传统和基于网络的技术改善秘鲁利马男男性行为者梅毒诊断后伴侣通知:试点随机对照试验

简介

最初是在20世纪30年代在美国作为梅毒控制技术而开发的，在性传播感染(STI)诊断后通知性伴侣仍然是旨在控制艾滋病毒和其他性传播感染在高危人群中的传播的努力的核心[1］．通过追溯现有的传播途径，伴侣通知(PN)提供了针对特定的性网络的努力的可能性，这些网络构成了疾病在人群中的传播[2，3.］．以伙伴为基础的战略还为接触传统艾滋病毒或性传播感染教育和预防干预仍然无法接触到的个人和性网络提供了机会，例如男男性行为者(MSM)，但不认为自己是同性恋或双性恋[4-6］．最近在美国和欧洲的男男性行为者中梅毒感染的重新抬头(以及全球南方梅毒的持续高流行率)突出了发展和完善基于伙伴关系的努力，以确定和治疗高危人群中的梅毒传播网络的重要性[7-9］．

在PN领域，常见的三种不同类型的通知:(1)由提供者发起的通知，专业咨询师和新诊断的个人共同努力，确定并通知最近的合作伙伴;(2)以患者为导向的通知，鼓励指示病例在进行简短的咨询干预后独立通知其伴侣;(3)合同通知，在规定的期限后，通知责任从患者转移到提供者[10］．虽然提供者通知通常比以患者为导向的努力更有效，但在低收入和中等收入国家(LMIC)，资源有限的卫生系统往往缺乏进行详细接触者追踪研究所需的人员，因此主要依赖于以患者为基础的通知[11-14］．

为了表征患者主动的通知系统，Ferreira等人区分了简单转诊和强化患者转诊[10］．在简单的患者转诊中，在诊断时通过专业咨询鼓励PN，强调通知近期伴侣的重要性。在强化转诊中，辅助工具，包括教育视频和基于理论的咨询干预、患者提供的伴侣治疗、转诊卡或基于网络的通知工具，可以用来激励和支持患者导向的通知工作[15-18］．虽然这些标准化的分类已经形成了PN研究的中心范式，但还需要进一步的研究来解决现实临床人群中不同通知方法之间的重叠和交集。

以前，印制的伴侣推荐卡曾在各种情况下使用，似乎能有效地促进异性伴侣之间的通知[19，20.］．然而，关于转诊卡在发展中国家环境中效果的证据有限，而且据我们所知，在以往的任何随机对照试验(rct)中，也没有对转诊卡在男男性伴侣关系中的使用进行评估[21-23］．

关于使用基于互联网的PN系统的数据是混合的。对美国和澳大利亚的性传播感染诊所患者以及美国的MSM互联网用户的调查发现，基于网络的通知系统的可接受程度很高[24-26］．在欧洲和澳大利亚，医生管理的互联网通知也被发现在日常临床实践中有助于支持PN [27-29］．在我们最近对秘鲁利马的性病诊断MSM的研究中，一个可以发送匿名通知信息的网站的可用性有望显著增加在现有条件下预计不会通知其伴侣的男性的通知[30.］．相比之下，美国先前的研究评估了基于社区的男同性恋者样本的公众意识和PN网站的实际使用情况，以及性传播感染诊所的男性和女性访客，发现对这些目标人群的渗透程度很低[31，32］．关于基于网络的PN在男男性行为者中的有效性的唯一RCT数据来自西雅图(美国华盛顿)的一项不完全研究，该研究发现基于网络的通知信息的潜在接收者的接受程度和接受程度较低[33］．据我们所知，还没有其他研究对基于web的系统与其他PN技术进行了正面比较[34］．

