中国住院中老年人多种疾病的相关性:医疗记录的统计分析

简介

背景

中国是世界上人口最多的国家，也是老龄化人口最多的国家。近年来，65岁及以上人口明显增加，2020年中国65岁及以上人口约为1.9亿[1］．在中国如此庞大的老龄化人口中，慢性病是造成健康负担、健康结果不平等和经济负担的主要原因[2］．多病(定义为两种或两种以上同时存在的慢性疾病)已成为医疗系统和公共卫生政策面临的新挑战[3.-5］．多病往往与功能受限、生活质量下降、死亡率高、药物不良事件发生率高和频繁使用卫生服务有关[6，7］．尽管越来越多的研究表明，老年人多病是正常的，但大多数卫生保健系统和公共卫生政策的重点是治疗个别疾病，而不是复杂的疾病网络[3.］．多病的发病是潜伏的，进展缓慢[8］．如未能有效及及时地及早发现及诊断，不但会延误治疗及预后，影响疾病的发展，还可能导致过早死亡[9］．因此，应该优先了解多病之间的模式和联系，这可能有助于早期诊断多病，从而提高老年人的生活质量[10］．

越来越多的研究报告了疾病的频繁组合，并描述了多病的模式。这些研究使用了各种方法，例如产生所有可能的慢性病组合，估计观察与预期比率或两种或三种慢性病最常见组合的相对风险[11]，聚类分析[12，13]，潜在类别分析[14，15]，因子分析[16，17]，以及网络分析[4，18］．这些方法是相似的，调查条件的组合，但不阐明关联和关联的优先级之间的个别条件。此外，这些疾病组合主要基于单一算法，缺乏进一步验证其稳定性的方法。

关联规则挖掘(ARM)现在被用于探索常见疾病之间的关联[6］．ARM是一种广泛用于医疗保健的数据挖掘技术，它试图通过从数据库中的一组项目中提取简单结构来识别和预测规则[19］．但传统的ARM算法没有考虑基于已有样本的关联结果外推和目标条件关联条件的优先级。随着卡方检验和决策树分析的加入，可以避免这些缺点。卡方检验是一种基于率分布差异的统计方法，用于检验关联结果中前项条件与后项条件之间关联的统计显著性，以便将样本结果外推到总体情况。决策树分析是一种强大的统计工具，已成功应用于递归地将自变量分组以预测结果[20.，21］．在以往的研究中，它也被用于探索乳腺癌患者生存的相关因素[22]，研究共享变量的相互作用，以预测新诊断的恶性胸膜间皮瘤患者的生存[23]，并调查各因素对总生存期的预后重要性[24］．与一般方法不同，决策树分析可用于对因素进行分类，以确定它们对目标变量的重要性，并确定在树结构的每个点上哪个因素与因变量的关联最强[25］．3种方法的联合应用可以明显加强病情之间关联的证据，为临床实践提供准确的决策支持。有关与目前使用的方法比较的详细信息，请参阅多媒体附件1．

此外，中国大多数关于多病的研究都是在社区居住人群中进行的，并且采用自报告问卷来定义慢性疾病，这可能受到回忆和报告偏差的影响[11，26］．医院病历描述了患者的发生、发展、诊断和治疗，更客观的临床诊断被用来定义多病。获取住院患者的病历资料进行多病研究，可以避免回忆或报告偏倚。此外，尽管多病与社会人口学因素密切相关，但很少有研究关注多病与年龄和性别的关系。

目标

为了更好地了解中老年人的多病模式，本研究采用了将ARM与传统的统计显著性检验和决策树分析相结合的新方法，在中国深圳使用住院病历主页的大量中国中老年人中，检查和比较多病状况与年龄和性别的相关性。希望该结果能够提供多种疾病之间可能的潜在轨迹，并改进针对人群的多种疾病的早期发现和管理方法。

