与医生合作稳定乳腺癌患者日常功能活动的移动应用程序:一项随机对照临床试验

简介

远程医疗服务在历史上为患者提供教育、硬件和软件，并已被证明可以改善功能状态。如果症状恶化，自动向护士或医生发出警报的算法已被证明比患者单独自我报告更有效[1］．移动应用程序的出现以及开发和使用这些应用程序的便捷性使利益相关者能够以越来越动态和有效的方式进行协作。

到目前为止，允许连续记录疾病和药物相关症状的移动应用程序仅偶尔应用于化疗患者的管理[2］．然而，在纸上的症状自我报告只能通过繁琐的努力来探索。特别是癌症患者的治疗方案需要严密的监测程序[3.]因为门诊化疗可能经常伴有严重的、可能危及生命的不良反应[4，5］．见多识广的患者在记录和管理症状方面花费了大量精力，并回顾了与病程和治疗干预有关的信息[6］．因此，相关的医生越来越需要专注于收集和解释患者就诊期间的各种信息，在最初和适当的措施后，如果指示。

移动应用在日常生活的各种场景中都带来了很高的期望;它们的潜力现在正越来越多地在卫生保健部门得到检验。通过远程设备和通过在线患者小组和其他论坛的患者协作，可以在常规癌症护理期间通过疾病或症状信息支持自我护理[7］．此外，最近的研究表明，通过电子邮件提醒报告症状，以及通过打印症状来改善医生的就诊前准备工作，可能会增加患者的幸福感[8］．此外，无论是否使用电子设备，辅助疾病相关咨询通过更好地理解特定症状，成功地提高了患者的满意度，从而减少了患者的焦虑[9］．因此，现有数据表明，如果应用在医生可以获得额外信息或服务的监督环境中，移动应用程序可能会很好地改善患者的状态。然而，问题仍然是，像计步器这样的自我量化应用程序，能否仅仅通过在无人监督的环境下为患者提供额外的价值。

我们的目标是探索移动和基于网络的应用程序在无监督环境和由治疗医生监督的环境下的影响。我们进行了一项前瞻性随机试验，并邀请早期乳腺癌患者通过新型电子研究设备(移动或Web应用程序)连续记录其不良事件通用术语标准(CTCAE) v4.0的症状，并表明其东部肿瘤合作组(ECOG)的表现状态。根据数据输入时症状的严重程度，应用程序还显示了支持性护理信息。在研究期间的任何时候，累积记录的数据都以图表形式(类似于股票图表)提供给患者。在无监督的情况下，患者被指导在任何时间使用该应用程序，除了在研究访问期间。在有监督的情况下，治疗医师在研究访问期间使用Web应用程序访问记录的数据和患者来源的图表。

方法

研究设计

我们进行了单中心、三臂、随机对照、单盲介入研究。该方案已获得瑞士机构审查委员会(KEK-EK-ZH:2013-0200)的批准，并在ClinicalTrials.gov上注册(NCT02004496)。年龄在18岁及以上的早期乳腺癌患者，在乳房中心Zürich开始辅助或新辅助化疗，经书面知情同意后有资格参与。此外，参与者必须会说德语，并拥有一部手机。

学习小组

连续招募符合条件的参与者，在化疗计划期间不进行预选。参与者收到一个信封，被随机分配到三个研究小组之一。分配顺序被使用密封的、按顺序编号的不透明信封所掩盖。A组(对照组)为对照组，接受定期医生支持。B组(应用程序)患者被指导使用移动应用程序，无需医生审查。C组(应用程序和医生)患者使用移动应用程序，并在预约就诊时与治疗医生一起审查报告的数据。在化疗干预期间，每组参与者分别在第1天、第21天和第42天进行了三次定期肿瘤医学访问，并独立于研究。医生对A组和b组采用单盲法。每次就诊结束时，所有组的患者均填写一份纸上问卷。观察期为6周，开始于第一次输注治疗当天。

