使用来自互联网社交网络的自我报告症状数据量化帕金森病的短期动态

简介

帕金森病(PD)是一种较为常见的进行性神经系统疾病，在工业化国家约占总人口的0.3% [1］．它通常影响60岁以上的人，但很少有40岁以下的年轻人也会患上这种疾病。帕金森病被认为是一种运动障碍(即影响正常自主运动的能力)，但患者也会经历认知障碍和情绪/情绪障碍。帕金森病的典型运动症状包括过度震颤、僵硬和缓慢或犹豫的运动。这些运动问题通常会对患者进行基本日常活动的能力产生重大负面影响，如洗澡、穿衣、在床上翻身、独立行走和从坐姿中站起来。帕金森病的病因目前被认为是大脑黑质区多巴胺能神经元的缺失。帕金森病是无法治愈的，也没有绝对确凿的诊断测试。与死后病理检查相比，基于行为症状的最准确诊断的准确率最高可达90% [2］．

与健康人士相比，患有此病的病人的死亡率明显上升[1］．有几种方法可以治疗帕金森病的症状。第一道防线是左旋多巴，它可以补充黑质中的多巴胺，从而减轻运动症状的严重程度。然而，随着时间的推移，这种药物往往会变得不那么有效，也可能导致严重的副作用，如不自主运动(运动障碍)。手术治疗，如深部脑刺激，已被证明对许多对药物治疗无反应或已停止反应的患者有效。目前的科学认识认为，PD症状的严重程度将随着时间的推移而平稳地增加，最初更快，但往往在后期趋于平稳[3.］．

新疗法的试验和治疗效果的评估需要有关症状严重程度的客观数据。症状严重程度的粗略定量测量是Hoehn和Yahr (HY)序数量表[4]，分配一个从0到5的数字，0表示健康，5表示严重残疾。这在很大程度上已被有序的统一帕金森病评定量表(UPDRS)(3.0版)所取代[5]和相关测试[6]，虽然管理起来更费时、更昂贵，但却更精确。UPDRS中最常用的部分(第一部分、第二部分和第三部分)范围从0(健康)到176(严重残疾)[5]，尽管有一个简单而准确的公式可以根据UPDRS预测HY [7］．

已经收集了疾病所有阶段患者的UPDRS值，并且有大量关于PD症状进展的研究数据可以在这个尺度上量化。这类数据已被用于校准PD症状进展的模型，时间长达数年至数十年[3.］．然而，完整的UPDRS是一个复杂的测试，需要专业知识来管理(即使该专业知识可以教给普通医务人员[5])、病人在诊所的出席率，以及进行完整测试的平均时间约为17分钟[8］．不幸的是，这些困难意味着通常不能在短于3个月(低频率)的时间尺度上客观地评分PD症状严重程度。由于大多数纵向UPDRS数据是低频率的，缺乏关于在3个月以下时间尺度内发生的症状动态的客观信息(高频数据)。

在许多临床情况下，高频症状动力学是有用的。例如，在测试新的药物治疗方法时，要在最大限度地减少对新药物的接触以降低未知副作用的风险和最大限度地增加检测症状显著变化的机会之间进行权衡。如果没有高频数据作为统计分析的基础，这种时间权衡就不能在定量的基础上进行优化。在怀疑PD的诊断中也会出现类似的问题。如果同时伴有一侧身体的运动症状，服用左旋多巴可使症状严重程度减轻，则患者极有可能患有帕金森病[2］．然而，仍有不可忽视的机会，患者有一些其他神经系统疾病与pd样症状，如进行性核上麻痹。这种疾病可以发展得非常迅速，所以快速诊断非常重要。因此，这种用于鉴别诊断的左旋多巴“探索性”处方的窗口期必须尽可能短。但是，它不应该太短，以至于症状的迅速、自然波动会混淆正确的诊断。