方法

数据源

本研究使用的数据来自深圳国家卫生信息平台的住院病历首页，该数据中心收集了深圳所有医疗机构的病例医疗信息。住院患者病历主页，包括住院患者的人口统计学特征(年龄和性别)、住院患者诊断、国际疾病分类第10版(ICD-10)代码和个人标识符等信息被删除。患者的所有临床访问都与他们唯一的加密识别号码相关联。

多病和研究人群的测量

在本研究中，根据以往研究中被认为对中国中老年个体的长期治疗和生活质量有显著影响的多病中最常提及的疾病，选择了以下40种慢性疾病[7，27]:高血压(HT)、糖尿病(DM)、脂蛋白代谢障碍(LMD)、慢性胃炎、慢性阻塞性肺疾病、脑血管疾病(CBD)、慢性肾脏疾病(CKD)、脾脏疾病、周围血管疾病(PVD)、静脉曲张、精神分裂症、恶性肿瘤(MT)、痴呆、阿尔茨海默病、支气管扩张、青光眼、老年性白内障(SC)、哮喘、慢性鼻咽炎、慢性病毒性肝炎、甲状腺疾病、听力损失、皮炎和湿疹，贫血、偏头痛、慢性肝病(CLD)、抑郁、癫痫、焦虑、帕金森病、睡眠障碍、心脏病(HD)、慢性胃溃疡、痛风、骨质疏松、短暂性脑缺血、关节病、脊椎病和头晕/眩晕。如果在个人医疗记录中使用住院患者ICD-10代码记录了病情，则可以确定病情。多媒体附件2列出了所有慢性病及其相应的ICD-10代码。在本研究中，多病被定义为同时患有2种或2种以上慢性疾病。

在本研究中，患者入选标准包括(1)在2017年1月1日至2018年12月31日的所有住院患者记录中，至少诊断出上述40种疾病中的一种，以及(2)在早期记录中年龄≥50岁。中年多病患者是一个较大的群体，在50岁以上的中老年人群中，多病患病率为45% ~ 72% [28］．排除标准是在研究期间的住院记录中没有诊断出任何疾病。共纳入306,264例患者。

统计分析

描述性统计

首先，在研究人群中使用描述性统计，包括数量、比例(%)、中位数和性别(女性和男性)的IQR。评估了构成比例最大的10种流行慢性病，包括并存疾病的平均数量(mean [SD])。此外，年龄分为2个亚组(50-64岁和≥65岁)，并与性别交叉组合为4个年龄-性别亚组。用数量和比例描述多病患者和非多病患者的分布，用卡方检验比较多病和非多病患者特征的差异。

基于子组的关联规则挖掘

为了确定年龄和性别之间的关系，然后进行了4个基于年龄和性别的亚组分析。应用ARM来确定常见的多病模式，满足测量指标的最低要求。关联规则是指从“前提”到“结果”的一组条件之间的关系[29］．我们使用了3个常见的测量指标:(1)支持度(条件组合在数据集中出现的频率)，(2)置信度(后续条件出现的频率，以前提条件为条件)，以及(3)提升度(如果前提条件和后续条件独立，观察到的支持度与预期的支持度之比)[30.］．升力被认为是ARM中显著性的主要衡量标准。提升“1”意味着前事和后事发生的概率彼此独立。因此，升程越高，表示结果与先行词同时出现的几率越大，关联也越显著[31］．设置较高的阈值可以减少规则的数量，从而导致缺少基本规则，且频率较低;设置较低的阈值会导致规则数量过多，不利于管理人员对规则进行汇总[29］．因此，在确定最终阈值之前进行了多轮测试和评估，以挖掘合理的规则，确保模型性能的鲁棒性。考虑到数据集中疾病类型较多，选择满足支持度>1%，置信度>50%，提升度>1的规则。所有关联规则均按提升度进行排序，将提升度较大的关联规则分为4个亚组，排序前10位。

