澳大利亚药物不良反应的报告、监测和处理:范围审查

简介

世界卫生组织将药物警戒定义为"与检测、评估、了解和预防药物不良反应有关的科学和活动" [1］．许多由药物使用引起的有害药物不良反应未被发现或未向监管当局报告[2］．不良反应漏报仍然是对患者安全的重大威胁，也是现有卫生保健系统的重大负担[2，3.］．大多数光伏计划基于自发和自愿的报告[4］．在澳大利亚，治疗用品管理局(TGA)从医疗保健专业人员(HCPs;医生、药剂师、护士等)和一般公众(消费者、病人、照顾者、法律制度成员等)[5，6］．TGA定期审查来自提交的不良反应报告的现有信息，这为药物安全决策提供信息[4］．国际研究表明，报告的不良反应不足5%，包括在强制报告不良反应的司法管辖区[7］．如果没有强大的PV系统，adr可能多年未被发现，使患者面临意想不到的健康风险，并对医疗保健系统和纳税人造成损害[8］．例如，消炎药罗非昔布(万络)因心肌梗死高风险而在人口接触人数达到数百万之后退出市场，这强调了早期发现药物安全信号以确保全球健康安全的必要性[7］．

在澳大利亚，每年约有40万消费者因药物相关问题到医院急诊科就诊[3.，9］．此外，约7.2%至11%的住院病例与不良反应有关，其中约50%是可预防的[9，10］．据报道，在全球范围内，3.6%至15.6%的住院病例与不良反应有关[11，12］．不良反应相关并发症可使平均住院时间由8天延长至20天[13］．根据澳大利亚药学会的药物安全报告(2019年)，药物相关问题的医疗保健支出估计为每年14亿澳元(900,207美元)[14］．尽管有其局限性，自发报告仍然是产生安全信号的最常见方法;然而，据估计，在所有发生的不良反应中，只有6%被报告[7，15，16］．药品不良反应少报的原因已于先前描述[10，17-19];这些可能包括对PV的知识和认识有限，由于时间限制，消费者或HCPs不愿报告，以及不支持的工作场所结构。虽然已实施了各种改善不良反应报告的干预措施[20.]， ADR漏报仍然是当前PV系统的一个局限性[10，21］．

先前的研究评估了干预措施对提高ADR报告率的影响;然而，澳大利亚医疗保健系统中ADR报告和处理的视角在很大程度上仍未得到探索[20.-22］．在澳大利亚医疗环境中，关于ADR报告、监测和处理的综合和集体知识仍然很少[21］．本综述旨在提供澳大利亚PV和ADR报告、监测和处理的全面情况。这一综述可能会刺激进一步的研究，政策制定者，监管机构或软件供应商做出决定，可能促进ADR报告和提高患者安全在澳大利亚的背景下。

方法

概述

采用Arksey和O 'Malley方法学框架进行范围审查[23，24］．该框架使用了一个严格的透明过程，使搜索策略的复制成为可能，这增加了研究结果的可靠性。该框架分为以下六个阶段。

第一阶段:确定研究问题

本综述的重点是探讨澳大利亚医疗保健系统中的ADR报告，以及消费者或HCPs的参与程度，并描述不同的报告系统。核心问题是(1)澳大利亚医疗保健系统如何监测、报告和处理不良反应?及(2)消费者或保健服务提供者的参与程度如何?

第二阶段:确定相关研究

该搜索策略由作者JFT和RAY开发。搜索了6个科学数据库(Web of Science;斯高帕斯;Embase;PubMed，包括MEDLINE;CINAHL;以及计算机与应用科学完整版)，用于2010年至2021年期间用英语发表的研究文章。对符合研究选择标准的全文论文进行文献列表检索(即向后检索)和被引文献检索(即向前检索)。在新确定的论文上重复参考文献检索，直到找不到其他相关论文为止。多媒体附件1为每个数据库提供完整的搜索策略。