问卷调查

该问卷根据ECOG量表记录了乳腺癌患者的表现状态和日常功能活动，试图量化乳腺癌患者的日常活动水平。前五个类别以可视化模拟量表的形式呈现;问卷中省略了第六类，即死亡。ECOG活性评分通常用于评估患者是否有资格进行化疗，是否需要调整剂量，并作为需要姑息治疗的指标。提出了其他问题，以进一步描述患者接受的护理质量和患者与医生之间的关系(表1)．此外，还列出了30个预先选择的不良事件，其严重程度、发病时间和持续时间均可选择。根据临床预习和经验选择最常见症状;此外，患者还可以通过免费文本添加其他症状。采取的任何医疗措施也可以以免费文本形式报告。在6周的研究期间，在三次定期访问中，所有组都发放了问卷。

手机应用程序

我们开发了一种新颖的开源移动和网络应用程序来记录日常功能活动和不良事件。这款移动应用程序在苹果和谷歌安卓商店免费提供。患者可在类似纸质问卷的电子应用设备上报告日常功能活动或症状，并提示严重程度。问卷中的可视化模拟量表被水平滑块取代。与问卷类似，滑块下方显示根据CTCAE的症状严重程度和类别的标签。在访问期间，护士根据随机分组提醒参与者使用该应用程序，但没有发出其他提醒。患者可以编辑预选症状的快速列表，也可以从CTCAE列表中选择48种症状中的任何一种。只有C组的治疗医生能够在计划的就诊期间查看和讨论电子报告的症状。虽然这款移动应用程序可以公开下载和使用，但只有扫描了包含共享密码的二维码的研究患者才能安全地上传和存储数据。这项开发在审判期间被冻结了。

如果适用，将问卷和手机app中的日常功能活动和症状严重程度变量转换为相同的区间(0-100)。为了防止成功依从患者的选择偏倚，未将缺失数据或退出的受试者排除在分析之外。

样本大小

我们根据每日功能活动10%的差异计算了三组的样本量。三组比较的Bonferroni校正后显著性水平为0.016 (P= .05/3)。通过回顾乳房中心Zürich随机选择的患者的医疗记录，估计平均80%(标准差13%)。为了检测91%幂的差异，计算了每组50例患者的样本量。考虑到样本量为80%，不良事件的平均频率为4.4 (SD 3.3)，我们预计每组不良事件的平均频率为2.2。为了尽量减少分组中的偏见，只招募了由单一医生护理的患者，该医生也作为研究医生参与了研究。

统计分析

所有统计检验均使用SPSS 22.0版进行计算(IBM公司，Armonk, NY, USA)。双面的P小于0.05的值被认为有统计学意义。对于两个以上的独立样本，采用Bonferroni校正。描述性统计，如中位数和四分位范围，被计算。采用Kruskal-Wallis检验来确定三组在所有时间间隔内结局变量的差异。Mann-Whitney检验进一步研究了B组和c组之间的差异，配对Wilcoxon检验分析了一组内时间间隔之间的差异。使用散点图和斯皮尔曼相关性(ρ)来验证来自应用程序的报告数据与问卷。

结果

基线特征

2013年12月至2015年7月，共纳入139例患者，其中12例患者因各种原因未能完成研究(图1)．不喜欢与疾病持续对抗是12名患者中有5人退出的原因。其余127例患者完成了全部三次研究访视。基线特征在组间平均分布(表2)．所有组中最常见的化疗方案是表柔比星/环磷酰胺(n=32)，其次是紫杉醇/曲妥珠单抗(对照组:n=8;应用:n = 4;App和医生:n=7)，紫杉醇/卡铂(对照组:n=4;应用:n = 8;应用程序和医生:n=7)。总共报道了6种不同的化疗方案，使用7种不同的化疗药物。就诊1至就诊2 (IQR 6)和就诊2至就诊3 (IQR 8)的中位观察间隔为21天。

