从在线患者用药评论中识别甲状腺激素替代治疗的主要药物问题:社交网络数据的文本挖掘

简介

甲状腺功能减退症患者在美国常用左旋甲状腺素治疗[1]，但尽管接受了治疗，生活质量仍很差[2-4］．接受治疗时生活质量差可能反映了临床医生和患者对甲状腺激素替代疗法(THRT)治疗成功的不同看法。临床医生根据血液中甲状腺激素的恢复参考范围来判断治疗成功。另一方面，如果患者没有出现甲状腺功能减退症特有的疲劳、抑郁、肌肉痉挛等症状，就会认为治疗是成功的。从历史上看，病人的观点没有得到足够的重视。现在，越来越多的科学证据表明，医疗保健界接受了以患者为中心的范式。特别是对于THRT，内分泌学家已经开始接受患者的观点，此前有一系列研究报告称，尽管血液中的甲状腺激素有一个参考范围，但一些患者实际上并没有在THRT中得到改善。因此，欧洲和美国甲状腺专业协会现在承认，不能单独使用左旋甲状腺素(T4)的患者可以尝试T4和T3(碘甲状腺素)的联合治疗[5，6］．Armour，一种干燥的天然甲状腺激素，提供了这样的组合。一个合成版本也存在，T4和T3的比例为4:1，比Armour的成分更一致[6，7］．然而，不建议常规使用这些组合[8］．

有关患者观点的研究大多依赖于基于问卷的调查，对患者报告的结果进行结构化测量[9-11］．也许更好的理解患者观点的方法是探索另一种数据来源。患者已开始在社交网络上报告自己的医疗经历[11］．由于这些报告直接来自患者，没有任何过滤，因此它们有可能真实地反映患者的经历。而且，它们每天都在不断地大规模积累。皮尤研究中心(Pew Research) 2012年的一项研究报告称，61%的成年人在社交网络上阅读过其他人的健康经验。12］．许多健康网站，如WebMD和Ask-a-Patient，都为患者提供了开放论坛，让他们就自己的用药经历发表评级和评论[13］．这些在线社区已成为研究患者用药经验的宝贵信息来源[14］．

自然语言处理(NLP)的最新进展使研究人员能够分析患者在社交网络上发布的非结构化文本数据。健康相关社交媒体上文本内容的NLP帮助确定了广泛人口统计中的无数健康主题[15］．特别是在THRT领域，NLP已被用于比较左旋甲状腺素和Armour的患者评分及其各自的性能潜力[13];比较研究的作者已经认识到患者对左旋甲状腺素不满意，因此旨在记录Armour的潜在优势[13］．然而，在引导患者远离左旋甲状腺素之前，需要进行一项研究，充分记录左旋甲状腺素治疗患者的担忧。我们的研究旨在基于社交网络形式的替代数据源，确定患者关注左旋甲状腺素治疗的独特主题，以告知患者针对THRT的药物咨询的重要性。

本研究的具体目的是:(1)确定患者关注THRT的独特主题;(2)确定患者是否有特定于其年龄、性别和治疗时间的独特的主要药物问题;(3)控制年龄、性别、治疗时间和评分年份，确定主要用药关注对患者THRT满意度的可预测性。本研究的结果可以告知以患者为中心的药物治疗管理的设计，以解决个别患者的独特问题。

方法

研究设计与设置

本研究的数据来自2007年9月1日至2017年1月30日在美国社交网站(WebMD)上发布的患者对左旋甲状腺素的评论和评分。WebMD提供了一种社交网络服务，患者可以根据自己的用药经验浏览患者对处方药的评论，并发表自己的评论。希望发表自己评论的患者可以根据疗效、易用性和药物满意度选择1到5颗星的评级，并选择服用药物的原因。患者还可以回答有关年龄、性别和治疗时间的问题。此外，他们还可以提供开放式的评论。最后，患者需要在屏幕上输入一个类似验证码的图片字母，以防止自动程序非法使用，并表明他们同意遵守WebMD的条款和条件以及隐私政策。

文本挖掘

文本挖掘需要两个预处理过程来从患者回顾中构建文本语料库。第一个预处理过程是清洗，将冠词、数字、标点符号和指示代词等停止词从文本中去除。此外，“take”、“im”、“can”、“don”、“thyroid”、“taken”、“t”、“now”、“taking”、“takes”、“taking”、“age”、“ive”、“also”、“almost”、“els”、“else”、“far”和“since”等经常出现但无关紧要的单词也被删除。第二个预处理是词干处理，它将单词减少到它们的“词干”。最后，构建了一个由词汇及其在所有评论中出现频率组成的文档术语矩阵。每个词的出现频率由术语频率-文档频率倒数[16，17］．为了进行数据预处理和分析，使用了开源R版本3.3.2 (the R Foundation)。

