从基于网络的饮食搜索模式到B12缺乏在非特异性慢性疼痛中的作用的证据:一项大规模观察性研究

简介

维生素B12早就被认为是巨幼细胞性贫血和神经系统疾病的原因[1］．极低水平的B12会导致脊背和脊柱外侧亚急性联合退行性变，表现为感觉异常、共济失调、振动和本体感觉受损、进行性无力、痉挛和截瘫。这些症状可能是不可逆的，具体取决于持续时间。B12缺乏可能引起其他神经系统异常，如周围神经病变、记忆丧失、易怒和痴呆[2，3.]，但这些症状与血清B12水平和B12摄入量之间的关系尚不清楚。许多B12缺乏症的病例都是因为这些症状而就医，但看似无症状的B12缺乏症非常常见，患病率高达10%至25% [4］．此外，血清B12水平正常范围内的患者也可能出现由B12缺乏引起的神经系统症状[5］．

血清B12水平没有明确的界限[6高于300 pg/ml的水平被认为是正常的，而200 - 300 pg/ml的水平被认为是边缘性的，低于200 pg/ml的水平被认为是低的。此外，血清B12水平的测量并不总是可靠的[6］．不同的实验室使用了几种方法，导致了不同的正常范围。此外，结果差异很大，在1 / 5的患者中，重复检测的个体内绝对变异小于100 pg/ml。在有证据证明B12缺乏的患者中，5%的血清B12浓度可能正常[7］．

中等或低水平的B12可能会导致症状的发展，而这些症状通常与B12缺乏无关。例如，在健康的日本患者中，饮食摄入B12与睡眠时间呈负相关[8］．在糖尿病患者中，B12水平也与心血管自主神经病变呈负相关(平均水平为289 pg/ml)，这表明中间水平也可能具有临床意义。一些人认为低B12水平可能是抑郁症的风险因素，但证据是相互矛盾的。9，10］．

饮食对B12水平的影响还不完全清楚，这取决于食物来源和生物利用度。通常的西方饮食中含有每日5至7微克的B12摄入量，这与每日推荐摄入量相似，而人体储存的B12为2000至5000微克[6］．虽然来自动物的食物是B12的主要膳食来源，但在美国，含有B12的补充剂是常用的，许多食物都加强了B12(例如，非乳制品牛奶，肉类替代品和早餐谷物)[4］．B12天然与蛋白质结合，其吸收取决于胃酸和内在因素，这可能受到药物和合并症的影响;维生素补充剂中发现的游离B12的吸收减少在健康患者中很常见。关于从肉类中摄入B12的影响的证据是令人困惑的。一项研究评估了来自弗雷明汉后代研究的2999名参与者，发现肉类摄入量不会影响B12水平，并表明补充剂和B12强化食品具有保护作用[4］．在挪威，谷物中没有添加B12，从牛奶和鱼类中摄入B12与较高的血浆维生素B12浓度有关，而从肉类或蛋类中摄入B12则不是。11］．相反，荷兰B-PROOF研究的分析[12]表明，从肉类中摄入B12的生物利用度与从牛奶中摄入B12相当。据我们所知，从不同类型的肉类(如牛肉、猪肉或鸡肉)中摄入B12的量尚未进行比较。

互联网搜索活动已被证明能反映现实世界中的行为。13]因为人们通过这类媒体获取许多日常行为的信息，反映出他们的饮食、习惯和疾病[14］．在这项研究中，我们使用这些数据来评估人们使用搜索引擎时的食物消费和身体症状。在食物消费方面，过去的研究发现，食谱搜索量与实际消费量之间存在高度相关性[15］．保存于网站(已收藏)的食谱的热量值[16]和在推特上[17在美国州和县的水平上发现了与肥胖相关的因素。人们所经历的医疗症状与其搜索结果之间的联系已被用于理解一系列医疗现象，包括药物的不良反应[18]、及早发现癌症[19]，以及疾病的前兆[20.］．

许多与B12缺乏相关的典型症状可能发生在B12水平中等或正常的患者身上。因此，我们试图评估饮食对这些症状的影响。在这里，我们分析了与食物相关的互联网搜索，以量化不同食物来源的膳食B12摄入量及其与B12相关症状的关系。我们还试图找到B12摄入与其他通常与B12缺乏无关的症状之间的联系，如慢性疼痛或纤维肌痛。