卡方测试

为了评价上述关联规则的统计显著性，采用卡方检验。在4个年龄-性别子类别的关联规则中，前因条件与后因条件的比值比(or)和95% ci均显示出来。

决策树分析

在此基础上，对关联规则中的主要结果条件进行了决策树分析。决策树分析检验了影响因素与目标变量之间的关系[32］．决策树过程是非参数方法，它创建基于树的分类模型[33］．决策树包含3个主要部分:决策节点、分支和叶。模型的内部变量表示一个树形结构，每个分支根据数据特征做出决策[25］．树从一个节点开始，一直延伸到叶子。风险路径被识别并显示在节点[34］．在本研究中，我们使用决策树分析来确定规则结果中条件与主要结果条件之间的关系。因此，将规则结果中的结果条件作为目标变量，其余条件作为自变量。分割准则为每个预测变量提供了一个比率。具有最佳分裂率标准的变量将被选择保留在模型中[25]，对目标变量的影响较大，在本研究中，基于这一特征筛选了各种条件。在决策树中，第一个变量或根节点是最重要的因素，其他变量可以按照重要性的顺序进行分类[35］．通过绘制决策树来表示关联规则中的关联条件和主要结果条件。

分析流程图如图所示图1．所有描述性分析和卡方检验均使用SPSS 25.0版本(IBM Corp, Armonk, NY)进行，显著性水平为0.05。采用R 3.4.0 (The R Foundation for statistical and Mathematics, Vienna, Austria)和规则包和树包进行ARM和决策树分析。为了使结果更加直观，使用GraphPad Prism 8.0版本(GraphPad Software, San Diego, CA)显示or和95% ci，使用PowerPoint软件2021版本(Microsoft Corp, Redmond, WA)绘制决策树。

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伦理批准

本研究获广东医科大学附属医院机构审查伦理委员会批准(YJYS202008)。不需要参与者的知情同意，因为所提供的所有数据都是去识别的。

结果

参与者特征

本研究共纳入306264例具有相关慢性病信息的住院病例。研究人群的中位年龄为62岁(IQR 55-71岁)。男性多于女性，男性占样本的51.08%(156,430/306,264)。男性和女性参与者的中位年龄分别为62岁(IQR 54-71岁)和63岁(IQR 56-72岁)(表1)．

慢性病的特点

如表2，研究人群中有44.72%(136,972/306,264)患有HT，这是最常见的疾病。其次是HD(74,535/306,264, 24.34%)、DM(70,917/306,264, 23.16%)、CBD(68,151/306,264, 22.25%)、LMD(65,385/306,264, 21.35%)、CKD(63,470/306,264, 20.72%)、CLD(61,829/306,264, 20.19%)、PVD(51,311/306,264, 16.75%)、颈椎病(42,982/306,264,14.03%)和痛风(33,984/306,264,11.10%)。患有这些慢性疾病的患者平均多病负担≥4种慢性疾病。

多病患者与非多病患者特征的差异

在纳入的306,264例患者中，超过50%(175,323/306,264,57.25%)的患者年龄在50岁至64岁之间(表3)．总体人群中多病患病率为76.46%(234,156/306,264)，其中65岁及以上患者患病率(108,937/ 306,264,83.20%)高于50岁至64岁患者患病率(125,219/ 306,264,71.42%)。总体人群中多病患病率的性别差异具有统计学意义，50岁至64岁患者男性患病率高于女性。

关联规则与统计分析结果

4个年龄-性别亚组根据升力排名前10的关联规则见多媒体．在50岁至64岁的男性和女性中，LMD倾向于与DM、CLD、痛风、HT和PVD共病，在男性中有7个关联规则，在女性中有10个关联规则。此外，骨质疏松症和MT的组合在男性中具有最强的相关性，提升了6.60，而在女性中没有发现这种组合。对于65岁以上的患者，PVD多与HT、LMD、CBD、HD联合存在，前10条关联规则中男性5条，女性4条，说明这些前因组合与PVD的发生呈正相关。此外，SC与青光眼在男性(lift=6.65)和女性(lift=4.93)之间的相关性最强。其中，骨质疏松症、MT等4项关联规则仅在男性中存在，且举升值均大于4，而贫血、痛风、CKD(举升值=3.00)仅在女性中存在。