NLP被用于自动化信息检索、分析和患者回顾中使用的语言固有的预测任务。具体来说，基本的NLP方法(如标记化、停止词和词干)被用于使用R软件处理患者评论的内容。

潜伏狄利克雷分配(Latent Dirichlet allocation, LDA)用于从一组患者评论中自动发现隐藏的主题，每组评论都包含一袋单词。该算法将每个评论视为几个主题的混合，每个主题都是单词的分布。通过了解患者评论中的主题和单词分布，可以自动发现文本中的隐藏信息[18］．在LDA主题建模中，初始丢弃样本、采样迭代次数和主题的集合数量分别为4000个、2000个和6个。使用开源R的LDA包作为分析工具。

统计分析

计算每次回顾患者用药关注的每个主题的频率，然后对所有回顾进行汇总。采用卡方检验检验患者用药关注主题的分布是否随年龄、性别和治疗持续时间而变化。还计算了年龄、性别和治疗持续时间各亚组的药物关注主题的百分比分布及其标准差。α为0.05时检验有统计学意义。为了确定主要药物关注对治疗满意度的可预测性，进行了多元线性回归分析，控制年龄、性别、治疗持续时间和评级发布的年份。

结果

患者用药评论的描述

本次研究收集的WebMD上发布的患者用药评论和评分总数为2112条，其中包括左旋甲状腺素的1037条评论和其品牌版本Synthroid的1075条评论。在剔除那些没有评论的人后，数量减少到1768个(表1)．虽然大多数评论是由患者自己发布的(1694/1768,95.81%)，但在极少数情况下(27/1768,1.53%)，它们是由护理人员发布的。有趣的是，几乎一半的评论(772/1768,43.67%)是由服用该药物不到一年的人发布的。用药原因以甲状腺功能不全(1300/1768,73.53%)最为常见，其次为甲状腺癌(115/1768,6.50%)。在发表评论方面，女性(1485/1768,83.99%)超过了男性(214/1768,12.1%)。从审稿人的年龄来看，45- 64岁的人群占多数(863/1768,48.81%)。2007年至2017年发表的评论最多，2009年发表的评论最多(351/1768,19.85%)，其次是2010年(321/1768,18.16%)和2011年(234/1768,13.24%)。自2011年以来，职位呈稳步下降趋势。

识别患者用药关注的独特主题

患者回顾的LDA主题建模产生了6个不同的主题，每个主题都捕获了患者用药关注的隐藏主题(表2)．每一个被发现的隐藏主题都被赋予了一个名字，代表药物治疗的某个方面，这个名字是基于出现频率最高的20个单词[19］．单词云的图库列出了每个主题中包含的完整单词集(多媒体附件1)．患者用药关注的主题是如何服用药物，其命名基于关键字“工作”、“时间”、“小时”、“剂量”、“水”和“早晨”。这种担忧的频率占比最低(300/2194,13.67%);也就是说，在药物治疗的6个主题中，它出现的频率最低。同样，患者用药关注的其余5个主题(治疗开始、剂量调整、疼痛症状、通用可替代性和外观)是通过搜索前20个关键词列表确定的。患者用药关注的外观主题是在搜索“体重增加”、“脱发”和“皮肤干燥”等关键字后命名的。外观主题出现频率最高(436/2194,19.87%)，其次是剂量调整(396/2194,18.05%)和疼痛症状(379/2194,17.27%)。剂量调整主题在前20个单词中有“mcg”、“剂量”、“增加”、“变化”和“去除”等关键词。疼痛主题的症状列表中有“严重”、“严重”、“疼痛”、“症状”、“头痛”、“心脏”、“身体”、“肌肉”、“疲劳”和“腿”等词。治疗开始时，列表中有“感觉”、“刚刚”、“更好”、“开始”、“睡觉”、“第一次”和“时间”等关键词。 Generic substitutability had keywords like “synthroid,” “generic,” brand,” “blood,” and “test.”