方法

从以下类别中确定了与不同类型的慢性疼痛相关的212个目标术语列表:(1)抗抑郁药，(2)神经病药物，(3)其他药物(抗组胺药和抗酸药)，(4)疼痛描述，(5)与过量酸有关的疾病，(6)非处方抗酸药，(7)心理治疗，和(8)医用大麻。条款列于多媒体附件1．这些疾病的仿制药和商业药物名称取自Uptodate、Micromedex和drugs.com网站。我们还测试了27个不太可能与B12缺乏相关的医学术语(药物和条件)，并将其用作对照术语。对照术语选择自在线医学词典(Medterms)。为了确保随机性，我们选择了字母顺序列表中的第一个词，省略了那些很少被搜索并可能导致结果偏差的词。

我们提取了2016年10月美国人在必应搜索引擎上用英语进行的所有搜索。对于每次搜索，我们提取一个匿名用户标识符、搜索文本和用户进行搜索的邮政编码。搜索类别的类别是(1)食谱搜索，由适当分类器识别的搜索包含对食物食谱的引用;(2)词搜索，包含一个或多个目标词(以上212个词)或27个对照词的搜索;(3) B12搜索，即包含“B12”一词的搜索。

为了确定每个食谱所需的配料，我们使用了recipes Wikia的食谱列表[21］．具体来说，我们提取了所有含有以下12种食物成分(食物类型)中的一种或一种以上的食谱，这些食物含有各种各样的B12:贝类、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼、金枪鱼、猪、牛肉、火鸡、鸡肉、鸡蛋、牛奶和西红柿。总共有9449种食谱含有一种或更多这种成分。

分析所需的其他数据包括:(1)每份12种食品成分的B12含量，来自美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室(表1）;(2)来自美国劳工统计局2015年消费者支出调查的食品支出数据;(3)来自美国农业部营养政策和推广中心的食品成本;(4)来自美国农业部经济研究局的食品消费数据;(5)加拿大警戒不良反应在线数据库中每种药物的适应症数量。考虑了至少10例报告的所有指征。

这项研究被微软机构审查委员会认为是豁免的。

中提供了对搜索B12的人群的人口统计分析多媒体附件2．文中给出了美国各州食品搜索量的分布多媒体．

结果

大约有840万人搜索了一个目标医学术语;“B12”一词或食物配方被包括在分析中。在212个目标医学术语中，只有101个被1000人或更多的人查询并被纳入分析。至少有一个查询匹配了3297个食谱。对随机抽样的400个查询进行手动检查，发现87.8%(351/400)的查询与食谱正确匹配。

在这里，我们使用食物食谱的搜索量作为消费的代表，正如West等人所建议的那样[15］．为了进一步验证该代理的准确性，我们将美国劳工统计局2015年消费者支出调查报告(见方法)中报告的美国4个地区(东北部、中西部、南部和西部)的6种食品(牛肉、猪肉、家禽、鱼和海鲜、鸡蛋和牛奶)的已知支出比例与包含这些食品的食谱的查询数量进行了关联。两者之间的Pearson相关系数为0.69 (P=0.0002, N=24)，表明对食物的搜索与消费密切相关。因此，我们假设B12的摄入量可以通过配方搜索来估计。

对B12缺乏的认识也与摄入量有关。用户估计的B12摄入量是通过将12种食物中每种食物的B12含量乘以用户搜索每种食物的次数来计算的。询问B12的人(进行B12搜索的人)的估计摄入量平均值为2.407微克，而没有进行B12搜索的人的估计摄入量平均值为2.395微克，导致0.5%的差异和统计上显著的秩和检验值(P<。)。然而，4701名特别询问B12缺乏的人的估计摄入量差异为2.219微克，而没有询问B12缺乏的人的估计摄入量差异为2.395微克。这与8%的差异和秩和测试值相关P<。。我们将这一发现解释为通过搜索食谱来估计B12摄入量的说法是有效的，因为那些表示知道缺乏B12的人估计的B12摄入量较低。

在我们的样本中，绝大多数人(99.94%，8,429,637/8,434,338)没有询问B12缺乏、补充剂或血清水平。然而，在询问B12缺乏的人群中，3.83%(180/4701)的人询问了B12补充剂(无论是膳食补充剂还是注射)，相比之下，在没有询问B12缺乏的人群中，只有0.03%(2132/8,429,637)。因此，大约有151倍的人在询问营养缺乏的同时也询问了补充剂。

为了估计食物消费和询问每种医学术语的可能性之间的相关性，我们构建了一个个体层面的模型，其中每个人通过他们对含有12种食物的食谱的搜索次数来表示，并分别表示他们是否询问了每个目标术语。这些行为通过线性分类模型联系起来，其中独立项是对每种食物的搜索次数，因变量是人们是否询问医学术语。