最近，以健康为重点的互联网网站已经建立起来，例如，用户可以通过调查和其他远程监测设备来跟踪他们的疾病进展。我们从PatientsLikeMe网站的PD用户获得UPDRS数据[9自2007年以来，该组织在全球范围内招募了6000多名PD患者。这些患者中有一些是特别敬业的日记者，他们在多年的时间里定期记录他们的症状。结果是一个前所未有的高频症状数据集，有潜力用于解决现有低频临床数据的一些缺点。例如，如果数据足够准确，它可以用来补充门诊之间的检查。类似的数据用于另一种神经系统疾病(肌萎缩性侧索硬化症)，以驳斥碳酸锂减缓该疾病进展的观点[10］．本研究的目的是对这种新型PD数据集的高频动态和其他特性进行探索性调查，以评估这些数据的临床价值。

方法

患者招募和数据收集

本研究的主要结果采用UPDRS进行量化。该量表由5部分组成:第一部分涵盖认知、行为和情绪症状;第二部分评价日常生活活动;第三部分测量运动症状的严重程度;第四和第五部分包括HY阶段，以及Schwab和England量表对日常生活活动的评估[6］．第一部分至第三部分包含单独的部分，每个部分的得分范围从0(无症状)到4(严重症状)。第一部分有4节，第二部分有13节。

使用了两个数据源:PatientsLikeMe (PLM)数据集和帕金森病数据和组织中心(PD-DOC)数据集[11］．PLM数据用于对短于3个月的时间尺度内发生的个别症状进行长期量化。这些数据完全是自我报告的。用户在网站上注册，在那里他们可以输入人口统计信息，关于他们的病程和症状的信息，以及他们的治疗历史。具体来说，我们收集了年龄、性别、治疗状况、HY分期和UPDRS第一部分(心理、行为和情绪)和第二部分(日常生活活动)的信息。UPDRS的第三部分(运动症状)被排除在外，因为该数据的收集被认为不适合自我报告。并非所有自我报告的症状都伴有治疗状态指征。

在撰写本文时，PLM数据集包含6074名PD患者，其中2931人完成了至少1次UPDRS调查，并输入了他们的出生日期和诊断日期。如果患者报告至少15次UPDRS评分，且UPDRS报告间隔最大平均为65天，则纳入本研究。这导致100名患者被纳入本研究，平均每位患者29例(SD 14)症状自我报告(共2896例报告)，报告间隔平均为45天(SD 12)。入选患者诊断时平均年龄54岁(SD 9岁)，其中女性52岁，男性48岁。患者平均在诊断后1年左右开始自我报告症状。每位患者自我报告的总时间间隔，从第一份报告到最后一份报告，为3.1年(标准差0.8)，所有报告都是前瞻性的(在加入网站之日之后)。提供PLM数据的患者在注册时同意网站的条款和条件，其中包括允许PLM将其医疗数据用于研究目的[12］．从定性上讲，PLM数据集代表了大量频繁的第一部分和第二部分UPDRS报告以及中等规模的年轻到中年患者队列的治疗状况。

PD- doc数据集包含了来自美国多个临床中心的PD患者的数据，这些数据来自临床医生在2006年至2011年期间收集的数据，以帮助PD的统计分析过程以及临床试验的设计和规划。在本研究中，将其作为参考数据集来验证PLM数据并提供PD的背景数据。数据收集由纽约州罗彻斯特罗彻斯特大学协调。该集代表了564名PD患者的UPDRS症状报告，其中200名女性，364名男性，诊断时平均年龄为59岁(SD 10)。在帕金森病中，白天会有“开”期，帕金森病的症状被治疗或多或少地抑制，而“关”期，即使在接受治疗时，全部症状也会再次出现。在“开”状态下记录了1612个UPDRS评分，在“关”状态下记录了354个UPDRS评分。平均2.9例(SD 0.9)症状报告，平均覆盖每位患者1.9年(SD 0.9)。从每个美国医疗中心的独立审查委员会获得伦理批准，将患者详细信息提供给数据集。与PLM数据集相比，PD-DOC可以描述为来自大量中老年患者的数据，这些患者的临床UPDRS报告是不频繁收集的。