为了解决这一知识差距，我们评估了新的和传统的PN技术对最近在秘鲁利马被诊断为梅毒感染的MSM自我报告的PN结果的影响。秘鲁卫生部制定了管理梅毒患者性伴侣的详细指导方针(包括提供咨询、分发转诊卡和孕妇性伴侣上门治疗)，但这些服务在实际提供中并不一致[35，36］．秘鲁现有伴侣管理系统的缺陷可以从之前一项研究的结果中看出，一年后，只有41%的梅毒感染者通知了他们的任何伴侣，43%的人在确认治愈后再次感染[37，38］．我们进行了阶乘随机对照试验(RCT)，比较印刷伴侣转诊卡和/或访问基于网络的通知系统与标准咨询在秘鲁利马的MSM患者中未经治疗的梅毒感染的自我报告PN结果的效果。

方法

研究设计

在2012年11月至2014年7月期间，我们进行了一项四臂阶乘RCT (NCT01720641)，以评估新的PN工具对秘鲁利马梅毒感染未经治疗的MSM通报结果的影响。4个手臂包括:(1)打印的转诊卡;(2)基于网络的PN;(3)打印推荐卡和网上通知;(4)控制(护理标准)咨询程序。

筛选过程

潜在的参与者是由公民健康教育协会(秘鲁利马)的工作人员从社区和艾滋病毒或性传播感染诊所招募的。报告在过去6个月内与至少一名男性或变性女性伴侣肛交的男性和变性女性(TW)都被邀请参加性传播感染筛查方案。筛查研究的参与者完成了一项计算机辅助自我管理(CASI)调查，该调查涉及人口特征、艾滋病毒和性传播感染史、酒精和药物使用、性网络特征，以及关于艾滋病毒和性传播感染PN的态度、信仰和感知的社区规范。该调查还要求参与者最近3个性伴侣的详细特征，包括每个伴侣的性别和性身份，在最后一次接触中与伴侣进行的性行为，以及在被诊断为性传播感染时通知伴侣的可能性。为了帮助将来回忆伴侣的数据，参与者被要求用昵称或其他识别特征来识别这3个伴侣(例如，“穿蓝色衬衫的家伙来自令人惊叹的La平图拉斯河手洞”)。

所有参与者都进行了体检，以确定原发性或继发性梅毒感染的迹象(口腔、肛门或生殖器黏膜无痛溃疡性病变或提示继发性梅毒的黄斑皮疹)。在临床检查后，收集参与者的血液样本，使用快速血浆反应素(RPR)试验(RPRnosticon;Biomérieux)用微血凝试验确认梅毒螺旋体抗体(MHA-TP) (MHA-TP;Organon Teknika)和连续稀释阳性RPR滴度。虽然所有参与者都得到了免费的艾滋病毒检测，但这并不是注册的必要条件。实验室检测结果在筛查后2周内提供。

梅毒感染的参与者根据感染的阶段进行治疗，这是由研究医生在回顾参与者的梅毒感染史、抗生素治疗和RPR滴度后确定的。有症状的原发性、继发性和早期潜伏性梅毒感染病例均采用单次肌肉注射420万单位青霉素G苄星进行治疗。相反，无症状的晚潜伏感染病例每周注射240万IU青霉素G苄星治疗。但是，新诊断感染艾滋病毒的参与者被转介到当地艾滋病毒治疗中心，开始接受秘鲁卫生部提供的免费抗逆转录病毒治疗。

随机化和入组

我们招募了被诊断为未经治疗的梅毒(原发性、继发性或潜伏性感染，治疗医师建议使用抗生素治疗)的MSM和TW患者。有症状证据的原发性或继发性感染的参与者在初次筛查时被纳入，而经血清学诊断为无症状感染的参与者在收到RPR或MHA-TP检测结果后被纳入。所有参与者都签署了知情同意书，参与了一项研究，内容是“患有性传播感染的男性是否以及如何告知他们最近的性伴侣他们的诊断结果。”接下来，我们根据第一作者在网站(www.random.org)上生成的预先定义的400名受试者随机化方案，以1:1:1:1:1的方式将参与者分配到4个研究组中的一个。