第三阶段:选择研究

纳入和排除标准在文本框1．

五位作者(JFT、RAY、THD、RM和NW)独立筛选了研究的标题和摘要，以确定潜在的纳入。对排除的分歧进行了讨论，直到达成共识。然后，文章全文由两位作者(JFT和RAY)独立审查，他们决定是否符合选择标准。在有不同意见的情况下，由第三位作者(NW)作出最终决定。

第四阶段:绘制数据图表

两名审稿人(JFT和RAY)确定了描述文章的特征数据集，包括作者、发表年份、环境(研究进行的地点，如医院和社区药房)、研究人群(如医生)、性别、年龄、干预措施和报告率。数据以符合本综述目标的逻辑和描述性方式表示。根据指导方针，范围审查不排除基于研究质量的研究，而是确定研究缺乏的领域[23，24］．因此，不需要考虑纳入文献的方法学质量或偏倚风险[23，24］．

第五阶段:整理、总结和报告结果

对提取的信息进行总结、组织和讨论。制定了PRISMA(系统评价和元分析首选报告项目)流程图，以总结已确定的文献和研究选择步骤。所纳入研究的特征的叙述和数字总结被制成表格。在概念分析中，该研究旨在描述2个主要主题:(1)澳大利亚医疗保健系统如何监测、处理或报告adr;(2)利益相关者的参与程度。第一个主题的结果显示在多媒体附件2作为报告或干预的类型，PV系统的使用，以及监测的重点。第二个主题的结果由研究人群、环境和报告率表示。

第六阶段:谘询工作

最后阶段是与持份者进行谘询，以讨论、通报及验证研究结果[23，24］．此范围审查是跨学科的[23，24];总体专业知识涵盖医学、临床药学、PV、流行病学、公共卫生、卫生信息学和统计学。所有作者在整个研究过程中的参与达到了不断协商的目的，并为研究结果和结论提供了严谨性和力量。

结果

概述

图1(PRISMA流程图)描述了完整的评审过程，并显示了每一步排除的引用数量。在去除重复项(n=878)后，从科学电子数据库中共检索到3538篇引文。我们使用排除标准筛选标题、摘要和全文，结果有6篇引文被纳入。手工检索所选研究的参考文献列表，确定1篇;与研究问题相关的引文共有7篇，并被纳入流程图(阶段3)。多媒体列出了包含的研究清单。

所选研究发表于2013年至2021年之间。在这些研究中，2项关注消费者和患者，2项关注医疗保健提供者，3项关注信息系统。7项研究中有5项在医院进行，其余的在社区进行。所选研究的结果分为两个主题，与研究问题相关，“ADR报告、监测和处理在澳大利亚医疗保健背景下”和“参与”。研究结果的特点总结在多媒体附件2．

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澳大利亚药品不良反应报告、监测和处理

药品不良反应的监管监测

澳大利亚国家安全和质量卫生服务局提供认证说明，并包括不良反应管理标准。卫生服务机构必须在卫生保健记录和组织范围内的事件报告系统中记录药物过敏和不良反应，并向TGA提交严重或罕见的不良反应。澳大利亚医院要求向患者及其全科医生(全科医生)提供书面不良反应信息[25］．然而，尽管有关于不良反应报告和管理的国家和国际指南，但在个人卫生保健机构一级尚无既定的报告不良反应的国家议定书[26］．因此，在ADR报告的时间和性质方面，机构间存在很大的差异[26］．由于监管机构的强制性报告要求，及时收集和报告药物安全信息的责任主要在于上市许可持有人[27，28］．