不同患者主要用药问题的独特性

确定患者是否因性别、年龄和治疗时间的不同而对左旋甲状腺素治疗有独特的用药顾虑是有意义的。首先，就性别而言，女性患者最常关注的问题(或主要用药问题)是“外观”(平均21.18% [SD 0.41])，最不常关注的问题是如何用药(平均12.69% [SD 0.33]) (图1)．男性患者最不关心外观(平均13.06% [SD 0.34])，最关心疼痛症状(平均19.93% [SD 0.40])。

患者对剂量调整、疼痛症状和外观的用药关注因年龄而有很大差异。年龄最小的(13 ~ 44岁)最关心剂量调整(平均21.33% [SD 0.41])和外观(平均21.03% [SD 0.41])，年龄最大的(65岁及以上)最关心疼痛症状(平均22.39% [SD 0.42])。患者对药物的关注也因治疗时间的不同而有很大差异。服用左旋甲状腺素不足1年的患者更关心外观(平均21.64% [SD 0.41])和开始药物治疗(平均19.33% [SD 0.39])，而服用左旋甲状腺素5年及以上的患者更关心如何用药(平均18.96% [SD 0.39])、剂量调整(平均20.70% [SD 0.41])和药物可替代性(平均19.75% [SD 0.40])。

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治疗满意度对主要用药关注的依赖性

本研究的最后一个目的是确定患者对THRT的治疗满意度是否取决于他们的主要药物问题，并控制年龄、性别和治疗时间。为此目的，每篇综述对左旋甲状腺素的星级评定被视为间隔尺度评定。患者用药关注的6个主题被一分为二，以表明每个用药关注是否是患者的首要问题。与关于外观的主要用药关注相比，关于如何服药的主要用药关注导致了明显更好的治疗满意度，最高达0.68，性别、年龄、治疗持续时间和评级年份不变(表3)．换句话说，当患者以如何用药为主要用药关注时，THRT的治疗满意度比以外观为主要用药关注的患者高0.68分(满分5星)。治疗满意度也显著增加(0.44分)主要药物剂量调整，但降低了0.29分(P=.01)主要药物关注的疼痛症状与参考主要药物关注的外观相比。有趣的是，与外观相比，治疗开始和通用替代对THRT的治疗满意度没有显著影响。

对于回归分析中控制的潜在混杂因素，年龄对THRT治疗满意度没有任何显著的解释。在性别方面，男性患者报告的β=0.24，P=.03)治疗满意度高于女性患者。对于治疗时间，治疗时间越长，治疗满意度越高。换句话说，与服用左旋甲状腺素超过5年的患者所写的评论相比，服用该药物时间较短的患者所写的评论的治疗满意度明显较低。

最后，以评级年份变量作为解释变量进行多元回归。评级年份代表评论发布的年份。对于近年来发表的评论，治疗满意度略低于前几年，但显著低于前几年。评级年份每增加1年，就会下降0.04分(P治疗满意度=.01)。

讨论

主要研究结果

最重要的是，在社交网络上发布的患者用药评论的NLP确定了患者对THRT用药关注的6个不同主题:如何服用药物，治疗开始，剂量调整，疼痛症状，仿制药可替代性和外观。这6个主题似乎涵盖了THRT患者用药需求的所有领域。患者对如何服用药物和剂量调整的用药关注很好地反映了与适当服用左旋甲状腺素相关的艰巨挑战。左旋甲状腺素需要严格规划何时服用。许多因素，如食物、药物和健康状况，阻碍了在血液中维持所需甲状腺素范围的能力[20.］．由于治疗指数较窄，吸收率较低，维持所需的剂量范围至关重要[21，22］．这项研究成功地将这些挑战确定为主要药物治疗问题，即如何服用药物和调整剂量。

同样，疼痛症状和外观的主题在文献中也有很好的记录。据悉，接受THRT治疗的患者会抱怨各种疼痛症状，如疲劳;睡眠不足;心问题;头痛;肌肉、腿和身体疼痛[2-4］．因此，开发了一种患者报告的结果仪器，甲状腺依赖生活质量，使用身体不适的几个项目来测量这些疼痛症状[23］．此外，最常被提及的药物问题是外观。一项研究报告称，由于体重增加、脱发和皮肤干燥，接受THRT治疗的患者经常对左旋甲状腺素治疗不满意[24］．

最后，患者相当频繁地(15.5%)关注仿制药的可替代性。考虑到品牌药和仿制药之间的价格差异，患者肯定更愿意使用仿制药。为了减轻患者对仿制药可替代性的担忧，1997年，美国食品和药物管理局制定了更严格的等效性标准，从之前的90%至110%，到之后的95%至105% [25-27］．然而，通用可替代性的问题仍然存在争议。美国甲状腺协会报告称，在一小部分患者中，较高的不良事件发生率与左旋甲状腺素制剂的改变有关[6］．此外，默克公司(Merck)用不同辅料重新配制Lévothyrox，以减少剂量的可变性，从90% - 110%到95% - 105%，这在2017年在法国引起了巨大的争议(成千上万的患者在服用重新配制的版本后投诉不良反应[28])。