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日常功能活动

我们从完成研究的患者中收集了381份问卷。目前的日常功能活动被定义为研究访问时的ECOG评分，而最差的日常功能活动被定义为分别在访问1至3之前的最差评分。

如图2在第一次到第二次化疗期间，所有患者的中位电流和最差日常功能活动都有所下降。从第二次到第三次访问，只有C组(应用程序和医生)的患者报告他们的功能活动有所改善，而A组(对照组)和B组(应用程序)的得分继续下降。从第一次到第三次就诊，A组(目前:中位数90.24,IQR 19.63 vs中位数75.61,IQR 21.95，P= .006;最差:中位数84.15,IQR 23.93 vs中位数71.95,IQR 32.32，P=.02)和B组(当前:中位数90.24,IQR 21.47 vs中位数74.39,IQR 21.95，P= .02点;最差:中位数84.76,IQR 36.20 vs中位数62.80,IQR 26.83，P<.001)显示与C组相比功能活性显著下降(目前:中位数90.85,IQR 30.67 vs中位数84.76,IQR 18.29，P=标识;最差:中位数84.15,IQR 39.88 vs中位数65.24,IQR 32.32，P= 13)。然而，无论是否分析当前或最糟糕的日常功能活动，三组内三次就诊时报告的功能活动差异均未达到统计学意义。事后，对于实际标准差为17%，幂为91%的样本量，每组至少需要83例患者才能证明两组之间存在显著差异。

总的来说，对于B组和C组，问卷调查的结果与应用程序使用的数据部分一致。患者在第一次就诊后开始在应用程序中电子记录日常功能活动和症状，这也是治疗的第一天。每次就诊前的最后一次数据输入与就诊时问卷中显示的当前日常功能活动相对应。与问卷调查结果相似，B组患者当前每日功能活动(最后值)从第二次(中位数79.50,IQR 89.00)到第三次(中位数73.00,IQR 85.00)明显下降(P=.007)，但C组没有(中位数75.00,IQR 90.00 vs中位数70.00,IQR 84.00，P= .90)。此外，B组患者功能活动评分最佳(中位数85.50,IQR 94.00 vs中位数78.50,IQR 91.00，P=.008)，但C组也没有(中位数80.00,IQR 98.00 vs中位数72.00,IQR 91.00，P=.34)在第一个区间与第二个区间相比显著下降。

相比之下，应用程序中记录的最糟糕的日常功能活动的中位数显示，B组和C组在第一次和第二次间隔之间没有显著差异。应用程序衍生评分的总区间中位数B组并不明显低于C组(中位数45.50,IQR 49.00 vs中位数45.00,IQR 70.00，P=.26)，与B组和C组的问卷调查结果几乎相同(中位数62.80,IQR 26.83 vs中位数65.24,IQR 32.32，P分别= 07)。

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耐心的交流

我们进一步分析了每组患者-医生关系的不同方面(表1)．总体而言，所有患者都对自己的病情和治疗情况感到非常了解，对自己的医疗服务也非常满意。在第二次访问期间，只有B组报告的注意力集中问题明显少于A组(P= .006)。此外，A组在第二次就诊时对护理质量表达不满的可能性明显低于C组(P= 03)。最重要的是，在最后一次就诊时，B组和C组患者报告的注意力集中问题明显少于A组患者(P= .002)。

病人的权利

随着研究的进行，所有组的患者都明显更有可能改变他们对是否使用互联网获取有关其疾病的进一步信息这一问题的回答(图3)．第三次就诊时，B组患者明显多于对照组(64.29%)P=.04)和C (70.73%，P=.007)，与A组(41.46%)相比，确认为此目的使用互联网。

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症状的报告

该应用程序中最常见的症状是疲劳、脱发、头痛和高血压;从调查问卷来看，疲劳、皮肤干燥、头痛和睡眠障碍是最常见的。关于问卷和应用程序中报告的不同症状的数量，只有C组在第一次到第二次访问的间隔内表现出显著相关性(ρ=.381，P=.009)，从第二次到第三次访问(ρ=.362，P分别= .02点)。

两组在应用程序中报告的明显症状都比问卷中报告的多，B组的这一趋势不如C组明显。因此，C组在应用程序中报告的明显症状数量与问卷中报告的差异更大(差异377=1033−656)，而B组(差异29=852−823)。然而，B组在应用程序中报告的症状总数(n=4808)多于C组(n=4463)。此外，C组报告了明显更明显的症状(中位数13.00,IQR 12.00，P=.04)，更明显的轻度症状(中位数8.00,IQR 11.00，P与B组相比，第一次至第二次就诊间期差异为0.02)(差异总数:中位数9.00,IQR 13.00;明显轻度:中位数5.00,IQR 11.00)。至于A组，问卷中报告的不同症状的数量与C组相当，而B组报告的症状大约多25%。