美国存托凭证处理

药物不良反应检讨委员会(ADRRC)是一个医院内部委员会，由一个多学科小组组成，包括一名高级药剂师及一名来自皮肤科、免疫学、临床药理学、传染病科及普通内科至少其中一科的专科临床医生[25，26］．委员会每两周召开一次会议，审查所有ADR报告;如果需要，验证诊断;组织过敏临床转诊;并通过向相关临床医生以及患者和护理人员提供书面建议，提供进一步的风险缓解措施。相关不良反应报告转送至TGA的国家数据库[26］．在某三级医院2013年1月至2016年4月期间(n=241)患者对ADR警示卡的满意度调查中，疑似ADR患者收到了一张钱包大小的“临时ADR警示卡”纸卡，上面写着被认为是病原体的药物名称。ADR药剂师整理了病例的支持性证据，包括住院记录和澳大利亚不良事件通知数据库的信息。整理后的证据被发送给ADRRC临床医生，由他们审查病例并确定结果。如果ADR被确认，则向患者发送一封包含反应细节的信件和一张名为“永久ADR警告卡”的层压卡，并将信件的副本发送给患者的全科医生[25］．

不良反应报告计划

不良药物事件热线是2003年在澳大利亚引入的电话报告服务，允许消费者向TGA报告可疑的不良反应，并获得有关副作用的建议[27］．2014年6月，一家制药软件供应商GuildLink创建了一个基于web的不良事件记录模块，该模块直接集成到TGA ADR web服务中。这种整合使得社区药剂师可以从他们的专业服务项目中直接向TGA报告ADR，而不必手动填写单独的ADR报告表。2018年，TGA在新批准的药物包装上引入了黑色三角方案，以提醒HCPs和消费者，作为提示报告与该药物相关的任何不良反应[28］

参与者及参与程度

患者与消费者

自1964年以来，消费者和患者可以直接向TGA报告ADR，自1990年以来，消费者ADR报告不足7000份[27］．2009年，由于H1N1流感大流行，与流感疫苗相关的消费者不良反应报告激增(1307/ 13298,9.8%);然而，2011年消费者报告下降至3% [27］．2012年9月至10月期间，一项关于消费者对ADR报告意识的研究采用了两种方法来调查受访者:计算机辅助电话访谈(n=2484)和Pureprofile网络调查(n=2497)。两组加起来，46.3%的消费者表示处方药的副作用非常普遍(88.4%)[27］．整个研究小组对消费者举报计划的认识程度较低(10.4%)[27］．在217名经历过副作用并了解消费者报告计划的受访者中，46名(21.2%)使用其中一种报告计划报告了不良反应[27］．消费者更有可能向医生或药剂师报告不良反应，而不是向制药行业报告。27，28］．在经历过副作用的消费者中，84.6%的人向HCP报告了该事件，最常见的是全科医生[27］．在2013年1月至2016年4月期间某三级医院患者对不良反应警告卡的满意度调查(n=241)中，85%通知了医生，67%通知了家人，40%通知了社区药剂师[25］．社区药房提供病原体的可能性决定了参与者是否更有可能认为有必要将新的不良反应告知他们的社区药剂师(P=措施)(25］．参与者经历的大多数不良反应属于3类药物:抗生素(32%)、铁注射液(14%)和造影剂(13%)[25］．

学校的参与

在对向TGA提交的所有ADR报告的审查和分析中，2003年收到的10,981份报告中有28%来自全科医生，2011年收到的14,400份报告中约有7%来自全科医生[27］．2016年，TGA全国PV数据还强调，医院和社区药剂师是不良反应报告的主要来源，比例远高于医生(医生;即药剂师占16%，医生占4%)[26］．事实上，消费者健康论坛在提交2015年澳大利亚药品和医疗器械法规TGA审查时，主张强制要求医生和药剂师报告不良反应[28］．然而，澳大拉西亚皇家医师学院表示，澳医师需要为填写不良反应报告收取报酬[27］．在2012-2016年HCPs向中国药品药品监督管理委员会自愿提交的ADR报告中，555份ADR报告中，471份(84.8%)由医院药剂师报告，52份(9.4%)由医生报告，32份(5.7%)由其他HCPs报告。由发生不良反应至提交不良反应报告(即向TGA提交)的中位数时间为3天[26］．在2017年1月至2月(n=263)社区药剂师报告ADR的知识和观点的研究中，35.3% (n=82)的社区药剂师在过去12个月内向TGA报告了至少一次ADR，尽管88.4% (n=205)的药剂师在患者中遇到了ADR, 65.9% (n=153)的药剂师每月至少记录一次ADR作为临床干预的一部分[28］．医院电子健康记录中阿片类药物和青霉素不良反应报告的记录显示，护士和药剂师明显低于医生省略反应描述的可能性，药剂师明显高于医生输入正确分类的可能性(53%，95% CI 50.52-55.47;P<措施)(29，30.］．