验证PatientsLikeMe数据集

首先，症状自我报告的概念可能会引发数据可靠性问题，主要是因为可能会怀疑未经训练的非临床评分者可能比受过训练的临床评分者更容易出现某些系统错误或偏差。例如，他们可能倾向于重复先前的测量，或者在测试中对特定问题的解释比训练有素的临床工作人员更不一致。先前的研究表明，当无痴呆的PD患者自我报告UPDRS第一部分和第二部分评分时，评分与神经学家评估他们时的评分一致[13］．据我们所知，在非临床环境下，还没有对自我报告的UPDRS第一部分和第二部分评分的可靠性进行类似的在线评估。

为了解决这个问题，我们将PLM数据集与PD-DOC数据进行了比较，我们认为PD-DOC数据是金标准临床参考集。在分位数-分位数(q-q)图上直观地比较了UPDRS第I部分和第II部分的值和诊断时年龄的分布:如果分布形式相同(即，在位置和尺度的转换之前相同，通常是平均值和标准差)，那么在q-q图上，数据将大致位于一条直线上[14］．此外，如果位置和尺度参数相同，则数据将位于斜率为1的直线上。数值比较采用2样本Kolmogorov-Smirnov (K-S)检验应用于z-得分数据(即去除平均值然后除以标准偏差的数据)。应用这种高精度检验来量化视觉q-q图分析的结果。

趋势的估计

为了在短时间内分析帕金森病的动态，有必要去除由于疾病在该时间尺度上的自然进展而发生的趋势的影响。疾病进展建模的一种广泛方法是使用分层混合效应模型[15］．这些通常应用于药效学研究[16］．在过去的几十年里，经过大量的努力，这些模型已经从最初的简单线性混合效果模型提高了复杂性，并加入了额外的特征，如平滑[15]或进展中的突发性非线性[3.]，非参数级数曲线[17]，以及最近使用非参数贝叶斯技术将个体聚类为任意组[18］．在PD中，药效学研究已经拟合了平滑的Gompertz s型曲线作为患者一生中进展的模型，参数估计在低频数据上[3.］．

这些模型的一个主要特征是在不同主体之间共享数据。利用有关潜在生理过程的特定知识(例如，在病毒学中，病毒感染细胞群的机制可以为曲线提供生物学上合理的功能形式)。然后问题就变成了估计曲线参数的问题，也称为回归问题。当没有足够的关于每个个体的进展数据来获得可靠的(低方差)个体参数估计时，一个适合所有个体的数据集合的全局模型可能更可靠，但对每个个体都有偏见。通过假设个体回归参数是随机变量，可以通过使用全局模型和个体模型的适当混合来形成折衷的参数估计:这是(2级)分层建模的主要前提。

在我们的案例中，我们希望对PLM数据进行探索性平滑，尽可能少地使用假设，并且通过简单的统计推断程序获得从基本假设到结果的逻辑易于追溯。此外，因为我们在个人层面上有足够的数据，我们不需要一个池模型。这些考虑意味着现有的混合效应模型不适合我们的应用:它们需要复杂的推理方案，涉及到近似(因为非线性模型通常难以分析)，这模糊了对结果的解释，并且从个人的角度来看会有偏见[15-17］．

我们使用分段线性凸回归平滑方法(见多媒体附件1)，它可以将平滑的非线性过程近似为一系列直线，也可以自然地模拟过程中的突变。关于所得到的曲线的唯一假设是，给定相对于个人PLM数据的固定总均方误差，它具有最小的总绝对曲率(对时间的二阶导数)。请注意，该模型与Rice和Wu的非参数样条混合效应模型相关，但要简单得多[17］．然而，与Rice和Wu模型相比，推理问题是凸的(它有一个可验证的最优解)，通过稳定计算来解决，其收敛性得到了保证[19］．

剩余的建模

从UPDRS数据中减去上述趋势以获得残差。建模这些波动使我们能够量化PD症状的高频动态。这些波动残差大小的趋势可以通过使用各种方法来检测，但由于前面描述的趋势估计算法的特殊性，我们使用gamma广义线性模型对诊断后残差大小随时间的变化进行了建模多媒体附件1)．