讨论

主要结果

很少有数据涉及在接受化疗的患者中电子症状报告的方式和效果。我们证明了一个移动应用程序具有稳定早期乳腺癌患者日常功能活动的潜力。与医生合作，对患者报告的症状进行监督和审查，鼓励及时和真诚地讨论应用程序中报告的症状。此外，尽管干预时间相当短，但与未监督的患者(B组和对照组)相比，受监督的患者(C组)在日常功能活动方面获得了显著的好处。这些发现与从晚期癌症患者获得的数据一致，这些患者通过电子邮件提示进行了较长时间的随访[8］．

医患合作可能在三个方面影响了患者。首先，日常功能活动的稳定似乎部分与行为的变化有关，这在有监督的患者中反映为更精确的症状记录，而在没有监督的患者中记录的数据较少。有监督的应用程序用户似乎也获得了更好地区分和交流其治疗相关症状的能力，从而促进了医生的适当管理，这可能会增强现有的症状管理机制以及常规肿瘤护理。

此外，受监督的患者比未受监督的患者和对照组更有可能表达他们的不满。自信的增加也可能对日常功能活动产生积极影响，这似乎是合理的。自信心的增强可能反映在两组患者在访问期间报告的注意力集中问题发生率的降低，以及使用移动应用程序更多地使用互联网获取有关疾病和相关治疗的进一步信息。先前的研究还表明，医生和大多数患者都认为移动应用程序有助于沟通[10]以及增加讨论的频率[11]在协商期间。

此外，接受化疗的患者经常报告认知障碍[8］．在我们的研究中，有监督组和无监督组在访问前都记录了应用程序中最糟糕的日常功能活动的改善，尽管在访问期间的问卷调查中这一点变得不那么明显。我们手机应用的日记特性有助于回忆疾病相关信息。这个特性可能有积极和消极的后果。与对照组相比，C组的患者报告受损，并且可能在最糟糕的日常功能活动方面得分更准确。

C组6例患者因软件原因退出研究。一名患者在应用程序中记录症状时出现了功能问题。5名患者退出了研究，以避免与疾病的持续对抗。值得注意的是，在第一次和第二次就诊期间，C组的这些患者报告的日常功能活动最差。总的来说，C组比B组和对照组更有可能表达他们对护理质量的不满。也许B组的患者也会退出研究，如果他们的沟通技巧得到了相应的加强。此外，C组患者的日常症状记录和就诊期间对症状的监督可能是额外的负担。对一些患者来说，这种持续的症状检查可能过于紧张。

限制

这项研究有几个局限性。在日常功能活动评分方面，三组之间没有显著差异，因为样本量不足以达到观察到的效应量。然而，如果不将戒除患者纳入分析，三组报告的日常功能活动评分将显著不同于C组。在先前的研究中，对有监督的患者队列也报道了类似的发现[8，11］．

努力使医生对A组和B组随机化视而不见。然而，医生可能会从患者的行为中推断出他们是属于控制组还是非监督应用程序组。医生和患者对干预的不了解可能会影响患者对问题的反应，特别是因为患者在与医生会诊后完成了问卷调查。然而，患者在诊所外的移动应用程序中报告了一致的答案。

不同的化疗方案可能导致不同的不良事件。我们不能排除观察到的对日常功能活动的影响因此受到影响。然而，我们认为，研究的随机设计和治疗方案的平衡分布使系统偏倚不太可能。

值得注意的是，在整个研究过程中，没有提出关于技术问题和数据安全的警报信号。

结论

移动应用程序越来越多地有助于患者教育、疾病自我管理和患者远程监测[12］．我们证明，只有对及时报告的和naïve的合作回顾，尽管患者衍生的症状，对早期乳腺癌患者的日常生活活动有有益的影响。在监督下使用移动应用程序可以使患者在癌症治疗日益复杂和资源有限的情况下更准确地报告不良事件。