肌肉和体重作为结直肠癌患者预后因素的研究轨迹:纵向队列研究

介绍

结直肠癌(CRC)是第三大常见癌症，约占全球新诊断癌症和癌症相关死亡率的10% [1]。流行病学研究表明，年龄增长和资源丰富的国家与结直肠癌的发展有关[2]。可改变的生活方式因素，如吸烟、饮酒、体育活动和肥胖可能影响结直肠癌的发展[3.，4]。

鉴于近年来全球肥胖人数迅速增加，了解肥胖对癌症预后的影响非常重要[5，6]。既往研究表明，BMI升高与预后不良及对抗癌治疗的抵抗有关[7-9]。诊断时BMI高的II期或III期疾病患者总生存期(OS)和无病生存期降低[10]。此外，研究描述了肌肉与结直肠癌预后之间的关系，表明低肌肉量(即肌肉减少症)是生存率差、术后并发症增加和治疗反应降低的预后因素[11，12]。尽管肥胖和肌肉质量的基线特征对预后的影响已经确立，但在临床实践中，针对这些身体成分的个性化风险评估或干预决策是有限的。

以前，骨骼肌是使用计算机断层扫描(CT)图像在第三腰椎(L3)水平进行人工测量的，这包括一个密集的定位程序和在人工识别L3椎骨时不可避免的操作员错误[13，14]。近年来，使用机器和深度学习算法的人工智能(AI)在医疗领域的应用有所增加，使医疗问题的解决具有易用性、鲁棒性和准确性[15]。此外，研究表明，使用深度学习模型的自动CT成像评估对于提取复杂的身体成分参数是可行的，并且这些测量对CRC死亡率的预后影响已得到证实[16-18]。虽然以前的自动身体轮廓评估已经部分填补了临床应用的空白，但肥胖和肌肉的评估仅限于一个时间点，因此，在各种治疗或干预措施中不能替代考虑。

为了了解结直肠癌患者的肥胖和肌肉的自然过程，我们持续跟踪了1年以上的骨骼肌和BMI资料，并评估了它们在更长的前瞻性资料中的代表性。此外，我们评估了骨骼肌和BMI变化轨迹的预后作用，以确定它们对CRC预后的纵向影响，并证明了每个身体组成轨迹的预测死亡风险，由初始状态和BMI和肌肉量的变化指定。我们的研究强调了OS中肌肉和BMI的连续特征，并支持人工智能驱动的CRC风险修改和管理自动评估的临床适用性。

方法

研究人群和数据收集

2010年1月1日至2020年9月30日期间，共有4056名新诊断的结直肠癌患者被纳入延世癌症注册数据库。患者在诊断后1年内有腹部CT图像和BMI信息。诊断1年内的CT图像来源于Severance医院医学数据库。BMI是用患者体重(公斤)除以患者身高(米)的平方(kg/m)来测量的²)。使用中位数绝对偏差检测骨骼肌体积指数(SMVI)异常值和SMVI变化率并排除。收集了人口统计学因素，如年龄、性别、体重、身高、与诊断、进展、结直肠癌治疗相关的变量、死亡日期或随访损失。

自动ct衍生骨骼肌质量测量

采用Islam等人提出的基于UNet架构的骨骼肌自动测量算法[19]，骨骼肌通过一系列轴位CT图像进行分析。肌肉评估的整体过程总结于图1A.自动CT衍生骨骼肌质量测量包括三个步骤:(1)检测L3水平上下2.5 mm内的轴向CT图像，(2)计算肌肉面积，(3)计算L3水平肌肉体积。SMVI定义为l3级肌肉体积除以患者身高的平方，单位为米(cm)^3./ m²)。

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根据SMVI和BMI模式对患者进行分类

基线SMVI定义为诊断后3个月内的平均SMVI。SMVI变化率计算为基线值与上次SMVI值之间的差值。根据SMVI变化率将SMVI模式分为3组:低于- 5%为减少组，大于5%为增加组，介于- 5%至5%之间为稳定组(图1A).患者1年BMI模式定义为诊断后1年内12个月平均BMI值的轨迹。假设月平均BMI呈线性变化，则计算缺失的月平均BMI。采用k-means聚类法将患者分为BMI模式降低、稳定、升高3组(图1B)。

