化风险评估。移动健康可以提供健康信息、技能和服务，还可以促进积极的健康行为改变，以预防急性和慢性疾病。实时监测可以获得患者的实时数据，并将输入传输到网络或智能手机上的医疗应用程序，以协助临床决策。它不受环境、地理障碍和常规基础设施的限制，可以在患者和医护人员之间及时共享信息，取代传统的面对面医疗平台。然而，为了不伤害患者，关键是确保移动健康应用程序的科学准确性、患者安全和用户隐私[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

一项对前列腺癌风险计算器应用程序进行批判性评估的系统综述认为，鹿特丹前列腺癌风险计算器和珊瑚-前列腺癌Nomogram计算器的表现优于其他应用程序[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．作者使用经过验证的用户版移动应用评分量表对7款应用进行单独评估和评分，包括3类应用质量评分、主观质量和感知影响[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．客观特征被彻底记录和评估。这些应用程序都不允许保密、数据存储发展趋势或定制。Rotterdam和Coral应用程序都被发现有助于区分低级别和高级别前列腺癌，与其他治疗替代方案相比，患者咨询在主动监测中的一个值得注意的特点。gydF4y2Ba

移动技术使临床医生和患者能够轻松下载鹿特丹和珊瑚应用程序，所有者可以在没有互联网连接的情况下使用这些应用程序。它们都具有更少的时间和更高的成本效益，提供更好的即时性、可升级性和可共享性，而不是原始的风险计算器。此外，它们在全球范围内均可获得，并由美国泌尿协会和EAU指南推荐，以改善预测并帮助确定前列腺癌分层的风险。与Coral应用程序相比，鹿特丹应用程序的显著缺点是成本(1.99美元)。然而，事实证明，这款游戏在苹果和Android平台上都有广泛的受众。Coral应用程序只有一种语言选择，而鹿特丹应用程序有7种不同的语言选择，包括中文、荷兰语、英语、爱沙尼亚语、德语、葡萄牙语和西班牙语。gydF4y2Ba

限制gydF4y2Ba

本研究为单一机构回顾性研究，需要更多来自台湾其他医院的队列来证实结果。此外，前列腺切除术队列的样本量相当小(n= 137)。尽管如此，这是第一个验证前列腺癌风险计算器与前列腺切除术后病理结果的研究，尽管这两个应用程序对真正高级别前列腺癌的预测准确性尚不能完全确定。此外，我们的机构没有PHI数据。PHI是测量不同形式PSA蛋白(总PSA、游离PSA和p2PSA)的3项血液测试的组合，计算公式为(p2PSA/fPSA) ×√tPSA。它是鹿特丹应用程序中列出的预测因子之一，尽管在没有PHI数据的情况下仍然可以计算出PCa的风险。在我们的队列中，很少有患者在活检前进行mpMRI检查;然而，mpMRI已成为一种重要的预测工具，用于识别临床显著的PCa，特别是在重复活检之前，这已被指南推荐[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．鹿特丹应用程序和基于web的ERSPC-RC是纳入mpMRI (PI-RADS 1-5)的PCa风险预测模型之一[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba];然而，鹿特丹应用程序中使用的PI-RADS预测器是第一个版本，我们的大多数MRI图像都是根据PI-RADS v2指南分级的。此外，观察者间可变性和异质性定义的问题gydF4y2Ba异常gydF4y2Ba在mpMRI中的解释仍有待探索，这些MRI风险预测模型需要进一步验证。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

在我们的外部验证研究中，鹿特丹和珊瑚移动健康应用程序可以应用于台湾的患者队列。在对校准、鉴别和临床效用进行评估后，鹿特丹应用程序在预测任何级别的前列腺癌和高级别前列腺癌方面都优于Coral应用程序。前列腺切除术队列的规模较小;然而，这两款手机应用程序在一定程度上都显示了对真正高级别前列腺癌的预测能力，并得到了整个前列腺标本的证实。到目前为止，还没有专门为台湾人群开发的PCa风险计算器应用程序;然而，鹿特丹应用程序可能是一个很好的替代方案，以提高目前检测PCa和高级别PCa方法的预测准确性。gydF4y2Ba