记录不同患者主要用药问题的独特性将强调针对性用药咨询的重要性。这项研究发现，不同性别、年龄和治疗时间的患者对主要药物的关注是独特的。女性患者主要关注的是外观，而男性患者提及如何服药的频率较高。很明显，女性很注重外表，这就提出了一个问题，为什么男性更关心如何服用药物。正确服用左旋甲状腺素需要仔细规划食物和给药时间。也许女性习惯于为家庭成员计划这些事情，因此，对正确服用药物比男性更有信心。

本研究还发现，最年轻的患者(13 ~ 44岁)非常关注剂量调整(21.33%)和外观(21.03%)，而最年长的患者(65岁及以上)最关注疼痛症状(22.39%)。年轻人关心外表是可以理解的。然而，这需要一些解释，为什么年轻人关心剂量调整。年轻人一定是刚刚开始左旋甲状腺素治疗，因此需要更长的时间来调整剂量。另一方面，老年人最关心的是疼痛症状，因为他们已经遭受了许多因衰老而引起的疼痛症状。甲状腺功能减退患者一定会出现其年龄所特有的甲状腺功能减退症状[22］．

随着治疗时间的延长，患者对外观和开始治疗的关注程度降低，而对如何服药、剂量调整和替代仿制药的关注程度增加。服用该药很长一段时间的患者可能已经意识到，用左甲状腺素控制甲状腺功能减退症更具挑战性。一旦他们意识到这是一种挑战，他们就会更关心如何服用药物和调整剂量。他们还会担心仿制药的可替代性，因为较长的治疗时间会使服用昂贵的品牌药在经济上负担沉重。

最后，患者对左旋甲状腺素治疗的满意度取决于他们的主要用药问题。以如何服药和剂量调整为主要用药关注的患者对左旋甲状腺素用药治疗的满意度较以外观为主要用药关注的患者高(分别上升0.68和0.44)。显然，那些更关心如何正确进行THRT的患者会获得更好的治疗结果。另一方面，对疼痛症状有主要用药关注的患者对THRT的满意度低于对照者(下降0.29分)。当然，疼痛症状会对治疗满意度产生负面影响。

一个有趣的研究发现是，治疗时间越长，治疗满意度越高。服用该药时间较长的患者更有可能知道如何以正确的剂量正确服用该药，从而获得更好的治疗效果。此外，男性对治疗的满意度高于女性。因为男性比女性更关心如何服药，而不太关心外表，他们更有可能获得治疗成功，这导致了更高的满意度得分。

实践的含义

甲状腺功能减退患者有独特的主要药物问题取决于他们的身份。为了改善他们的治疗效果，有必要提供针对性的药物咨询，特别是针对他们的主要药物问题，如如何服药、剂量调整、疼痛症状和外观。

限制

首先，本研究中使用的LDA算法是一种利用统计学原理自动发现主题或主题的方法。因此，虽然LDA在提取隐藏主题方面具有优势，但主题的科学性还有待进一步验证。此外，研究者的主体性可能在提取隐藏主题的过程中发挥了重要作用。例如，本研究根据主题的可管理性，将提取主题的数量设置为6个。然而，研究还没有提出一个简单的方法来选择一个最佳数量的主题[29］．其次，使用社交媒体的在线评论可能会产生偏见。考虑到人们更有可能报告消极观点而不是积极观点，本研究使用的患者评论可能来自对左旋甲状腺素不满意的患者。虽然负面观点能更好地反映患者的担忧，但并不代表对左旋甲状腺素的所有看法。同样重要的是，这项研究只使用了一个社交媒体平台的患者评论。从多个社交媒体平台收集的数据将增加代表性。最后，报道的患者对左旋甲状腺素治疗的用药担忧主题可能是无效的，因为它们是基于直接从患者报告的非结构化文本数据。虽然这些文本数据有其自身的优点，但报告的主题需要在未来的研究中检验其有效性。

结论

在社交网络上发布的患者左旋甲状腺素评论的NLP产生了6个不同的患者用药关注主题，涵盖了左旋甲状腺素治疗的所有领域。患者有独特的主要药物问题，具体到他们的性别，年龄和治疗时间。此外，患者对左旋甲状腺素的治疗满意度因患者的主要用药情况而异。这些结果为患者定制用药咨询的设计提供了依据，以适应个别患者独特的主要用药问题[30.］．