个体水平模型达到最高拟合优度(R²)值(用R表示²I)，以及每种食物的模型系数(每种食物)与每份食物的B12含量(以co12表示)之间的相关性，如图所示表2．计算co12的回归系数如多媒体附件4．R²即使在最拟合的模型中，I值也很低，但它们的中值是R的78倍²对照术语I值(每个列表中排名前10位的术语与B12缺乏无关的医学术语;ranksumP= 0.002)。我们进一步注意到R²我与询问每种健康状况的人数相关(ρ=.86，P<。)。因此，我们假设的可能与B12缺乏有关的疾病实际上可能与食物摄入有关，特别是对于更常见的疾病。

接下来，我们使用上面构建的模型来估计B12含量对每种疾病的贡献。模型系数与食品中B12含量(co12)之间的相关性在所有项中均为负表2这表明，与搜索维生素b12含量低的食物的人相比，搜索富含维生素b12的食物的人不太可能搜索医学术语。

在医学术语中观察到的不同co12值可以由几个因素解释。首先，除番茄外，其他所有品种的回归系数平均值至少是番茄的2.3倍，而番茄的B12含量可以忽略不计。其次，R²I和co12是-。29（P=0.004, N=101)，而对于对照项，这是不显著的(ρ=.35，P= 0.08, N = 27)。因此，在目标项中，拟合较好的模型比拟合较差的模型系数更大(更负)。最后，医学药物术语中的CoB12与药物指征相关，如下所述。平均而言，对照术语的相关性仅为0.04，而目标医学术语的相关性平均为- 0.31(ranksumP= . 01)。此外，正相关仅在个别对照项之间被观察到，而在目标项之间从未被观察到。

一种药物可能的适应症数量会影响其与co12的相关性，因为不相关的适应症可能会掩盖真正的相关性。我们从加拿大不良反应数据库中确定了适应症的数量。适应症进一步分层，以确定那些包含术语“疼痛”的适应症。适应症的数量与询问健康状况的人数密切相关(ρ=.53，P<。0001, N=95)，但疼痛指征的数量仅与人数略有显著相关(ρ=.29，P= 0.048, N = 95)。这些相关性可能是由于广谱药物用于治疗更多的疾病，而非只能用于特定适应症的药物。

接下来，我们测试了一种药物对co12适应症的广度之间的相关性。我们使用秩回归模型，通过R加权样本，将医疗药物的co12建模为询问术语的人数、适应症数量和疼痛相关适应症数量之间相互作用的函数²I.模型达到R²的0.48 (P<。0001年,N = 49)。模型的统计显著相关系数为文本框2．

我们将第一个解释为，非特异性药物的co12含量较低，因为缺乏B12的影响被患有其他疾病的人掩盖了。第二个相关性被解释为表明一种药物用于治疗疼痛(表面上部分是由于缺乏B12引起的)的次数越多，与B12摄入量的相关性就越高。

综上所述，我们的结果表明，一个术语在医学应用中越集中，越受欢迎，模型在估计B12摄入量与其外观的相关性方面就越好。人们摄入的富含B12的食物越多，他们就越不可能询问那些我们假设与B12缺乏有关的医学术语。

讨论

主要研究结果

我们的研究是第一个通过分析互联网搜索来估计B12摄入量及其影响的研究。我们发现食物消费和互联网搜索之间存在很强的相关性，这表明搜索食谱反映了食物消费。我们的分析允许评估从不同类型的食物中摄入B12，尤其是肉类。弗雷明汉后代研究[4研究发现，从肉类中摄入B12不会改变B12的水平，但这项研究将所有类型的肉类视为一个整体。我们的数据强烈表明，不同类型的肉类提供不同的B12摄入量，因此应该单独分析。大多数医生都知道严格的素食者缺乏B12的风险，但一般的非素食饮食的摄入量被认为是足够的B12，不偏好任何类型的肉类。这可能是因为普通的非素食饮食包含了推荐的每日摄入量。此外，维生素B12含量高，容易补充。其他限制B12吸收的原因，如胃酸和内在因素缺乏，被认为是B12缺乏的更重要因素。因此，医生不认为非素食者有B12缺乏的风险，在牛肉或家禽饮食之间没有区别。我们的研究首次评估了日常饮食中不同肉类来源的B12摄入量的差异，并表明素食者和非素食者之间的区别可能不足以评估B12缺乏的风险。