干预及控制程序

每个随机化信封都包含以下4个组之一的分配:(1)基于web的PN，(2)推荐卡，(3)推荐卡和基于web的PN组合，或(4)对照。所有分配任务都隐藏在密封的、不透明的、按顺序编号的信封中，由研究顾问在随机化时按数字顺序打开。为了确保密封的随机化信封在视觉和物理上的一致性，并在分配前保持隐藏性，每个信封中都装有一份书面的研究臂分配，1份PN咨询脚本，5张与推荐卡相同颜色和一致性的伙伴推荐卡或白纸，以及1张与推荐卡相同颜色和一致性的基于web的PN访问卡或空白笔记卡。没有偏离顺序分配顺序或浪费随机化信封的报告。

4个组的随机信封包括一个标准化的脚本，由咨询师逐字逐句地阅读。咨询脚本建议参与者告知他们最近的伴侣他们的性传播感染诊断的重要性，并告知他们在研究网站以及其他地区卫生中心可以获得免费的检测和治疗资源。参与者还被提醒，他们的安全是最重要的，因此他们不应该试图通知任何可能做出暴力或虐待反应的伴侣。

对照组的参与者没有接受任何额外的咨询或PN工具。推荐卡组的参与者获得了5张打印好的卡片，这些卡片将被分发给他们最近的最多5位性伴侣。每张卡片都载有梅毒感染症状和后遗症的信息，以及当地提供免费或低成本艾滋病毒和性传播感染检测服务的地点和营业时间。基于web的PN部门的参与者阅读了一个简短的脚本，该脚本描述了基于web的通知资源(URL:http://www.inspot.org;访问日期:2018-01-11)由YTH创建，YTH是一家非营利性组织，旨在利用技术促进青少年健康和健康。inSPOT网站上的西班牙语“秘鲁”部分是专门为这项研究创建的，在试验之外没有公开。试验开始后，网站内容未被修改。除了提供匿名的PN信息传递服务外，秘鲁科还提供了关于该国主要都市地区现有检测和治疗资源的资料。网络推荐组的参与者都得到了一张注明网站地址的卡片。联合推荐卡/基于web的PN部门为参与者提供了打印的推荐卡，并使用上述方法访问inSPOT网站。

端点的评估

所有四个组的参与者都被要求在14-21天内返回诊所进行随访评估。预先指定的主要终点是自我报告的PN。在随访中，参与者完成了一个简短的CASI调查，以评估他们最近的伴侣(筛查前30天)有多少人被通知，以及他们最近的3个伴侣是否都被通知并接受了抗生素治疗。参与者被提醒他们在基线访问时报告的性伴侣总数，并被要求量化这些伴侣中有多少被告知。为了帮助回忆最近3位伴侣的数据，参与者被提醒他们给每个伴侣分配的昵称或其他识别特征，以及伴侣的性别和性身份。此外，调查问题询问是否每个伴侣都收到了通知，并使用4点李克特量表来评估参与者对伴侣是否收到通知消息、伴侣是否寻求艾滋病毒或性传播感染检测以及伴侣是否接受了任何性传播感染治疗的确定程度。在研究期间，inSPOT.org网站使用的运营统计数据由YTH工作人员收集。

样本容量和功率计算

样本量计算基于之前对被诊断为艾滋病毒或性传播感染的秘鲁男性和女性的观察性研究[12，39］．假设通知任何伴侣的基线频率为56%，每组100名受试者的样本预计有80%的能力检测到任何最近伴侣的通知增加了20%。