所有分析均使用MATLAB平台R2007a (MathWorks Inc, Natick, MA, USA)编写的专门软件进行。创作共用协议授权的趋势估计软件随本出版物一起分发。

结果

PatientsLikeMe数据集验证

PLM和PD-DOC数据集在诊断时UPDRS值和年龄分布的大致形状方面是一致的(图1)．K-S检验结果表明，在标准偏差和平均值发生变化之前，“关闭”的UPDRS值和年龄似乎来自相同的分布，而“打开”的UPDRS值则不是(注意，对于K-S检验，当P<。05，零假设z-得分的数据来自相同的分布可以拒绝在95%的水平)。因此，存在一些系统差异(见讨论部分)，但PLM和PD-DOC分布在分布上广泛相似的事实很好地证明了在线PLM数据集与关于患者症状严重程度的客观临床数据一样可靠。

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趋势的估计

进行趋势估计后(图2说明了正则化常数的选择和由此产生的趋势)，我们的下一个发现是，尽管大多数患者的症状严重程度随着时间的推移有平稳的进展，并有小到中等的短期变异性(图3)，但也有少数有趣而重要的人不这样做(图4)．在前一组中，我们发现患者症状严重程度的增加是非常可预测的，但随着时间的推移，这种增加是缓慢的(图3a, c和d)。我们还看到患者对治疗反应良好，症状严重程度逐渐降低，最终达到平稳期(图3b).这些患者均符合目前公认的平稳、长期症状改变的图景(例如，遵循平稳的Gompertz曲线[3.])。然而，在非一致性组中，我们发现了不可预测的中期变化的证据(图4A和b)，以及其他平稳进展中偶尔快速增长(异常值)(图4C和d)。

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剩余的建模

量化症状严重程度在天到周范围内短期波动的残差(影响所有患者或多或少的程度)，自诊断以来，随着时间的推移，振幅稳定增加(图2a和b).诊断时，平均症状严重程度变化为2.6分，16年后上升到5.9分。这一发现不仅仅是非负的UPDRS量表的系统结果:如果短期变化与长期趋势对称，那么随着分数变小，残差必须变小以避免负的UPDRS值。然而，我们发现残差显著正偏(t对零偏度进行测试P<。001，基于1000个复制引导偏度值)。类似的参数也适用于非常大的UPDRS值，因为刻度的最大值为68。PLM数据不包含关于UPDRS第一部分和第二部分值非常高的严重残疾患者的足够信息(数据库中只有不到10%的症状报告为4期或5期HY)，因此这一论点无法用本研究中可用的数据进行检验。

讨论

结果总结

本研究探讨了在短于3个月的时间尺度上发生的PD症状的量化趋势和变异性的主题。分析了100名有症状的PD患者的数据集，这些患者在标准临床量表上自我报告。尽管我们在文献中发现了专门研究收集每周UPDRS值的例子(例如，Goetz等人[20.]每周记录16名患者的运动UPDRS，为期8周，以评估切换多巴胺激动剂的效果)，据我们所知，这种PLM数据中PD症状的快速自我报告持续多年，在现有的参考临床数据集中是前所未有的。有了适当的反馈和社交网络社区参与，这个数据集有可能以每个患者的边际成本快速增长，因为网络的有用性随着网络规模的平方而增长(这一观察被称为梅特卡夫定律)。

验证表明高频自我报告数据与临床PD研究中常用的低频临床数据集一致。PLM对PD-DOC off scores的分布基本相同(图1a).一个系统性差异是PLM患者的平均年龄比PD-DOC患者的平均年龄大约小6岁(图1C)这很可能是一种社会学效应:年轻患者通常更有技术意识，更有能力或更愿意分享他们的个人数据。在其他疾病中也发现了类似的模式，如多发性硬化症[21]，其中在线患者的平均年龄比可比临床参考数据集中的患者年轻4岁。