统计分析

比较BMI模式组之间的患者特征。使用分位数-分位数图确定变量的正态性。参数和非参数连续变量分别采用方差分析和Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量比较采用卡方检验。方差分析、Kruskal-Wallis检验和卡方检验的效应量分别使用偏eta平方计算[20.]，平方[21]和Cramer V [22),分别。基线BMI组是根据世界卫生组织(WHO;BMI <18.5 kg/m²,体重不足;18.5 -23公斤/米²，正常范围;第23 - 25公斤/米²preobese;25 - 30公斤/米²，肥胖1期;> 30kg /m²，肥胖阶段2-3)[23]。根据SMVI值(SMVI <18.68 cm)对其进行分类^3./ m²[低三分之一]，低SMVI;18.68 - -22.33厘米^3./ m²[中间三分之一]，正常SMVI;b> 22.33厘米^3./ m²[上三分之一]，高SMVI)。

在有足够时间BMI数据的患者中，用Pearson相关性评估诊断后第一、第三和第六年BMI之间的相关性。随机选取300例有足够时间的CT影像的患者与SMVI进行相同的相关性分析。采用限制三次样条分析6年总死亡率与基线及SMVI和BMI变化率的关系。采用Wald统计量评价非线性。分析患者6年OS进行生存分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较SMVI模式组间的差异。采用Cox比例风险回归预测6年OS。对每个BMI模式组进行类似的生存分析。所有统计分析均使用JupyterLab(版本1.2.6;木星计划)[24]， Python(版本3.6.8;Python软件基金会)[25]， R(版本4.1.3;R统计计算基础)[26]。双面的P<。0.05认为有统计学意义。

风险评估和热图生成

用生存分析的风险比(HR)设计3个风险比热图seaborn包(v.0.11.2) [27]。一张热图显示了15种基线条件的hr，由5个基线BMI组和3个基线SMVI组定义。另一张热图显示了9种身体成分变化模式的hr，由3种BMI模式和3种SMVI模式组定义。另一张热图显示了身体成分变化组指定的每个基线条件的hr。

伦理批准

研究设计已获得韩国首尔Severance Hospital机构审查委员会批准(IRB 4-2020-1304)。伦理委员会放弃了知情同意的需要，因为本研究在所有阶段都使用了匿名管理的常规收集的日志数据，包括数据清理和统计分析。研究方案遵循国际良好临床实践协调会议、赫尔辛基宣言和观察性研究的相关立法的指导方针。

结果

研究人群

中位随访时间为45.5个月(12.0-129.5个月)。中位年龄为61.0岁(IQR 52.0-69.0)，男性占56.7%(2299/4056)。诊断时，平均基线BMI为23.2 (SD 3.0) kg/m²。4056例患者中，体重不足占4.7% (n=192)，体重正常占43.9% (n=1780)，肥胖前期占25.1% (n=1019)， 1期肥胖占23.9% (n=969)， 2-3期肥胖占2.4% (n=96)。诊断时平均SMVI为20.7 (SD 4.1) cm^3./ m²。

基于纵向BMI和SMVI变化的自动ct衍生骨骼肌质量测量和患者分类

将患者按SMVI模式分为降低组(812/4056,20%)、稳定组(2014/4056,49.7%)、升高组(1230/4056,30.3%)3组。采用k-means聚类方法，将BMI模式分为3组:下降组(792/4056,19.5%)、稳定组(2253/4056,55.5%)和上升组(1011/4056,24.9%)是最优聚类方案(图1B和多媒体附录1) [28]。

