SARS-CoV-2 Delta型变异临床严重程度与潜伏期的关系:回顾性观察研究

介绍

新冠肺炎疫情在全球范围内持续蔓延，对公共卫生系统构成重大威胁和负担。SARS-CoV-2变种的出现加速了COVID-19的全球传播[1]。2021年2月，在印度首次发现SARS-CoV-2 Delta变种(已命名全球疫情谱系的系统发育分配:B.1.617.2) [2]。随后，各地区报告了由Delta变种播下的重大疫情[3.，4]。全面了解Delta变异的流行病学特征将有助于为遏制COVID-19传播的有针对性干预措施提供信息[5]。

自疫情爆发以来，SARS-CoV-2的新变种不断演变，这是一个巨大的挑战，特别是对卫生保健和诊断、预防和治疗开发领域的研发人员，以及政策制定者和管理人员来说。6]，导致用于规划和评估预防COVID-19传播战略的流行病学信息迅速发生变化[7]。

潜伏期定义为从感染开始到出现症状之间的时间延迟，是传染病的一个重要流行病学参数。从疫情控制的角度来看，估计潜伏期有助于确定隔离时间，制定控制措施，预测传播动态[8]。除此之外，潜伏期在确定症状前传播的比例方面也起着重要作用，这对遏制疫情构成了重大挑战[9]。因此，明确潜伏期的分布至关重要，特别是对于可能导致大规模疫情的SARS-CoV-2变种。

目前对SARS-CoV-2 Delta变种潜伏期的了解有限。虽然可以在文献中找到各种历史上SARS-CoV-2菌株的潜伏期估计[10-12]，关于Delta变异的潜伏期的知识在很大程度上是稀缺的。然而，最近在中国广东省进行的研究表明，Delta变异的潜伏期比非Delta变异的潜伏期短[13，14]。COVID-19的潜伏期可能因年龄、性别、疾病严重程度和研究环境而异[15]。这些因素对循环型Delta变异潜伏期的影响仍未得到调查。

2021年7月至8月，中国江苏省南京市和扬州市报告了Delta变种播种的疫情，与广东省2021年5月至6月发生的Delta变种疫情相比，规模更大。本研究的目的是利用在江苏三角病毒爆发期间收集的详细的流行病学接触者追踪数据来描述三角病毒变异的潜伏期。还进行了亚组分析，以检查年龄、性别和疾病严重程度对潜伏期的影响。此外，应用多元logistic回归模型，探讨了Delta病例的疾病严重程度与潜伏期之间的关系。

方法

数据

从江苏省南京市卫生健康委员会收集感染Delta变异病例的流行病学接触者追踪数据[16]及扬州市卫生健康委员会[17]，于2021年7月至8月举行。我们提取了每个病例的人口统计学和临床信息，包括年龄、性别、家庭住址、暴露和接触史、COVID-19诊断日期，以及根据中华人民共和国国家卫生健康委员会提出的标准(即无症状、轻度、中度、重度和危重症)分类的临床严重程度。在估计潜伏期时，排除了无症状病例和没有任何接触信息的病例。

2021年7月27日，南京市疾病预防控制中心表示，根据全基因组测序结果，此次疫情是由SARS-CoV-2 Delta变种播种的[18]。本研究纳入的所有病例均通过实时逆转录聚合酶链反应或鼻咽拭子抗原检测在实验室确诊。潜伏期是指从感染日期到出现症状日期之间的时间延迟。如果2例确诊病例具有明确的流行病学联系(通过官方公布的流行病学报告确认的数据集中的接触史明确确定谁被谁感染)，则确定传播对。感染日期是根据官方报告的流行病学调查报告中每个感染-感染者传播对之间的接触史确定的。症状发作时间日期是根据官方公布的流行病学调查报告中每个感染者的症状发作时间确定的。对于没有确切感染日期信息的病例，根据接触轨迹和时间确定暴露窗口(确切暴露日期有上下界)。

潜伏期

我们假设有潜伏期TDelta病例的一个随机变量遵循伽玛分布。为例我已知感染日期E以及症状发作年代时，似然函数为:

在这里,f(.)为gamma分布的概率密度函数，参数为θ。在暴露窗口发现的病例(E_李，E_国际扶轮)，因此潜伏期为间隔期，并以(T_李T_国际扶轮）=（年代_我- - - - - -E_国际扶轮,年代_我- - - - - -E_李）.因此，总似然函数的表达式如下:

在这里,F(.)为累积分布函数ω_我表示指示器变量。我们有ω_我=1如果潜伏期为间断性截尾和ω_我=如果观察到确切的潜伏期，则为0。采用均匀先验分布的马尔科夫链蒙特卡罗(MCMC)方法估计参数U (0100)。从10000次迭代中获得边际后验分布，其中前5000次迭代被丢弃为老化期。95%可信区间(CrI)由边际后验分布获得。我们估计了总体病例和不同病例分层的潜伏期分布，包括年龄组(如0-18岁、19-39岁、40-59岁、60-79岁和80岁以上)、性别、临床严重程度和地理区域(如南京和扬州)。