另一个系统差异是，与PD-DOC数据相比，标记为正在治疗的PLM患者的症状评分偏高(图1b).此外，PLM患者的最大症状评分(>40 UPDRS分)比PD-DOC数据集中更常见(这就是为什么，即使在z-评分，K-S测试不及格)。对于这种评分(PD-DOC)与治疗(PLM)的差异，最合理的解释是对“on”含义的解释差异。

如前所述，并在此重复澄清，白天会有“开”期，帕金森病的症状或多或少受到治疗的抑制;“关”期，即使在接受治疗时，全部症状也会再次出现。因此，开/关这个术语，有一些特殊的临床意义。在PLM数据集中，当完成UPDRS自我报告时，患者会被问及以下问题:“当您回答这些问题时，您是否考虑过您正在接受治疗或正在接受治疗?”，他们可以选择“接受治疗”或“停止治疗”。在经过培训的临床工作人员收集的PD-DOC数据集中，可以假设开/关术语是根据前面描述的临床公认定义使用的。相比之下，在PLM数据集中的自我报告中，开/关标签更有可能指的是接受治疗(开始)而不是不接受治疗(停止)，目前尚不清楚患者是否普遍意识到开/关术语的公认临床意义。PLM自我报告者可以表明这是他们在治疗期间的UPDRS值，这在一定程度上与临床状态一致。类似地，PLM自我报告表明停止治疗可能(只是部分地)与PD-DOC数据集中的临床停止状态重叠。

标签上的PLM很可能包括许多在临床上被认为是关闭的分数，因为它们是指患者积极接受治疗时出现的未抑制症状(临床关闭状态)。这将导致我们观察到的分数增加。

为了确定症状进展的趋势，交叉验证，凸分段线性平滑技术应用于自我报告的数据。在从自我报告的分数中减去趋势后，剩余的残留变异似乎随着诊断时间的推移而增加。此外，少数患者明显偏离了现有的共识，即随着时间的推移，症状会发生平稳、渐进的变化。我们的结论是，这些残差自然是异方差的。

我们检测到的症状严重程度的变化不大可能是临床无关的波动;先前的研究估计，总UPDRS(第I-III部分)值的最小临床重要差异(CID)约为4.1至4.5分[22］．仅测量第一部分和第二部分的最大值为68，而UPDRS总分为176分。由此，我们可以粗略估计本研究数据的最小CID为1.7(计算为68/176×4.3)，这意味着在诊断时，我们发现的趋势周围的平均残差为2.6，大于触发临床决策所需的症状的最小变异。后来，在诊断后16年，同样的计算显示CID为3.3分，因此如果断章开义(例如，在一种新药治疗的临床试验中)，我们在这里发现的平均变化(5.9分)可能非常具有误导性。

限制

本研究收集了关于认知、行为、情绪症状和日常生活活动障碍的自我报告数据。帕金森病主要是一种运动障碍;因此，能够量化运动症状也很重要。尽管如此，日常生活活动因运动能力恶化而严重受损，因此UPDRS的这一部分间接测量运动症状。由于UPDRS是可加性的，即使运动症状的严重程度根据长期趋势平稳增加，UPDRS总分(第I- iii部分)仍将显示我们在这里观察到的第I和II部分的可变性的影响。先前的低频研究显示了我们在运动症状中发现的变异性的证据，如运动迟缓、僵硬和震颤[3.］．因此，我们有一定的信心，明确包括运动症状的直接量化，虽然一个重要的补充，将改变我们的评估，具体数值结果在这里提出，不会从根本上改变我们的结论。

PLM网站没有要求患者返回站点并输入新的症状报告的机制，但许多患者可能只在经历症状波动时才返回站点输入他们的症状。然而，患者不太可能就UPDRS中什么程度的变化构成可报告的波动达成一致;因此，我们希望在数据集中看到各种规模的波动和不同的报告间隔。此外，我们也不期望发现报告之间有规律的时间间隔(如果症状波动确实是随机的)。因此，没有理由相信这种波动引发的报告是我们结果偏差的一个重要来源。