统计分析

对于预先计划的初步分析，我们将研究组重新分类如下:(1)基于网络的PN(组1和组2);(2)转诊卡(第2、3兵种);(3)对照(第4组)。这种方法允许我们在单一临床试验设计中评估两种不同的PN工具，从而最大限度地利用有限的资源，尽管它不能评估干预措施之间的协同相互作用[40，41］．用连续变量的中位数和四分位极差(IQRs)和分类变量的比例计算每个研究组的描述特征。报告通知最近伴侣的参与者比例由研究机构计算。接下来，用逻辑回归模型计算比较“基于网络的PN与对照”和“推荐卡与对照”的or值。我们计算得到通知的所有伴侣、所有男性伴侣、稳定男性伴侣和临时男性伴侣的百分比，方法是将每个类别报告的伴侣总数除以每个类别被通知的伴侣数量。由于报告的女性合伙人数量较少，女性合伙人被排除在分析之外。然后，我们使用Wilcoxon秩和检验比较了在“基于网络的通知与控制”和“推荐卡与控制”中通知的合作伙伴的百分比。为了分析从参与者最近的3个合作伙伴获得的数据，我们使用逻辑广义估计方程模型来评估“基于网络的通知与对照组”和“转诊卡与对照组”的通知和治疗结果。这些结果规定了(1)如果伴侣被通知，(2)如果参与者知道伴侣收到了消息，(3)如果伴侣被知道进行了艾滋病毒和其他性传播感染的检测，以及(4)如果伴侣被知道接受了抗生素治疗(要么由参与者提供，要么来自其他来源)。没有进行中期分析。 All analyses were intention-to-treat, and allP价值观是两面性的。所有统计分析均在Stata 14.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)中进行。

人体实验对象保护

所有研究程序均由加州大学洛杉矶分校人类研究参与者保护办公室(机构审查委员会#11-003105)和美国生物科学协会民事影响委员会(证书#0052-2012-CE)审查和批准，并在美国生物科学协会注册秘鲁国家Salud研究所在任何活动开始前。所有参与者都接受了单独的筛查和RCT方案的知情同意程序，并为每个方案提供了书面知情同意。临床试验在clinicaltrials.gov上注册(协议号NCT01720641)。

结果

在2012年11月至2014年6月期间，我们筛查了1625人，其中537人根据体检或梅毒血清学结果符合入组条件(图1)。

我们注意到36人有原发性梅毒的体征和症状，而22人有继发感染。在479名潜伏感染且RPR和MHA-TP检测呈阳性的MSM和TW患者中，74人被诊断患有先前治疗过的感染，不需要额外治疗，64人没有得到结果，29人参加了淋病或衣原体感染的加速伴侣治疗的伴随试验[42］．我们招募了370名最近被诊断感染梅毒的男同性恋者或男同性恋者，并将他们随机分配到以下四个组中的一个:(1)标准咨询组或对照组(1组;N=94)，(2)转介卡(第二组;N=97)，(3)基于网络的PN(手臂3;(N=95)，或(4)结合网上生产通知书及转介卡(第4组;N = 84)。根据预先指定的分析计划，来自第2组和第4组以及第3组和第4组的数据被合并到单个组(分别为“推荐卡”和“基于web的PN”)。

‎ 查看此图

对照组参与者的中位年龄为30岁，其他两组参与者的中位年龄为27岁(表1)。大多数参与者完成了中学教育，以及一些大学教育或技术培训，并报告每天或每周使用互联网。最常被引用的性身份是“同性恋或同性恋”，大多数参与者将自己在性交中的角色描述为“Moderno”(多才多艺)或“Pasivo”(善于接受)。参与者报告在过去30天内，平均有2名男性或变性女性性伴侣。在转诊卡的参与者中，有症状的梅毒(38/181,21.0%)比基于网络的PN(29/179, 16.2%)和对照组(14/94,14.8%)更常见。此外，基于web的PN组的RPR滴度中位数为1:16，其他组为1:32。

在14-21天的随访中，控制组报告将其诊断通知近期性伴侣的受试者比例明显较低(49/94;52.1%)较两份转介证(117/181;64.6%;优势比和95%置信区间:1.68[1.01-2.79])和基于web的PN (126/179;70.4%;OR和95% CI: 2.18 [1.30-3.36])表2)。

在排除入组前30天内否认有任何性伴侣的个体后，干预组和PN结果之间的相关性进一步增强(推荐卡OR 2.05, 95% CI 1.13-3.70;基于web的PN OR 2.34, 95% CI 1.29-4.24)。