讨论

据我们所知，这是第一次在澳大利亚医疗保健背景下整合和综合有关ADR报告的现有出版和科学文献。因此，这项研究提供了澳大利亚光伏景观的广泛概述，并可能突出创新或质量改进的潜在领域。

消费者参与ADR报告

我们的审查结果表明，消费者报告的比例很低，正如其他研究报告的那样[27];尽管如此，了解举报计划的消费者可能愿意举报。研究表明，消费者通常更有可能向医生或药剂师报告不良反应[27，28］．这些发现与最近的一项研究报告一致，即社区药剂师通常是澳大利亚最常访问的HCPs在药物相关问题上的第一个接触点[10］．采取措施促进消费者、患者和卫生服务提供者的不良反应报告是有益的。2020年对改善不良反应报告的干预措施进行的系统审查也得出结论，社区药房也有改善不良反应报告的余地[22］．这些发现在其他文献中也有报道[20.，21］．罗伯逊及纽比[27] 2013年发布的报告显示，只有10.14%的消费者(受访者)知道ADR报告机制。在2020年，Li等人[31]报告了TGA于2018年引入的黑三角计划(不良反应意识)的结果，以提高消费者和HCPs对不良反应的认识并促进其报告[31］．黑三角方案在增加ADR报告方面效果甚微，即提交的ADR报告整体质量有所提高，但报告数量没有显著增加[31］．该研究的结论是，需要更多的策略来提高澳大利亚的整体光伏系统[28，31］．考虑到自2013年以来ADR报告仅略有变化[27，这表明监管机构有机会提供更多的意识，比如教育和进一步的研究。向消费者提供有关其不良反应报告的反馈意见，并让消费者参与不良反应管理过程，例如提供不良反应警告卡，可使患者获得高水平的满意度，并可能对患者的认识作出积极贡献[25］．此外，对卫生保健提供者提交的不良反应报告的反馈也可鼓励进一步报告[28］．

卫生保健提供者参与不良反应报告

出现副作用的消费者向HCP报告，通常是GP(医生)[27］．然而，对提交给TGA的所有ADR报告的审查和分析显示，全科医生在ADR报告中的占比有所下降，从2003年的28%降至2016年的4% [26，27］．因此，了解澳大利亚全科医生不良反应报告的障碍和促进因素可能为未来的干预提供信息。此外，2016年TGA数据还强调，医院药剂师和社区药剂师是不良反应报告的主要来源，比例远高于医生(药剂师占16%，全科医生占4%)[26］．加拿大的一项研究探讨了为什么临床医生不报告adr，认为以前的研究主要集中在HCPs的知识和态度上，并将漏报定义为临床医生个人的失败，而没有调查可能影响报告的工作场所结构或实践[18］．全科医生和药剂师之间报告的差异是至关重要的，可能需要对组织和工作场所结构进行进一步调查。这一点尤其重要，因为我们在医院电子健康记录中阿片类药物和青霉素不良反应报告的记录结果表明，护士和药剂师明显比医生更不可能省略反应描述，药剂师明显比医生更有可能输入正确的分类[29，30.］．值得注意的是，该研究没有提及报告差异的原因，这为进一步调查留下了空间。相反，尽管护士不太可能省略反应描述，但他们的观点和报告率没有被讨论，并将受益于进一步的探索。然而，尽管诸如"电子健康记录"等新技术为促进药品不良反应报告提供了机会[21]，人们注意到，在实践中，这些电子系统可能会导致意外错误，使临床医生对警报不敏感，并增加文件负担[19］．这在我们的研究结果中很明显，2014年6月，一家制药软件供应商GuildLink创建了一个基于web的不良事件记录模块，该模块直接集成到TGA ADR web服务中[28］．这使得社区药剂师可以从他们的专业服务项目中直接向TGA报告不良反应，而不必手动填写单独的不良反应报告表[28］．在GuildLink干预的后续行动中，TGA收到的报告数量几乎与前一年(2013年)一样高;然而，尽管有一个积极的开端，2015年的数字再次下降[28］．可能影响持续采用GuildLink系统的因素没有被提及或讨论。随着新的数字技术出现并继续改变医疗保健管理[32]，探索现有技术及其缺点，例如GuildLink，并评估其对健康的影响，为改善卫生质量和患者安全提供了机会。