逻辑回归

多因素logistic回归分析潜伏期与疾病严重程度的关系感染了Delta变种的病例自变量包括年龄(一个)、性(年代)，以及潜伏期(T)都包含在模型中。为例我已知感染日期，概率P个案的症状严重及危重(Y_我= 1)为:

对于有暴露窗口的情况，概率P由:

此外，我们定义。因此，似然函数构造为:

我们估计了系数的向量采用正态先验分布的MCMC方法。从10万次迭代中得到参数的边际后验分布，其中前5万次迭代被丢弃用于老化期。95%的CrI是从未知参数的边际后验分布中获得的。

道德的考虑

中华人民共和国国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎防控方案》规定，采集新型冠状病毒肺炎感染者及其密切接触者的标本、流行病学和临床数据，是持续开展的COVID-19疫情公共卫生调查的一部分，无需进行伦理审批(即机构审查委员会评估)。本研究中使用的所有数据都是通过公共领域收集的，没有个人身份;因此，机构伦理审查被放弃。

结果

2021年7月至8月，南京和扬州两地共报告感染Delta型新冠肺炎病例763例。在763例病例中，410例(53.7%)因缺乏暴露史而被排除，其余353例(46.3%)被纳入分析。353例病例中，南京161例(45.6%)，扬州192例(54.4%)。在本研究中，纳入的病例根据疾病的严重程度分为两个亚组:年龄组和性别组。年龄分为5组(0-18岁、19-39岁、40-59岁、60-79岁、80岁以上)。

40-59岁共132例(37.4%)，占比高于其他年龄组，儿童占比较小(n=47, 13.3%)， 80岁以上占比较小(n= 7,2%)。女性(n=220, 62.3%)高于男性(n=133, 37.7%) (表1）.

图1显示所包括病例的症状发作时间线。Delta变异的平均潜伏期估计为6.64天(95% CrI 6.27-7.00) (图2和3.）.男性病例潜伏期(7.10 d, 95% CrI 6.52 ~ 7.71)明显长于女性病例潜伏期(6.36 d, 95% CrI 5.89 ~ 6.83;表2）.

在年龄组中，0 ~ 18岁病例的平均潜伏期为6.45天(95% CrI 5.40 ~ 7.56)， 19 ~ 39岁病例的平均潜伏期为6.20天(95% CrI 5.59 ~ 6.89)， 40 ~ 59岁病例的平均潜伏期为6.85天(95% CrI 6.17 ~ 7.55);60 ~ 79岁患者平均潜伏期为7.02天(95% CrI 6.34 ~ 7.76)， 80岁以上患者最短潜伏期为6.45天(95% CrI 5.40 ~ 7.56)。平均潜伏期估计值也因年龄组而异，与40-79岁的病例相比，0-39岁和≥80岁病例的平均潜伏期较短(表2）.

与轻症(6.41天，95% CrI 5.67-7.19)、中度(6.78天，95% CrI 6.34-7.25)和重症(6.63天，95% CrI 5.10-8.47)相比，危重症(5.73天，95% CrI 3.83-8.11)估计平均潜伏期短。扬州病例平均潜伏期(6.72 d, 95% CrI 6.23 ~ 7.23)明显长于南京(6.51 d, 95% CrI 5.99 ~ 7.07);表2）.

潜伏期长短与Delta变异感染病例的临床严重程度呈弱负相关，调整后优势比(OR)为0.88 (95% CrI 0.71-1.07)。在调整了年龄和性别后，这意味着潜伏期每增加1天，严重疾病的概率就会降低12% (图4）.此外，年龄与潜伏期呈正相关，调整后OR为1.07 (95% CrI 1.05-1.10)。

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讨论

主要研究结果

在本研究中，基于均匀先验分布的间隔删失数据采用MCMC方法，估计Delta变异的平均潜伏期为6.64天(95% CrI 6.27-7.00)U (0100)。我们发现，在调整年龄和性别后，Delta变异的潜伏期增加1天与严重疾病的概率降低12%相关(OR=0.88, 95% CI 0.71-1.07)。

研究SARS-CoV-2变异的流行病学特征可以为了解COVID-19的传播潜力提供参考。根据详细的接触者追踪数据，我们估计了SARS-CoV-2 Delta变种的潜伏期，并研究了潜伏期与疾病严重程度之间的关系。通过亚组分析，探讨不同年龄组、性别、疾病严重程度及2个地理区域潜伏期分布的差异。