在被分配到推荐卡的参与者中，被通知的3个最近的伴侣的比例明显更高(240/467,51.4%;95% ci 44.7% ~ 58.1%;P<.001)和基于web的PN (241/421, 57.2%;95% ci 50.5%-63.9%;P<.001)干预水平高于对照组(82/232,35.3%;95% ci 26.5%-44.1%;图2)。当仅限于所有男性伴侣时，这种观察到的自我报告通知结果差异仍然显著(P<.001)和稳定的男性伴侣(P= . 01)。尽管在两个干预组中，临时男性伴侣的通知频率显著较高，但这些差异不具有统计学意义(P＝.16一个ndP= 54)。

干预工具的可用性导致参与者的3个最近的伴侣报告了更高的尝试通知、确认通知和伴侣性传播感染检测频率，尽管这些比较都没有统计学意义(图3)。此外，参与者报告的伴侣性传播感染治疗的频率在基于网络的PN组中最高;然而，控制组已知接受过治疗的伴侣比例高于转诊卡组。

‎ 查看此图

‎ 查看此图

在研究期间，inSPOT网站的秘鲁部分收到了183次独立访问。这些访客总共向119个收件人发送了47个不同的电子贺卡信息(允许向多个收件人发送相同的卡片)。在任何一组中，研究参与者都没有报告人际暴力或伴侣虐待事件。

讨论

在这项研究中，与简单的咨询相比，新的基于网络的和传统的印刷媒体通知工具导致自我报告的PN结果显著增加。新近诊断出梅毒的秘鲁男男性行为者被随机分配接受打印的转诊卡和/或访问基于网络的通知系统，他们更有可能报告他们通报了至少一名最近的性伴侣，并报告了更大比例的最近的性伴侣。虽然在稳定的合作伙伴中观察到对通知结果的最大影响，但在临时合作伙伴中也观察到通知的较小增长，特别是在随机分配获得基于web的PN系统的参与者中。这些发现为指导全球STI控制工作提供了重要数据，并提示了在资源有限的环境下，采用简单、廉价的方法促进MSM患者导向的PN的潜在重要性。

据我们所知，这项研究首次提供了患者控制的基于web的通告系统在MSM中的有效性的RCT证据。在获得PN网站访问权的男性中，通知近期性伴侣可能接触梅毒的几率明显更高。这些结果与我们在性格形成方面的研究结果一致，表明通知的稳定男性伴侣的比例绝对增加了30%，而通知的随意男性伴侣的比例绝对增加了15% [30.］．将这些数据与我们的形成性研究结果进行综合，揭示了基于web的系统对通知结果的积极影响可以归因于多种因素，包括匿名机制的可用性，以通知合作伙伴潜在的耻辱性诊断，联系仅知道电子邮件地址的合作伙伴的能力，以及在已经习惯于通过网络进行交流的年轻人中复制现有交流方式的机会[39，43］．

虽然已经对印制转诊卡对PN的影响进行了广泛的研究，但这项研究是首次评估其在拉丁美洲男男性伴侣关系中的使用。与基于网络的系统一样，随机分配到收到打印的伙伴推荐卡的参与者表现出更高的可能性，至少通知了一个伙伴，并且相当大比例地通知了他们最近的所有伙伴。推荐卡分配的观察效果在稳定的男性伴侣中最高，对通知的临时男性伴侣的数量只有最小的影响。这些发现表明，通知工具，如伴侣推荐卡，可能在已建立的伙伴关系中最有价值，在这种情况下，面对面的交流更有可能，而在随意的性接触中，直接的、面对面的交流往往很少或根本不存在。综上所述，我们的数据支持常规使用这些简单、廉价的工具作为资源，在低收入国家环境或其他无法提供提供者指导的通知程序的环境中增强患者驱动的通知。