对4个年龄性别亚组的关联规则进行统计分析(卡方检验)，结果见图2而且多媒体附件4．对于所有40条规则，前条件和后条件之间的关联的or大于“1”，95%的ci不包括“1”，这表明当前条件的组合是积极的而不是消极的时，后一个条件更有可能是积极的。

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主要关联规则的决策树分析

使用决策树分析来检查规则结果中主要结果条件的相关共病。主要决策树显示在图3．图3A显示，在50 ~ 64岁的患者中，以LMD为因变量的决策树包括男性痛风、DM、HD和CBD的节点，痛风位于树的顶端，说明45.05%(5830/ 12940)的痛风患者有LMD。更重要的是，痛风、CBD和HD仍然在女性的LMD决策树中。痛风仍然处于树的顶端，55.37%(3270/5920)的痛风患者有LMD。图3B显示，在50岁至64岁及65岁及以上的男性MT决策树中，骨质疏松症仍位于男性MT决策树的顶部，这表明50%以上的骨质疏松症患者合并MT。在65岁及以上的患者中，PVD决策树中保留的条件节点包括男性CBD、HD和LMD，女性CBD、HD、LMD和SC (图3C). SC是男女青光眼决策树中唯一的节点(图3D)。此外，在女性中，在CKD的决策树中观察到SC、CLD和贫血(图3E)。

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讨论

主要研究结果

对于临床医生、学者和资助者来说，了解多种疾病的相关性是一项重要的公共卫生优先事项[9］．本研究基于中国大样本中老年人群的电子住院病历主页，综合评价多病之间的相关性。据我们所知，这项研究是第一个使用ARM、卡方检验和决策树分析综合分析评估多疾病相关性的研究。我们的分析过程不仅揭示了不同年龄-性别亚组中特定疾病之间的关联，而且还检查了这些相关慢性疾病对某些目标疾病的重要性。

在这项超过30万例病例的研究中，超过76%的患者在检查的40种慢性疾病的综合清单中被发现有2种或2种以上的慢性疾病。结果显示，在住院的中国中老年成人中，HT、HD、DM、CBD、LMD等多种疾病最为常见，并与其他3种以上疾病同时发生。这与之前的研究结果相似[4，7］．多病的患病率在2个年龄组(50-64岁和≥65岁)和两种性别人群中有所不同，反映了多病与年龄和性别之间的强相关性[6］．因此，我们随后的分析基于特定的年龄-性别亚组，以确定和比较年龄和性别内多病态之间的关联。

关联规则可以反映一个条件与其他条件之间的相互依赖性和相关性。在我们的研究中，大多数关联规则的排序提升表明，LMD在50 - 64岁的男性和女性中占主导地位，并与DM、CLD、痛风、HT、PVD等多种疾病或这些疾病的组合直接或间接相关，统计学分析也证实了这一点。潜在的机制可能包括增加全身炎症介质和一些不良反应，如身体活动不足，这也是相关疾病的危险因素[7］．此外，在男性和女性中，痛风均以LMD为因变量出现在决策树的顶部，这证明痛风与LMD之间的强相关性并非巧合。我们的发现与以前的研究一致。在一篇综述中，作者认为痛风与包括LMD在内的代谢综合征之间存在复杂的相互联系，表明痛风可能在代谢综合征的表现中发挥重要作用[36］．因此，适当管理一种疾病可能对早期发现和预防另一种疾病有影响。

在65岁或以上的患者中，ARM、统计分析和决策树分析一致发现PVD与CBD、HD和LMD密切相关。先前有报道称，这些疾病具有共同的风险、病理生理和预后特征，它们的共存将导致累积负担[27］．PVD患者发生心肌梗死和中风的风险明显高于普通人群[37］．虽然PVD会导致不良的健康结果，但它很少受到关注[38］．PVD作为一种重要的共病，需要引起重视，应针对被诊断有相关疾病的患者进行PVD筛查。同样，3种方法均证实了SC与青光眼之间的显著相关性，说明当SC存在时，青光眼的概率高于其他疾病的概率。这一发现与一项基于中国200万人口的大量医疗索赔数据的研究一致[7］．青光眼和共病性SC的发病率将随着年龄的增长而增加，针对这些共同的特定因素的测量可能有益于2种或更多相关疾病[39］．