我们对整个三角洲病例的平均潜伏期(6.64天)和中位数潜伏期(6.63天)估计略长于汇总点估计值(平均:6.3天;中位数:5.4天)，取自以前对历史野生型COVID-19毒株潜伏期的荟萃分析[19]。平均孵化估计值相对长于Grant等人[20.](6.64天vs 4.3天)。平均潜伏期估计值也比以前在中国广东省发现的结果大，平均估计值范围为3.9至5.8天[21，22]。此外，平均孵化估计值比Ogata等人的估计值相对较长[23(6.64天vs 3.7天)。这些差异可能不仅是由于新冠病毒株之间的生物学差异，还可能是由于感染日期和症状发作的定义以及估计方法的差异。

潜伏期被认为是初始感染剂量、病原体在宿主内复制速率和宿主内防御机制的函数[24，25]。据估计，平均潜伏期的结果表明，严重的Delta病例比非严重的Delta病例短(5.73天对6.78天)，女性病例比男性病例长(7.10天对6.36天)，这与早期使用较大样本量的研究一致[15]。多元逻辑回归模型还显示，即使在年龄和性别控制后，疾病严重程度与潜伏期之间也存在负相关。早期研究表明，较短的潜伏期与初始感染的病毒载量较高有关，这可能导致病原体复制速度更快，超过适应性免疫系统，从而导致更严重的疾病[26，27]。尽管COVID-19潜伏期背后的生物学途径和临床严重程度尚未得到很好的确定，但较短的潜伏期可能是患者预后更严重的一个指标。除此之外，性别之间潜伏期估计的差异可能是由于女性病例表现出比男性病例更强的先天和适应性免疫反应，这可能导致更快地清除宿主内病原体[28]。

在当前的COVID-19大流行期间，在当地流行病的背景下估计潜伏期的分布对于为当地的公共卫生干预措施(如检疫和隔离期)提供信息至关重要[29]。根据最新数据，潜伏期估计分布的95%和97.5%可以为政策制定者提供提示，如何调整和改进当前的控制措施，以有效利用有限的公共卫生资源，同时最大限度地减少允许感染者进入社区的风险。因此，为了缓解当前的疫情和预防未来的疫情，根据新的SARS-CoV-2变种的最新流行病学数据获得潜伏期估计至关重要[30.]。在人口统计学和病例临床特征方面，对Delta变异潜伏期的估计为现有证据提供了额外的信息，这可能会改善政策制定过程。

本研究有一定的局限性。首先，流行病学接触者追踪数据存在回忆偏差。当确诊病例回忆暴露窗口时，由于记忆不清，一些活动可能会被忽略，这可能会导致潜伏期估计的额外不确定性或偏差。其次，潜伏期分布可能因接种状态而异(即是否接种疫苗)，这可能是logistic回归模型中的一个潜在混杂因素。但是，由于没有关于疫苗接种的完整信息，因此模型中没有包括疫苗接种。未来有更多数据的研究可以进一步调查疫苗对新出现的变种潜伏期的影响，并通过更多亚群分析探索影响SARS-CoV-2潜伏期的其他因素。最后，重症病例明显少于非重症病例。这种不平衡可能会使系数估计值偏离。

未来有必要进一步研究其传播动态和病毒脱落，特别是对接种疫苗的Delta感染病例进行研究。鉴于当前大流行以SARS-CoV-2欧米克隆变种为主，也有必要继续监测欧米克隆变种的流行病学特征。

本研究的创新之处在于，我们采用了最先进的统计方法来研究Delta变异的潜伏期与潜在因素(包括性别、年龄和COVID-19疾病的临床严重程度)之间的关系。潜伏期观察样本取自中国东部最大的Delta变种COVID-19流行，每个实验室确诊病例的详细追踪和个人信息。在基于似然的统计推理框架中调整潜伏期观测的间隔审查，以接近潜伏期的内在特征。因此，病例特征与潜伏期之间的估计关联反映了COVID-19内在特征的证据，而不是由于观察或采样偏差而不真实。

结论

综上所述，本研究根据中国东部地区COVID-19病例的详细接触者追踪数据，估计了Delta变异的潜伏期分布。潜伏期因病例的性别、年龄和疾病严重程度而异。Delta变异的潜伏期与COVID-19的临床严重程度呈轻度负相关。这些发现提供了关于Delta变种潜伏期的额外信息，并强调了在新出现的SARS-CoV-2变种演变过程中继续监测和监测其流行病学特征的重要性。

这项研究揭示了Delta变异患者的潜伏期在年龄、性别和严重疾病之间的差异，它将帮助研究人员发现SARS-CoV-2 Delta变异潜伏期与疾病严重程度结合的关键领域，这是许多研究人员无法探索的。因此，预防不同变种SARS-CoV-2传播的新理论可能会形成。