各组根据BMI模式的基线特征总结于表1。BMI下降组、稳定组和升高组的中位诊断年龄分别为61.0 (IQR 52.0-69.0)、61.0 (IQR 53.0-69.0)和60.0 (IQR 52.0-67.5)岁(表1)。基线BMI分别为24.4 (SD 3.1)、23.2 (SD 3.0)和22.5 (SD 2.9) kg/m²BMI指数下降组、稳定组和增加组基线SMVI分别为21.4 (SD 4.1)、20.8 (SD 4.1)和20.0 (SD 3.8) cm^3./ m²BMI指数下降组、稳定组和增加组

第一年及以后肥胖和肌肉的相关性

在4056例患者中，3217例患者在诊断后3年可获得BMI数据，1318例患者在诊断后6年可获得BMI数据。在这些患者中，第1年和第3年的BMI呈统计学上显著的正相关(P<.001)，而轨迹组分布均匀(图2A)。第一年的BMI与第六年的BMI也有显著相关，且轨迹组的分布模式非特异性(P<措施;图2B)。在随机选择的300例患者中，对第一年和第三年的SMVI进行相关性分析，有278例患者的数据可用于CT分析，发现相关性为正(P<措施;图2C)。在随机选择的300例患者中，分析了269例患者的第一年与第六年SMVI的相关性，相关性为正(P<措施;图2D)。

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肥胖和肌肉质量的基线和变化率与死亡率的关系

根据限制性三次样条分析，基线BMI与死亡风险呈u型关系(P<措施;图3A). BMI正常的患者死亡风险最低。基线SMVI与死亡风险呈l型负相关，即肌肉质量最低的患者死亡风险最高(P<措施;图3B)。

BMI的变化率与总体死亡率呈负相关(P<措施;图3C)， BMI增加20%时风险最低。BMI下降20%的患者死亡风险增加65%。同样，随着时间的推移，SMVI的增加与OS的改善有关。P<措施;图3D). SMVI降低20%，死亡风险增加78%，提示体重和肌肉的恢复对改善OS至关重要。

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在多变量分析中，BMI和SMVI作为患者预后的预后因素

SMVI降低组的轨迹与较短的OS相关(6年OS率:SMVI降低组为63.4%，SMVI稳定组为72.4%，SMVI升高组为69.6%;P<措施)。多因素分析显示，1期肥胖(HR 0.80, 95% CI 0.66-0.97;P=.02)，高基线SMVI (HR 0.82, 95% CI 0.68-0.99;P=.04)， BMI升高(HR 0.83, 95% CI 0.71-0.97;P= 0.02)是OS的有利预后因素。不良预后因素包括体重过轻(HR 1.38, 95% CI 1.06-1.80;P=.02)，肥胖2-3期(HR 1.79, 95% CI 1.16-2.76;P= 0.008)， BMI下降(HR 1.23, 95% CI 1.04-1.45;P=.02)， SMVI降低(HR 1.31, 95% CI 1.11-1.54;P=.001)，与限制三次样条分析(图4一个和多媒体附录2)。

基于BMI变化影响OS的轨迹，我们根据3个BMI轨迹进行亚组分析(图4罪犯)。3个BMI变化组的SMVI变化轨迹影响OS (log-rank检验:BMI下降;P= .002;稳定的体重指数,P= .02点;体重指数增加，P= .03点;图4罪犯)。值得注意的是，在BMI下降的患者中，分析显示诊断时肥胖阶段为2-3 (HR 2.06, 95% CI 1.07-3.97;P=.03)， SMVI降低(HR 1.75, 95% CI 1.30-2.37;P<.001)对预后有负面影响，这表明诊断时体脂增加或肌肉萎缩与CRC的不良结局相关(图4B和多媒体附录3)。在BMI稳定组中，CRC诊断时体重过轻(HR 1.85, 95% CI 1.29-2.67;P=.001)对OS有不良预后影响(图4C和多媒体附录4)。在BMI升高组，SMVI升高与较好的OS相关(HR 0.73, 95% CI 0.55-0.97;P=.03)，这表明体重的增加，主要是由于骨骼肌的增加，对癌症生存有积极的影响(图4D和多媒体附录5)。