已多次呼吁强制要求卫生保健cps报告药品不良反应，如上文所述，患者更有可能向最初配药或开处方的卫生保健cps(全科医生或药剂师)讨论或报告药物问题。消费者健康论坛在2015年提交的意见书中主张强制要求医生和药剂师报告不良反应[23，28］．然而，澳大拉西亚皇家医师学院也表示，澳医师需要因填写不良反应报告而获得报酬[27］．此外，我们研究结果中的一项研究表明，对ADR报告的财务激励也被高度视为改善药剂师报告的一项措施[28］．考虑到这些问题，我们的研究结果中没有一项研究探讨或注意到强制性报告或激励措施(例如财务)对ADR报告的影响。此外，审查结果还显示，尽管有国家和国际的不良反应报告和管理指南，但在澳大利亚的个人卫生保健机构层面没有建立金标准系统(政策或指南)[26］．因此，在报告adr的时间和性质方面，机构间存在很大的差异[26］．此外，也不可能确定机构间差异对向TGA报告ADR的净影响，这需要进一步调查。

审查的力量和局限性

这一范围审查的优势在于，它是第一次尝试整合和综合澳大利亚医疗环境中关于不良反应报告、监测和处理的现有文献;参与程度;药品不良反应报告制度。尽管这项研究很有价值，但也必须承认一些局限性。这篇综述仅限于用英语发表的论文;有可能省略了其他语言的其他潜在相关文献。虽然这篇综述使用了多个主要数据库，但搜索其他数据库可能会得到其他相关的发表论文。未对纳入综述的研究进行质量评估;然而，它与目标无关，对于范围审查并不总是必要的[23，24］．纳入的研究中关于参与者年龄、性别或教育状况的变量的数据有限。大多数研究是在医院进行的，主要集中在药剂师和医生;因此，将这些结果应用于整个澳大利亚医疗保健系统可能需要额外的考虑，例如年龄、性别、任务或工作环境的影响。不同的州、地区和国家可能在基础设施、能力、一般工作场所文化、医学教育项目和经济状况方面存在差异，这限制了本综述结果的概括性。

结论

范围审查的探索性性质有助于整合和综合文献，使我们对澳大利亚PV和adr报告情况有一个广泛的概述。该综述有助于发现研究差距，并作为确定ADR报告数字化干预和质量改进的关键领域的重要步骤。也希望这一范围审查的结果向监管机构(如TGA)、软件供应商或政策制定者发出一个信息，涉及在澳大利亚开发一个健壮的标准化光伏系统所需的工作。本次审查没有发现在各个医疗机构之间普遍接受的ADR报告的“金标准”方案或框架，并且在澳大利亚ADR报告的时间和性质方面存在实质性的机构间差异。

尽管以往旨在加强ADR报告的干预措施(例如，ADR意识(黑色三角方案)或数字健康干预措施(GuildLink)效果甚微，但仍有机会改善与ADR相关的患者安全。需要进一步的循证研究来指导ADR干预措施的设计和实施。为了支持这些干预措施，需要在初级卫生保健机构层面了解消费者、药剂师、医生和护士报告不良反应的障碍和促成因素。