与两种干预工具对通知频率和通知伴侣比例的重大影响相反，通知级联中更多远端结果的数据，如伴侣检测和性传播感染治疗，是不确定的。结果评估仅限于参与者最近的3个性伴侣，结果显示，参与者报告的通知和确认通知没有显著增加，但伴侣性传播感染检测和治疗的频率有轻微差异，甚至是负差异(如参与者报告的)。由于本研究旨在促进和评估通知的最初步骤，本部分分析中包括的合作伙伴数量较少，并且使用广义估计方程模型来控制每个参与者的多次观察，这可能限制了我们检测统计显著差异的能力。此外，我们在伙伴管理级联中观察到的干预效果的消散可能反映了参与者无法跟进他们的通知消息，特别是通过匿名的、基于web的系统发送给临时伙伴的通知消息。对下游结果缺乏观察到的影响表明，需要采取额外的干预措施，在整个伙伴管理级联中支持伙伴管理结果，从通知开始，到与艾滋病毒或性传播感染护理的联系和保留[42］．虽然对秘鲁男同性恋者对假设的匿名通知消息的潜在反应的初步研究表明，接收者在收到匿名消息后会有寻求医疗的动机，但来自美国的数据表明情况并非如此，而且这项研究也没有收集任何经伴侣确认的关于通知后行为的信息[33，43］．需要进一步的研究来评估这些假设，并在整个艾滋病毒或性传播感染预防和治疗过程中支持指数病例及其伴侣。

在解释我们的发现时，有几个限制因素需要考虑。首先，我们的数据是基于参与者的自我报告，没有性伴侣的独立确认，这增加了观察到的通知改善可能是由于报告中的社会可取性偏见。然而，这种偏差可能会影响到研究的所有部分，导致有利于零假设的第二类错误，从而低估了这些通知工具的真实影响。为了将可取性偏见的可能性降至最低，我们使用标准化的脚本招募参与者，只通知他们他们被邀请参加一项研究，“患有性传播感染的男性是否以及如何告知他们最近的性伴侣他们的诊断”，而没有具体说明正在评估的不同干预工具。此外，所有参与者，无论干预组，都阅读了相同的标准化咨询脚本，建议通知的重要性以及当地检测和治疗资源的可用性。由于缺乏独立的伴侣确认，预防级联中更远端的结果(如伴侣检测和抗生素治疗)的数据不太可靠，需要进一步调查，以直接确认的结果进行验证。由于我们没有就通知结果对合作伙伴进行调查，因此我们无法评估研究组之间的交叉污染，并确定单个合作伙伴是否从多个来源收到通知。同样，鉴于本研究的样本量相对较小，对可能改变PN技术效果的参与者和伴侣层面因素的二次评估，包括生物学症状的存在或不存在，艾滋病毒合并感染的新诊断，以及参与者及其伴侣的性别和性身份的差异，都超出了所提供数据的范围。最后，由于本研究中很少有TW被纳入，也很少有顺性女性伴侣被报告，我们没有足够的数据来得出关于MSM和其他群体的通知或通知的任何结论。尽管存在这些局限性，但这项研究提供了重要的初步数据，以支持在资源有限的环境下对性传播感染诊断后的PN进行新方法的研究。

这项研究提供了关键的临床试验证据，以支持新的和传统的通知技术在拉丁美洲的MSM梅毒患者中支持患者导向的PN的有效性。针对全球范围内男男性行为者性网络内梅毒发病率的复苏，以及拉丁美洲男男性行为者之间的地方性传播，这些工具提供了简单、廉价的资源，可显著影响梅毒诊断后的PN频率。虽然由专职卫生专业人员由提供者发起的通知在促进PN、检测和治疗方面非常有效，但一些资源有限的卫生系统缺乏实施基于提供者的通知系统的人力。因此，支持患者主动通报的战略对于控制存在于拉丁美洲男男性行为者及其男性、女性和跨性别伴侣之间的传播性梅毒流行至关重要。需要进一步的研究来探索合作伙伴对患者发起的通知消息的反应，并制定有效的干预措施，以支持整个合作伙伴管理级联的检测和治疗结果。基于网络的通知系统和印刷的伙伴推荐卡都提供了简单有效的工具，支持PN、检测和与护理级联的第一步，并可以填补全球艾滋病毒和性传播感染预防工作的独特和必要的利基。