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代表BMI, SMVI和OS之间关联的HR热图

考虑到诊断时的基线BMI和SMVI，高体重(BMI >30 kg/m)患者的死亡风险最高²)和低SMVI (HR 2.09;图5A)，尽管CRC诊断时高肌肉质量对OS有积极影响(HR范围0.66-0.82;BMI 18.5-30 kg/m²)。BMI和SMVI轨迹的相关分析显示，体重和肌肉质量的增加与最低的死亡风险相关(HR 0.68;P=措施;图5B)，而体重下降和肌肉萎缩与最高的死亡风险相关(HR 1.73;P<措施;图5B和多媒体附录6和7)。

最后，我们生成了一个HR热图，描绘了BMI和SMVI的基线和轨迹(图5C).高基线BMI (bbb30 kg/m)²)与死亡风险增加有关，无论基线肌肉量或肌肉变化如何(图5C).高基线SMVI与BMI范围从正常到肥胖1期患者的生存率提高相关。肌肉增加但BMI没有下降的患者有改善OS的趋势。

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讨论

主要研究结果

本研究评估了基线BMI和SMVI的特征及其1年轨迹，以及这4个参数对结直肠癌患者OS的预后影响。诊断后第一年的BMI和SMVI特征与第三年和第六年的特征高度相关，这意味着这些是代表随后身体成分特征的替代指标。此外，我们的生存分析结果表明，高肌肉量对生存有积极影响，而消耗和过度肥胖对生存有不利影响。肥胖和肌肉质量的改变显著影响了6年的总死亡率。这两个因素的相互补偿表明，BMI的变化比肌肉的变化具有更好的预后影响。

与前期工作比较

根据我们的限制性三次样条分析，基线SMVI与死亡率没有非线性关系，而基线BMI与死亡率呈u型关系。此外，基线时的高肌肉质量表现出对生存的保护作用，而极端的BMI(体重不足或严重肥胖)预示着较低的生存。这些发现表明，在诊断时肌肉发达可能具有保护作用，而脂肪消耗和过量可能对生存不利。本研究的生存分析结果也支持了诊断时身体成分概况的独立预后作用。强调身体成分在诊断时对CRC死亡率影响的机制尚未阐明，因为完全消除方法学上的偏差是具有挑战性的[8，9]。一种被广泛接受的解释是，适量的脂肪作为代谢储存库，使患者在癌症进展和治疗期间能够忍受恶病质的情况[29]。然而，过多的体脂通过多种途径与较高的死亡率相关。脂肪组织失调可增加炎性脂肪因子，导致全身性炎症和肿瘤友好微环境[30.]，从而加剧分解代谢途径[31]。低肌肉和高脂肪的患者与较高的炎症相关血清蛋白和细胞因子相关[17]。此外，脂肪组织分为皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和肌肉内或肌肉间脂肪组织，揭示了与结直肠癌死亡率的明显关系:皮下脂肪呈u型相关，而内脏脂肪和肌肉间脂肪呈正相关，这意味着脂肪的作用与环境有关[9]。

在这项研究中，肌肉质量或BMI的增加表明了更高的OS，突出了增加肌肉和体重的有益作用。每个BMI轨迹组亚组内的生存分析显示肌肉和肥胖对预后的综合影响。在BMI稳定组和BMI增加组中进行的生存分析的HR结果表明，生存率的提高顺序为SMVI增加、稳定和降低。然而，在BMI下降组中，与稳定的SMVI相比，SMVI的增加与较差的生存率相关，这与一般研究结果相矛盾。虽然有几项研究结果在统计上不显著，但这意味着肌肉增加的保护作用因BMI变化的特征而异，因为肌肉和肥胖变化的预后作用可能相互补偿。此外，根据考虑BMI和SMVI全部9种变化模式的生存分析，SMVI升高BMI降低组患者的死亡风险有统计学意义的增加。尽管肌肉量的增加，但肥胖的显著减少导致BMI下降，这可能超过了肌肉量增加的保护作用。