50 ~ 64岁或65岁及以上男性MT患病率高，关联规则和统计分析显示MT与骨质疏松共发概率高，与决策树分析结果一致。骨质疏松症被发现是与MT最相关的疾病。在骨质疏松症和MT之间确实发现了某些生物学联系，包括重要细胞因子、激素和氧化应激的存在[40］．然而，我们的研究中这两种情况的性别差异与之前的一些研究不一致，这些研究表明骨质疏松症与某些类型的MT，包括乳腺癌、甲状腺癌和结直肠癌，在女性中比在男性中联系更密切[40-43］．这可能受到MT类型和人群年龄等因素的影响，这需要在癌症亚组中进行进一步的研究。然而，认识到这种关联的存在，可能有助于指导中国中老年男性骨质疏松症，特别是男性高发类型的早期筛查MT。

通过ARM和统计分析，仅在65岁及以上的女性中发现了贫血、痛风和CKD之间的强相关性。3.00的上升表明，这些情况同时发生的可能性是单独发生的3倍。在决策树分析中，SC、CLD和贫血被观察到是ckd相关的疾病。这3种方法的共同结果似乎暗示在该亚组中贫血和CKD之间存在特殊的关联。贫血是CKD患者的常见并发症，有助于增加发病率和死亡率，这在以前已经证明[44，45］．一项系统综述得出结论，过量是CKD铁稳态紊乱和贫血的主要原因，因为它损害了膳食铁的吸收和从身体储存的铁的动员[46］．此外，仅在老年女性中发现的这种关系的可能解释包括两种共同的危险因素，如年龄和女性性别[47，48］．因此，对于老年女性来说，积极改善贫血对预防和延缓CKD的发展可能具有重要意义。

本研究的主要优势在于采用了一种新颖的方法，即将ARM与传统的统计显著性检验和决策树分析相结合，来检验多病的相关性。特别是，这是第一次将决策树分析用于多病研究。其次，在我们的分析中，定义多病的疾病诊断是基于大量的住院患者病历样本，从而避免了回忆或报告偏差。最后，我们的关联分析基于年龄-性别亚组，避免了年龄和性别的混淆效应。目前的研究结果表明，性别和年龄组内特定条件的组合比预期的随机机会发生得更频繁。这为进一步研究特定组合的潜在机制和风险因素提供了证据，并鼓励卫生保健提供者制定针对人群的方法，根据性别和年龄早期发现和管理多病。

限制

必须承认我们研究的几个局限性。首先，我们的样本包括住院病例，轻度和早期病例可能不包括在内。鉴于国内对多病的研究仍处于早期阶段，我们基于更严重病例的研究结果，可能为特定疾病组合的早期预防研究提供思路。其次，由于研究的横断面设计，我们无法得出关于多个条件之间因果关系的结论。最后，由于数据的可用性，患者的社会经济地位、家族史和生活方式因素在本分析中没有纳入模型，并且数据集对参与者匿名以避免可能的滥用;因此，没有考虑一些潜在的混杂因素。然而，鉴于我们的大样本量的优势，这些发现确实为未来的纵向或实验研究提供了支持和新的视角，以确定特定组合的潜在机制和风险因素。

结论

多病在中国中老年人群中普遍存在。这项对4个年龄-性别亚组的综合分析的结果表明，性别和年龄组内特定疾病之间的关联比预期的随机概率发生得更频繁。这为进一步研究疾病群提供了证据，也为卫生保健提供者根据年龄和性别制定不同的策略，以改善多种疾病的早期识别和治疗提供了证据。