UPDRS中的标准CID计算是在横断面数据上进行的，并参考PD人群中所有个体的平均症状变化[22］．因此，为了与这篇文献进行有意义的比较，我们对所有个体进行了等效的池化。这些CID计算在统计上假设患者都来自一个同质组，共享相同的UPDRS分布。我们的研究结果可能表明，这一假设在统计学上可能不准确，因为我们发现症状进展和变异幅度存在相当显著的差异。可能需要进一步的统计分析来确定残差分布中任何系统差异或亚组的性质。

对帕金森病研究和临床实践的启示

我们在不到3个月的时间尺度上检测到所有患者在疾病的所有阶段似乎都表现出的基本症状变异性。我们注意到，我们在这里看到的残差所捕捉到的变异性与通常与波动者相关的变异性不同，波动者是临床术语，用于指症状严重的患者，通常处于疾病的晚期，他们对药物治疗有间歇性反应[23］．

许多电子健康研究的典型[24，我们发现了很大的流失率。在该网站注册的6000多名PD患者中，足够忠实的用户比例很小(不到2%)。可以估计，输入30份症状报告平均总共需要患者约7.5小时的时间，使用来自自我管理的纸质数据输入的计时信息[5］．如果没有明显的回报(例如，临床试验中经常使用的经济补偿)，那么将大量的时间用于将数据输入计算机，即使是在将近3年的时间里，这是对这种严重流失率的一种合理解释。有可能如此专注的患者是一个精选的群体，他们可能会在结果中引入一些未知的偏见。尽管如此，除了这个群体比典型的临床人群更年轻之外，我们不知道为什么我们在这里提出的结果会因为关注更专注的症状日记的核心而有偏见。

我们发现改变PLM数据集的包含/排除标准并没有导致残差模型的显著变化。

我们在这里检测到的基本变异性代表了临床决策的一个关键因素:例如，了解预期的变异性是重要的，因为它决定了在改变治疗方案后等待多长时间才能检测到症状的显著改善。这里提供的明确信息也可以用来建立改进的级数模型，例如，残差分布的知识可以用来推导更准确的统计模型拟合算法。

很难推测这种进展异质性的起源，但其他研究已经确定了PD的不同临床亚型[25］．这也可能反映在不同的进程配置中。使用这种高频数据的未来研究可能能够识别不同的进展亚型。

我们从现有的临床PD症状数据中发现的主要问题是，我们在这里提出的高频数据的抽样不足[26];也就是说，由于采样频率很低，它不能充分代表大多数患者在短于3个月的时间尺度上所经历的那种症状波动。

这些不符合标准患者的存在对试验设计至关重要，在试验设计中，通常假设，基于目前对帕金森病症状进展的理解，症状将在试验期间缓慢改变。然而，这并不总是正确的(图4a和b).将患者纳入试验，并期望症状在这段时间内缓慢改变，可能会导致有问题的结果，包括试验统计数据未能显示临床显著结果，这不是由于所测试的治疗失败，而是由于未能将这种不一致进展纳入用于分析数据的统计程序。

我们认为这项研究是进一步增加客观症状测量频率的下一个合理步骤的前奏。例如，我们设想这些结果在设计新的、无创的、客观的症状严重程度量化算法时是有用的。基于语音的方法[27]或加速度计[28，尤其是使用智能手机，这似乎很有前景，因为它们提供了实时跟踪药物剂量和时间选择的有效性的潜力。这些新方法将需要高频参考症状数据进行验证，而目前的临床参考数据，如PD-DOC数据库，在这方面还不够详细。

远程自我管理PD症状严重程度数据测试的能力为大多数临床应用程序提供了相当大的成本降低，例如，通过减少临床工作人员的时间成本和常规检查期间患者的运输成本，以及降低临床试验中招募和跟踪患者的成本。最后，有可能使用这种高频数据来拟合模型，可以用于预测每个患者未来症状的严重程度。