虽然已知BMI在直接表示肥胖方面存在局限性[9]，在大多数初级保健机构中，1年内的BMI谱可以作为预测结直肠癌患者预后的有效参数。首先，可以连续重复测量BMI，这使得纵向评估变得容易。其次，1年的BMI数据与未来的BMI数据高度相关。第三，BMI的轨迹是一个关键的独立预后因素，它是一个包含多种组成的纵向信息的参数。Adiposity-related [17]和肌肉相关指标，如SMVI、肌骨比或骨骼肌放射密度[16，18]也是重要的预后因素，但由于这些参数是偶尔的CT成像研究的结果，取决于癌症治疗进展、患者医疗状况、健康保险等，因此频繁的评估受到限制。因此，协同ct驱动信息和BMI数据将促进未来的临床应用。

先前的研究支持体育活动与癌症预后之间的联系。一项前瞻性队列研究显示，久坐行为与癌症死亡风险相关，用体育活动取代久坐时间可能改善OS [32]。根据一项非随机试验的荟萃分析，高强度的体育活动与较低的死亡风险显著相关[33]。此外，癌症患者的抗阻训练可以改善肌肉力量、身体成分，并有利于癌症患者的生存[34，35]。运动对结直肠癌患者是安全可行的，并可改善各种健康相关结局[36]。总的来说，通过体育活动进行适当的干预可以通过改善身体成分来改善结直肠癌患者的预后。评估运动干预改善OS作用的研究很少;然而，一项2期随机临床试验证明，高强度间歇训练可以延缓前列腺癌的进展[37]。因此，应该进行进一步的研究来评估运动干预是否能改善长期结果。

的优势

我们的研究有以下优势。我们分析了大量患者，并评估了除临床实践外未接受额外干预的CRC患者的各种自然病程。为了了解肥胖和肌肉在结直肠癌进展中的作用，了解其交替性对于评估随时间变化的预后影响是必要的。因此，同时分析BMI和肌肉的纵向模式。鉴于肥胖和肌肉通常在癌症治疗期间发生变化[9]，我们对BMI和肌肉进行了长达1年的纵向分析，我们的研究表明，2个变量的1年概况可以恰当地代表6年以上的过程。由于这些被证明是独立的预后因素，分析1年的肥胖和肌肉化过程将是确定死亡风险的有效方法。作为连续身体成分分析的一部分，我们实施了基于深度学习的评估，以最大限度地减少人工流程，并能够快速准确地分析大量CT图像。自动化分析过程在临床实践中的应用将极大地促进个性化护理和风险管理的提高。

限制

我们的研究有一些局限性。我们使用1年的BMI和肌肉质量轨迹来评估6年的OS作为生存结局。然而，根据相关分析，1年以内的轨迹分析足以表示1年以上的课程。由于作为诊断或治疗过程的一部分，第一年经常进行体格检查和影像学检查，我们假设1年足够对身体成分进行分类。长期的纵向轨迹分析可以为肥胖或肌肉对癌症生存的长期影响提供额外的见解，从而促进个性化的风险评估和管理。

结论

总之，我们的研究结果证明了BMI和肌肉的自然过程，并强调了1年的轨迹作为代表进一步进展的替代指标，其中基于深度学习的自动肌肉评估实现了肌肉的纵向分析。因此，这项研究可以为进一步研究通过改善身体成分的干预措施改善癌症患者的预后提供基础证据。此外，我们的结果为肥胖和肌肉质量在结直肠癌生存中的预后作用提供了重要的见解。诊断时的身体成分概况和这些参数的改变是CRC生存的独立预后因素。经常收集但粗糙的BMI与自动分析但偶尔获得的肌肉相关参数相结合，可能是一种精确的风险评估工具。为了进一步的临床应用，需要有评价结直肠癌患者自然病程的支持性研究，需要更多个性化的预后预测方法。为了充分了解肥胖和肌肉发达在癌症进展中的作用，还应该研究它们对其他临床结果的影响。