我们的数据还显示，一些人意识到自己缺乏B12，这也反映在他们的饮食中。然而，并不是所有缺乏B12的患者都意识到这种缺乏。的确，评估B12水平的困难可能会导致患者和临床医生都没有意识到B12的缺乏。在这里，我们发现，在那些没有寻找富含B12的食物的人中，低B12摄入量与B12缺乏相关的症状相关，据称他们不知道B12缺乏。我们对没有意识到B12缺乏或摄入充足的人群进行了大部分分析，因为意识到B12缺乏的患者倾向于使用补充B12，这可能会掩盖饮食摄入B12的影响。除了进一步强调饮食趋势的重要性外，这些结果还表明，相当一部分患者可能患有症状性B12缺乏症，而没有意识到其症状的原因。迄今为止，评估B12摄入影响的研究仅测量了B12血清水平作为结果。我们的结果表明，其他结果，如周围神经病变和其他神经系统疾病也应考虑在内。

我们的研究发现B12的摄入量与不同的药物和疾病之间存在相关性。感觉异常，这是神经性的起源，可能是B12缺乏的症状。毫不奇怪，4个最强的相关性与神经病变和疼痛及其治疗有关。加巴喷丁和Lyrica是神经性疼痛或中枢神经性疼痛的常见治疗方法。曲马多也用于治疗神经性疼痛和其他类型的疼痛。舍曲林、西酞普兰、度洛西汀和曲唑酮的网络搜索量也与估计的B12摄入量呈负相关。这些药物是常见的抗抑郁药，我们的研究结果加强了低B12水平和抑郁症之间存在争议的联系[22］．搜索羟考酮(一种强效阿片类止痛药)也与较低的B12饮食摄入量有关。羟考酮不是神经性疼痛的首选药物，但通常用于严重或难治性疼痛。B12通常与非神经性疼痛无关，尽管经肠外注射B12已被证明可以缓解腰痛[23］．B12摄入和羟考酮的关系表明，B12可能在非神经性的严重或难治性疼痛中起作用。有趣的是，奥美拉唑，一种重要的质子泵抑制剂，也与膳食摄入B12减少有关。这种关系的原因尚不清楚。奥美拉唑，通过其降低胃酸的作用，被认为是B12缺乏的原因，但B12缺乏不知道会导致胃酸。一个可能的解释可能是消化性疼痛可能在B12缺乏时被放大，但这从未被证明或研究过。

限制

我们的研究有几个局限性。首先，食谱搜索并不一定会转化为精确的个人消费，这可能会导致结果存在偏差。我们在人口水平(区域消费)验证了我们的结果，但个人消费可能有所不同。过去的研究发现，食谱搜索量和实际消费量之间存在高度相关性。15］．此外，在我们的研究中，我们要求食谱搜索与食物消费的情况相关(即，牛肉与鸡肉的比例)，而不是实际的个人消费率。此外，尽管相关性不是很高，但尽管有这样的限制，我们仍然能够显示目标词的使用作为B12含量的函数的差异(但在与B12无关的搜索中没有)，这一事实加强了这样一个概念，即从不同类型的肉类中摄入B12的差异对于确定B12缺乏和相关症状的风险非常重要。

使用互联网搜索作为健康状况的代表也可能是有偏见的。例如，B12被认为与抑郁症有关，但抑郁症可能会导致互联网使用的减少[24]，因此很难通过互联网查询来识别这种疾病。

另一个限制是我们无法量化饮食中B12对血清水平的影响。我们的模型确定了食用B12含量低的肉类会增加患病风险，但它不能预测特定饮食的血清B12水平。另一方面，依赖B12水平的困难和临床B12缺乏症的发生以及看似正常的血清B12水平，表明评估症状可能比估计血清水平更重要。

我们的工作主要集中在美国人身上。与其他国家和其他饮食偏好的比较可以增强我们对B12摄入量对疼痛的影响的理解。

尽管有这些限制，利用互联网搜索作为B12摄入量的替代品有克服记忆偏差的优势，并有能力进入饮食细节，这在基于问卷的研究中要困难得多。

结论

我们的数据表明，肉类本身不足以预防B12缺乏，肉类的来源也应予以考虑。我们的数据还表明，B12的摄入量与神经系统症状呈负相关，这意味着B12在一个似乎没有意识到的人群中发挥了作用。医生应该意识到B12在任何神经系统疾病或无法解释的疼痛患者中的可能作用。需要进一步的研究来证实和确定我们的结果的临床意义。